Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V
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IQWiG-Berichte – Nr. 1301 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-152 Version: 1.0 Stand: 25.02.2022
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 29.11.2021 Interne Auftragsnummer A21-152 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Medizinisch-fachliche Beratung Helmut Ostermann, LMU Klinikum, München Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. Beteiligung von Betroffenen Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen ein. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Marc Schulte Gertrud Egger Kirsten Janke Marco Knelangen Matthias Maiworm Daniela Preukschat Carolin Weigel Kathrin Wohlhöfner Schlagwörter Mepolizumab, Hypereosinophilie-Syndrom, Nutzenbewertung, NCT02836496 Keywords Mepolizumab, Hypereosinophilic Syndrome, Benefit Assessment, NCT02836496 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 7
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 8
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 11
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 12
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 13
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3C, Abschnitt 3.2) ....................................... 13
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 13
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 13
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 13
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 19
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 C,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 20
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 20
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 20
3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 20
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 20
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 20
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 21
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 22
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 22
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 22
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
4.3Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 23
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 24
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 26
5 Literatur ........................................................................................................................... 28
Anhang A Suchstrategien ..................................................................................................... 30
Anhang B Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie 200622 .................. 31
Anhang C Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige).............................. 35
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Mepolizumab ........................................... 3
Tabelle 3: Mepolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................... 6
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Mepolizumab ........................................... 7
Tabelle 5: Mepolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 12
Tabelle 6: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 14
Tabelle 7: Mepolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 22
Tabelle 8: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 23
Tabelle 9: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige
Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr .................................... 24
Tabelle 10: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie – RCT, direkter
Vergleich: Mepolizumab + Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie ................. 31
Tabelle 11: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Mepolizumab
+ Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie .......................................................... 32
Tabelle 12: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich:
Mepolizumab + Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie ................................... 33
Tabelle 13: HES-Therapie zu Studienbeginn – RCT, direkter Vergleich: Mepolizumab +
Standardtherapie vs. Placebo + Standardtherapie.............................................................. 34
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
FIP1L1-PDGFRα FIP1-like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α
G‑BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
HES hypereosinophiles Syndrom
ICD-9-CM International Classification of Diseases, Revision 9, Clinical Modification
(Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter
Gesundheitsprobleme, 9. Revision, Klinische Modifikation)
ICD-10-GM International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10, German Modification (Internationale statistische
Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10.
Revision, Deutsche Modifikation)
InGef Institut für angewandte Gesundheitsforschung Berlin GmbH
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
SGB Sozialgesetzbuch
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Mepolizumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.11.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 C, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 C, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Mepolizumab gemäß
§ 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen
Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 29.11.2021 übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab als
Zusatzbehandlung im Vergleich mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßiger
Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit unzureichend
kontrolliertem hypereosinophilem Syndrom (HES) ohne erkennbare, nicht hämatologische
sekundäre Ursache.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Mepolizumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Therapie nach ärztlicher Maßgabec, d
Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne
erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursacheb
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Patientinnen und Patienten mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung wurden in den klinischen Studien zu
Mepolizumab nicht untersucht. Gemäß G-BA wird zum aktuellen Zeitpunkt daher davon ausgegangen, dass
Patienten mit klonaler Hypereosinophilie aufgrund der Krankheitsätiologie nicht für eine Behandlung mit
Mepolizumab infrage kommen. Daher wurde diese Patientengruppe bei der Bestimmung der zweckmäßigen
Vergleichstherapie durch den G-BA nicht berücksichtigt.
c. Für die Behandlung des HES ohne FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung sind keine Arzneimitteltherapien
zugelassen. Auch die in den Therapieempfehlungen genannten Wirkstoffe sind für die Behandlung nicht
zugelassen. Folgende Wirkstoffe können als Komparatoren im Rahmen einer Studie geeignet sein:
Kortikosteroide und ggf. andere Immunsupressiva (Azathioprin, Interferon α oder Ciclosporin) oder eine
myelosuppressive Therapie (Hydroxycarbamid) oder ein Therapieversuch mit Imatinib.
d. Die unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der Umsetzung der Therapie
nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für
Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen.
FIP1L1-PDGFRα: FIP1-like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HES: hypereosinophiles Syndrom
Der pU folgt der Festlegung des G-BA und benennt eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe als
zweckmäßige Vergleichstherapie.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Ergebnisse Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab keine relevante Studie zum Vergleich von Mepolizumab gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßige Vergleichstherapie. Im Gegensatz dazu identifiziert der pU die RCT 200622 und zieht diese für seine Bewertung heran. Die Studie 200622 eignet sich jedoch nicht für die Nutzenbewertung von Mepolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dies wird nachfolgend erläutert. Vom pU vorgelegte Evidenz – Studie 200622 Bei der Studie 200622 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Mepolizumab mit Placebo, jeweils zusätzlich zu einer Standardtherapie zur Behandlung des HES. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit schwerem HES eingeschlossen, die innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss mindestens 2 Krankheits- schübe und innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung einen Bluteosinophilenwert von > 1000 Zellen/µl aufwiesen. Insgesamt wurden 108 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Mepolizumab oder Placebo randomisiert zugeteilt. Die Dosierung Behandlung mit Mepolizumab erfolgte in der Studie entsprechend den Vorgaben der Fachinformation. Begleitend zu Mepolizumab oder Placebo sollten die Patientinnen und Patienten während der Studie ihre stabile HES-Therapie zu Studienbeginn fortführen. Eine Anpassung dieser Standardtherapie war nur bei Verschlechterung der Symptome im Rahmen der Behandlung von Krankheitsschüben möglich. Nach Auflösung des Krankheitsschubs war die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt dazu angehalten, die HES-Therapie, soweit medizinisch angemessen, wieder auf das Regime zu Studienbeginn anzupassen. Der primäre Endpunkt der Studie 200622 war der Anteil der Patientinnen und Patienten mit Krankheitsschub des HES (HES-Schub). Weitere patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben. Keine Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe in der Studie 200622 Die Studie 200622 ist für die Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nicht geeignet. Gemäß Festlegung der zweck- mäßigen Vergleichstherapie des G-BA stellen Kortikosteroide und ggf. andere zytotoxische / immunsuppressive Wirkstoffe geeignete Komparatoren im Rahmen einer Studie dar. Eine unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht dabei nicht der Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 In der Studie 200622 wurden bei 70 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm zwar orale Kortikosteroide oder zytotoxische / immunsuppressive Therapien als Standardtherapie zu Studienbeginn eingesetzt. Allerdings bleibt auf Basis der vom pU vorgelegten Informationen unklar, ob bei den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eine unwirksame Therapie fortgeführt wurde, oder zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung möglich gewesen wären. Eine Optimierung der Standardtherapie war gemäß Studienplanung nicht vorgesehen. Anpassungen der Standardtherapie waren lediglich vorübergehend im Rahmen der Behandlung von Krankheitsschüben vorgesehen. Für die in die Studie 200622 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit schwerer HES und aktuellem Schubgeschehen, ist allerdings davon auszugehen, dass eine unzureichend kontrollierte Erkrankung vorliegt und die Patientinnen und Patienten potenziell von einer Optimierung der Standardtherapie profitiert hätten. Im Vergleichsarm erhielten 26 % der Patientinnen und Patienten zu Studienbeginn weder orale Kortikosteroide noch zytotoxische / immunsuppressive Therapien und damit keinen der im Rahmen einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe geeigneten Komparatoren gemäß der vom G- BA festgelegten zweckmäßiger Vergleichstherapie. Auf Basis der vom pU vorgelegten Informationen bleibt unklar, ob für diese Patientinnen und Patienten eine Optimierung der Standardtherapie durch den Einsatz solcher Therapien möglich gewesen wäre. Zusammenfassend legt der pU keine Informationen dazu vor, ob bzw. inwiefern in der Studie 200622 eine Optimierung der Standardtherapie erfolgte, die im Rahmen der zweckmäßigen Vergleichstherapie einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe erforderlich wäre. Die vom pU vorgelegte Studie erlaubt daher keinen Vergleich von Mepolizumab mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßiger Vergleichstherapie. Ergebnisse zum Zusatznutzen Für die Bewertung von Mepolizumab als Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursache, liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Mepolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Mepolizumab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Tabelle 3: Mepolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und
Vergleichstherapiea Ausmaß des Zusatznutzens
Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Therapie nach ärztlicher Zusatznutzen nicht belegt
Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne Maßgabec, d
erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursacheb
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Patientinnen und Patienten mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung wurden in den klinischen Studien zu
Mepolizumab nicht untersucht. Gemäß G-BA wird zum aktuellen Zeitpunkt daher davon ausgegangen, dass
Patienten mit klonaler Hypereosinophilie aufgrund der Krankheitsätiologie nicht für eine Behandlung mit
Mepolizumab infrage kommen. Daher wurde diese Patientengruppe bei der Bestimmung der zweckmäßigen
Vergleichstherapie durch den G-BA nicht berücksichtigt.
c. Für die Behandlung des HES ohne FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung sind keine Arzneimitteltherapien
zugelassen. Auch die in den Therapieempfehlungen genannten Wirkstoffe sind für die Behandlung nicht
zugelassen. Folgende Wirkstoffe können als Komparatoren im Rahmen einer Studie geeignet sein:
Kortikosteroide und ggf. andere Immunsupressiva (Azathioprin, Interferon α oder Ciclosporin) oder eine
myelosuppressive Therapie (Hydroxycarbamid) oder ein Therapieversuch mit Imatinib.
d. Die unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der Umsetzung der Therapie
nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für
Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen.
FIP1L1-PDGFRα: FIP1-like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HES: hypereosinophiles Syndrom
Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab als
Zusatzbehandlung im Vergleich mit einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßiger
Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit unzureichend
kontrolliertem hypereosinophilem Syndrom (HES) ohne erkennbare, nicht hämatologische
sekundäre Ursache.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Mepolizumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Therapie nach ärztlicher Maßgabec, d
Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne
erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursacheb
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Patientinnen und Patienten mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung wurden in den klinischen Studien zu
Mepolizumab nicht untersucht. Gemäß G-BA wird zum aktuellen Zeitpunkt daher davon ausgegangen, dass
Patientinnen und Patienten mit klonaler Hypereosinophilie aufgrund der Krankheitsätiologie nicht für eine
Behandlung mit Mepolizumab infrage kommen. Daher wurde diese Patientengruppe bei der Bestimmung
der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA nicht berücksichtigt.
c. Für die Behandlung des HES ohne FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung sind keine Arzneimitteltherapien
zugelassen. Auch die in den Therapieempfehlungen genannten Wirkstoffe sind für die Behandlung nicht
zugelassen. Folgende Wirkstoffe können als Komparatoren im Rahmen einer Studie geeignet sein:
Kortikosteroide und ggf. andere Immunsupressiva (Azathioprin, Interferon α oder Ciclosporin) oder eine
myelosuppressive Therapie (Hydroxycarbamid) oder ein Therapieversuch mit Imatinib.
d. Die unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der Umsetzung der Therapie
nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für
Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen.
FIP1L1-PDGFRα: FIP1-like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HES: hypereosinophiles Syndrom
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA und benennt eine
Therapie nach ärztlicher Maßgabe als zweckmäßige Vergleichstherapie.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies
entspricht den Einschlusskriterien des pU.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Mepolizumab (Stand zum 01.10.2021)
bibliografische Recherche zu Mepolizumab (letzte Suche am 04.10.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Mepolizumab (letzte Suche
am 04.10.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Mepolizumab (letzte Suche am 04.10.2021)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Mepolizumab (letzte Suche am 13.12.2021), Suchstrategien
siehe Anhang A
Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab keine relevante Studie zum
Vergleich von Mepolizumab gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe als
zweckmäßige Vergleichstherapie.
Im Gegensatz dazu identifiziert der pU die RCT 200622 [3-7] und zieht diese für seine Bewer-
tung heran. Die Studie 200622 eignet sich nicht für die Nutzenbewertung von Mepolizumab
gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dies wird nachfolgend erläutert.
Vom pU vorgelegte Evidenz
Die vom pU vorgelegte RCT 200622 vergleicht Mepolizumab mit Placebo, jeweils zusätzlich
zu einer Standardtherapie zur Behandlung des HES. Die Studie ist für die vorliegende
Nutzenbewertung nicht geeignet, da aus den vom pU vorgelegten Informationen nicht
hervorgeht, dass im Vergleichsarm der Studie mit der verabreichten Standardtherapie die durch
den G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie einer Therapie nach ärztlicher
Maßgabe umgesetzt wurde.
Design der Studie 200622
Bei der Studie 200622 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum
Vergleich von Mepolizumab mit Placebo, jeweils zusätzlich zu einer Standardtherapie zur
Behandlung des HES. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit schwerem HES
eingeschlossen, die innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss mindestens
2 Krankheitsschübe und innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung einen
Bluteosinophilenwert von > 1000 Zellen/µl aufwiesen. Patientinnen und Patienten mit FIP1-
like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α (FIP1L1-PDGFRα)-Translokation sowie
Patientinnen und Patienten mit lebensbedrohlichem HES oder lebensbedrohlichen
Komorbiditäten des HES waren von der Studie ausgeschlossen.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Insgesamt wurden 108 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit
Mepolizumab (N = 54) oder Placebo (N = 54) randomisiert zugeteilt. Gemäß
Einschlusskriterien mussten die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten innerhalb von
4 Wochen vor Randomisierung eine stabile Medikation ihrer HES-Therapie erhalten haben und
diese während der Behandlungsphase der Studie stabil beibehalten. Die HES-Therapie zu
Studienbeginn konnte orale Kortikosteroide, sowie immunsuppressive und zytotoxische
Therapien umfassen, war jedoch nicht auf diese Wirkstoffgruppen eingeschränkt. Patientinnen
und Patienten ohne Ansprechen auf orale Kortikosteroide sowie Patientinnen und Patienten mit
einer Überempfindlichkeit auf Steroide waren von der Studie ausgeschlossen. Die
Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Faktor geografische Region.
Ab dem Zeitpunkt der Randomisierung erhielten die Patientinnen und Patienten während der
32-wöchigen Behandlungsphase alle 4 Wochen entweder Mepolizumab oder Placebo als
subkutane Injektionen zusätzlich zu ihrer bestehenden HES-Therapie zu Studienbeginn. Die
Dosierung von Mepolizumab in der Studie entsprach den Vorgaben der Fachinformation [8,9].
Begleitend sollten die Patientinnen und Patienten ihre stabile HES-Therapie zu Studienbeginn
fortführen. Eine Anpassung dieser Standardtherapie war nur bei Verschlechterung der
Symptome im Rahmen der Behandlung von Krankheitsschüben möglich. Die Behandlung von
Krankheitsschüben war gemäß Studienplanung unter den folgenden Bedingungen vorgesehen:
Bei einer Verschlechterung der klinischen Symptome konnte die Prüfärztin bzw. der
Prüfarzt die bestehende HES-Therapie vorübergehend anpassen (Dosiseskalation oder
Hinzunahme neuer Wirkstoffe).
Falls keine Therapieanpassung aufgrund einer Verschlechterung der Symptomatik
innerhalb der letzten 2 Wochen erfolgte, war bei einer Verdopplung des
Bluteosinophilenwerts oder einer Erhöhung um 2500 Zellen/µl, jeweils gegenüber dem
Wert zu Studienbeginn, eine verblindete Gabe von oralen Kortikosteroiden nach einem
prädefinierten Dosierungsschema vorgesehen (Details siehe Tabelle 11 in Anhang B).
In beiden Situationen wurde das zugrunde liegende Ereignis als Krankheitsschub des HES
(HES-Schub) eingestuft. Nach Auflösung des Krankheitsschubs war die Prüfärztin bzw. der
Prüfarzt dazu angehalten, die HES-Therapie, soweit medizinisch angemessen, wieder auf das
Regime zu Studienbeginn anzupassen. Eine Optimierung der bestehenden HES-Therapie zu
Studienbeginn war im Rahmen der Studie 200622 gemäß Studienplanung nicht vorgesehen.
Der primäre Endpunkt der Studie 200622 war der Anteil der Patientinnen und Patienten mit
HES-Schub. Weitere patientenrelevante Endpunkte wurden in den Kategorien Mortalität,
Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.
Weitere Angaben zur Charakterisierung der Studie 200622, den eingesetzten Interventionen
und den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten sowie der HES-Therapie zu
Studienbeginn finden sich in Anhang B.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Keine Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe in der Studie 200622 Die Studie 200622 ist für die Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nicht geeignet. Gemäß Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA sind folgende Komparatoren im Rahmen einer Studie als Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe geeignet: Kortikosteroide und ggf. andere Immunsupressiva (Azathioprin, Interferon α oder Ciclosporin) oder eine myelosuppressive Therapie (Hydroxycarbamid) oder ein Therapieversuch mit Imatinib. Eine unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht dabei nicht der Umsetzung der Therapie nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen. In der Studie 200622 wurden bei 70 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm zwar orale Kortikosteroide oder zytotoxische / immunsuppressive Therapien als Standardtherapie zu Studienbeginn eingesetzt (siehe Tabelle 13 in Anhang B). Allerdings bleibt auf Basis der vom pU vorgelegten Informationen unklar, ob bei den eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eine unwirksame Therapie fortgeführt wurde, oder zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung möglich gewesen wären. Eine Optimierung der Standardtherapie war gemäß Studienplanung nicht vorgesehen. In der Studie mussten die Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm ihre stabile HES-Therapie zu Studienbeginn während der Behandlungsphase der Studie beibehalten. Anpassungen der Standardtherapie waren in der Studie im Rahmen der Behandlung von Krankheitsschüben zwar vorübergehend möglich, allerdings war die Prüfärztin bzw. der Prüfarzt nach Auflösung des Krankheitsschubs dazu angehalten, die Standardtherapie, soweit medizinisch angemessen, wieder auf das Regime zu Studienbeginn anzupassen (siehe Tabelle 11 in Anhang B). Der pU legt im Dossier keine Informationen dazu vor, ob bzw. in welchem Umfang im Vergleichsarm Anpassungen der Standardtherapie im Studienverlauf unabhängig von der Behandlung von Krankheitsschüben erfolgten (z. B. Dosiseskalation oder Hinzunahme neuer Wirkstoffe). Zudem legt der pU im Dossier keine Informationen zur Vorbehandlung der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten vor. Auf Basis der vorliegenden Informationen kann daher nicht beurteilt werden, ob zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses die möglichen Therapieoptionen im Rahmen der Standardtherapie für die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten bereits ausgeschöpft waren, oder noch Therapieanpassungen möglich gewesen wären (z. B. in Form von Anpassungen der Dosierung der oralen Kortikosteroide oder Therapieversuchen mit zytotoxischen / immunsuppressiven Medikamenten). Für die in die Studie 200622 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit schwerer HES und aktuellem Schubgeschehen, ist allerdings davon auszugehen, dass eine unzureichend kontrollierte Erkrankung vorliegt und die Patientinnen und Patienten potenziell von einer Optimierung der Standardtherapie profitiert hätten. Darüber hinaus erhielten 26 % der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der Studie 200622 zu Studienbeginn weder orale Kortikosteroide noch eine zytotoxische / immunsuppres- sive Therapie und damit keinen der geeigneten Komparatoren gemäß der vom G-BA festgelegten Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
zweckmäßigen Vergleichstherapie (siehe Anhang B, Tabelle 13). Auf Basis der vom pU
vorgelegten Informationen bleibt unklar, ob für diese Patientengruppe eine Therapie mit den oben
genannten Wirkstoffen geeignet gewesen wäre. Vor dem Hintergrund, dass jedoch Patientinnen
und Patienten ohne Ansprechen auf orale Kortikosteroide bzw. mit Hypersensitivität gegenüber
Steroiden aus der Studie 200622 ausgeschlossen waren, erscheint es wahrscheinlich, dass für die
Patientinnen und Patienten eine Optimierung der Standardtherapie möglich gewesen wäre.
Zusammenfassend legt der pU keine Informationen dazu vor, ob bzw. inwiefern in der Studie
200622 eine Optimierung der Standardtherapie erfolgte, die im Rahmen der zweckmäßigen
Vergleichstherapie einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe erforderlich wäre. Zudem erhielt
ein relevanter Anteil der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm als Standardtherapie zu
Studienbeginn keinen der im Rahmen einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe geeigneten
Komparatoren gemäß der vom G-BA festgelegten zweckmäßiger Vergleichstherapie. Die vom
pU vorgelegte Studie erlaubt daher keinen Vergleich von Mepolizumab mit einer Therapie nach
ärztlicher Maßgabe als zweckmäßiger Vergleichstherapie.
Unabhängig davon, dass die Studie 200622 aus den zuvor beschriebenen Gründen für die
Nutzenbewertung nicht geeignet ist, liegen folgende weitere Unsicherheiten bezüglich der
eingeschlossenen Patientenpopulation vor:
In die Studie 200622 wurden gemäß Studienplanung Jugendliche und Erwachsene
eingeschlossen. Das vorliegende Anwendungsgebiet von Mepolizumab ist jedoch auf die
Anwendung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten beschränkt. Tatsächlich wurde
in die Studie mit 4 (4 %) Jugendlichen ein geringer Anteil an Patientinnen und Patienten
im Alter < 18 Jahre eingeschlossen (siehe Tabelle 12 in Anhang B).
Die Fragestellung der vorliegenden Nutzenbewertung bezieht sich auf Patientinnen und
Patienten, bei denen keine klonale Hypereosinophilie vorliegt. Aus der Studie 200622
waren Patientinnen und Patienten mit einer FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung zwar
ausgeschlossen. Da in der Studie keine Untersuchungen zu weiteren Translokationen
erfolgten, bleibt unklar, ob Patientinnen mit anderen Mutationen als Ursache einer klonalen
Hypereosinophilie in die Studie eingeschlossen wurden. Mit der FIP1L1-PDGFRα-
Umlagerung wurden allerdings Patientinnen und Patienten mit der gängigsten Ursache
einer klonalen Hypereosinophilie ausgeschlossen. Daher wird davon ausgegangen, dass
diese Unsicherheit für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz bleibt.
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen
Für die Bewertung von Mepolizumab als Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare, nicht hämatologische
sekundäre Ursache, liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber
der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen von Mepolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein
Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Tabelle 5 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von
Mepolizumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.
Tabelle 5: Mepolizumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und
Vergleichstherapiea Ausmaß des Zusatznutzens
Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Therapie nach ärztlicher Zusatznutzen nicht belegt
Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne Maßgabec, d
erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursacheb
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Patientinnen und Patienten mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung wurden in den klinischen Studien zu
Mepolizumab nicht untersucht. Gemäß G-BA wird zum aktuellen Zeitpunkt daher davon ausgegangen, dass
Patienten mit klonaler Hypereosinophilie aufgrund der Krankheitsätiologie nicht für eine Behandlung mit
Mepolizumab infrage kommen. Daher wurde diese Patientengruppe bei der Bestimmung der zweckmäßigen
Vergleichstherapie durch den G-BA nicht berücksichtigt.
c. Für die Behandlung des HES ohne FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung sind keine Arzneimitteltherapien
zugelassen. Auch die in den Therapieempfehlungen genannten Wirkstoffe sind für die Behandlung nicht
zugelassen. Folgende Wirkstoffe können als Komparatoren im Rahmen einer Studie geeignet sein:
Kortikosteroide und ggf. andere Immunsupressiva (Azathioprin, Interferon α oder Ciclosporin) oder eine
myelosuppressive Therapie (Hydroxycarbamid) oder ein Therapieversuch mit Imatinib.
d. Die unveränderte Fortführung einer unzureichenden Therapie entspricht nicht der Umsetzung der Therapie
nach ärztlicher Maßgabe, sofern zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch Möglichkeiten für
Therapieanpassungen im Sinne einer Therapieoptimierung bestehen.
FIP1L1-PDGFRα: FIP1-like1-Platelet-Derived Growth Factor Receptor α; G-BA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HES: hypereosinophiles Syndrom
Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis der Ergebnisse
der Studie 200622 einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen ableitet.
Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
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Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3C, Abschnitt 3.2)
Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 C (Abschnitt 3.2) des Dossiers.
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation
Der pU stellt das Krankheitsbild des HES nachvollziehbar und plausibel dar.
Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt gemäß den Fachinformationen von
Mepolizumab [8,9]. Demnach wird Mepolizumab gemäß dem neu zugelassenen
Anwendungsgebiet als Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit
unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare, nicht hämatologische sekundäre Ursache
angewendet [8,9].
Der G-BA stellt dar, dass Patientinnen und Patienten mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung in den
klinischen Studien zu Mepolizumab nicht untersucht wurden und geht zum aktuellen Zeitpunkt
deshalb davon aus, dass im hier betrachteten Anwendungsgebiet Patientinnen und Patienten mit
klonaler Hypereosinophilie aufgrund der Krankheitsätiologie nicht für eine Behandlung mit
Mepolizumab infrage kommen. Aus diesem Grund wurde diese Patientengruppe bei der
Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA nicht berücksichtigt. Eine
abschließende Einschätzung der Relevanz der Patientengruppe mit klonaler Hypereosinophilie
kann laut G-BA jedoch erst im Zuge des Nutzenbewertungsverfahrens erfolgen.
3.1.2 Therapeutischer Bedarf
Laut pU besteht ein therapeutischer Bedarf an einer zugelassenen, wirksamen und verträglichen
Therapie zur Hemmung der Interleukin-5-Signaltransduktion, die vor einer übermäßigen
Aktivierung von Eosinophilen schützt. Dadurch sollen Krankheitsschübe verringert,
Endorganschäden verhindert und letztlich die Lebensqualität der Betroffenen verbessert
werden.
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation
Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV) über sechs Schritte, welche in Tabelle 6 zusammengefasst
dargestellt und anschließend beschrieben werden:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0
Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022
Tabelle 6: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der
GKV-Zielpopulation
Schritt Vorgehen des pU Anteil [%] Ergebnis
(Patientenzahl)
1 Anzahl der prävalenten Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten 396
≥ 18 Jahre im Jahr 2019 in der InGef-Forschungsdatenbank
(11,74 / 100 000)
2 Hochrechnung auf die Bevölkerung Deutschlands ≥ 18 Jahre im 8161
Jahr 2019 (69 488 809)
3 Anzahl der Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten ≥ 18 Jahre 36,96 (6,92–67) 3017 (565–5468)
mit Hypereosinophilie
4 Anzahl der Hypereosinophilie-Patientinnen und -Patienten 7,52 (3,14–11,9) 227 (95–360)
≥ 18 Jahre mit HES (bezogen auf den Mittelwert von Schritt 3)
5 Extrapolation der Zielpopulation auf das Jahr 2021 (mittels einer 282 (118–446)
jährlichen Wachstumsrate von 11,21 %)
6 Anwendung des GKV-Anteils 88,4 250 (105–395)
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HES: hypereosinophiles Syndrom; InGef: Institut für angewandte
Gesundheitsforschung Berlin GmbH; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Für die Definition von HES zitiert er eine Studie von Valent et al. (2012) [10], wonach ein HES
bei folgenden Kriterien vorliegt:
> 1500 Eosinophile/μl im Blut bei 2 Untersuchungen und / oder Gewebe-Eosinophilie
und
Organschäden und / oder Funktionsstörungen, die auf Gewebe-Eosinophilie
zurückzuführen sind, und der
Ausschluss anderer Erkrankungen oder Zustände als Hauptursache für Organschäden.
Der pU bestimmt die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Eosinophilie auf Grundlage
einer Routinedatenanalyse und grenzt diese Patientenpopulation in nachfolgenden Schritten
weiter ein.
Schritt 1) Anzahl der prävalenten Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten ≥ 18 Jahre
in der InGef-Forschungsdatenbank im Jahr 2019
Die Datengrundlage bildet zunächst eine Analyse von GKV-Abrechnungsdaten der
Forschungsdatenbank des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin GmbH
(InGef) [11]. Die Forschungsdatenbank setzt sich laut pU aus longitudinalen Abrechnungsdaten
von über 60 gesetzlichen Krankenkassen und ca. 8 Millionen gesetzlich Versicherten
zusammen. Auf dieser Grundlage wurde für die Analyse, nach Angaben des pU, eine nach Alter
und Geschlecht stratifizierte Stichprobe aus den Jahren 2014 bis 2019, die ca. 4 Millionen
Versicherte einschließt, extrahiert.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Für die Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Eosinophilie identifiziert der pU seinen Angaben nach zunächst Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter, die im jeweiligen Betrachtungsjahr durchgängig versichert waren und eine Eosinophilie-Diagnose erhalten haben. Da es keinen Diagnosecode für das HES gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation (ICD-10-GM) gibt, bestimmt der pU zunächst die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Eosinophilie anhand der ICD-10-Diagnosecodes D47.5 (chronische Eosinophilen-Leukämie) und D72.1 (Eosinophilie). Der pU zieht hierfür Patientinnen und Patienten aus der InGef-Datenbank heran, bei denen entweder 1 dieser Diagnosecodes als stationäre Haupt- oder Nebendiagnose vorliegt oder als 2 gesicherte ambulante Diagnosen in verschiedenen Quartalen innerhalb des jeweiligen Betrachtungsjahres (M2Q-Kriterium). Außerdem muss bei ambulanten Diagnosen eine Verschreibung von folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffgruppen in mindestens 1 der Quartale, in denen die Diagnosecodes D47.5 und D72.1 diagnostiziert wurden, erfolgt sein: Kortikosteroide oder Immunsuppressiva (Azathioprin, Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Peginterferon alfa-2a, Peginterferon alfa-2b, Ciclosporin) oder Hydroxycarbamid oder Imatinib. Der pU gibt an, mit dieser Operationalisierung alle Patientinnen und Patienten aufgegriffen zu haben, die der Definition einer Eosinophilie von Kanuru und Sapra (2021) entsprechen. Hiernach liegt eine Eosinophilie ab einer zirkulierenden Eosinophilenanzahl von über 500/μl vor [12]. Der pU ermittelt unter Berücksichtigung dieser Einschlusskriterien die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit Eosinophilie für jedes Betrachtungsjahr und legt für die weiteren Berechnungen die Ergebnisse des aktuellsten Jahres zugrunde. Für das Jahr 2019 ergibt sich demnach eine Anzahl von 396 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Eosinophilie in der InGef-Forschungsdatenbank. Schritt 2) Hochrechnung auf die Bevölkerung Deutschlands ≥ 18 Jahre im Jahr 2019 Auf Basis der Daten des Statistischen Bundesamtes [13] rechnet der pU das Ergebnis aus Schritt 1 anhand der Prävalenzrate von 11,74 pro 100 000 Personen auf die gesamte erwachsene Bevölkerung in Deutschland für das Jahr 2019 hoch. Als Ergebnis schätzt er eine Prävalenz von 8161 Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten ≥ 18 Jahre. Schritt 3) Anzahl der Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten ≥ 18 Jahre mit Hypereosinophilie Der pU berechnet auf Grundlage der Studien von Kim et al. (2009) [14] und Sade et al. (2006) [15] den Anteilswert der Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten mit einer Hypereosinophilie (≥ 1500 Eosinophilen/μl). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -
Dossierbewertung A21-152 Version 1.0 Mepolizumab (hypereosinophiles Syndrom) 25.02.2022 Für die Ermittlung der unteren Grenze greift der pU auf die Studie von Kim et al. (2009) [14] zurück, in welcher u. a. die Ursachen einer Eosinophilie untersucht wurden. Von den 41 137 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit hämatologischem Profil wiesen 5019 eine Eosinophilie auf und von diesen wiederum 373 eine Hypereosinophilie. Dies entspricht einem Anteilswert von 6,92 %. Zur Bestimmung der oberen Grenze verwendet der pU die Studie von Sade et al. (2007) [15]. Darin wurden u. a. die klinischen Merkmale 100 erwachsener Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten im Zeitraum der Jahre 1999 bis 2000 in Israel untersucht. Der pU summiert die Anteilswerte der Patientinnen und Patienten mit einem Eosinophilenwert von ≥ 1500 Eosinophilen/μl und gibt als Ergebnis einen Anteilswert von 67 % als obere Grenze an. Basierend auf der unteren und oberen Grenze berechnet der pU zusätzlich einen ungewichteten Mittelwert von 36,96 % und wendet diesen sowie die Anteilswerte für die untere und obere Grenze auf die Patientenzahl in Schritt 2 an. Für das Jahr 2019 weist der pU somit 3017 (565 bis 5468) erwachsene Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten mit Hypereosinophilie aus. Schritt 4) Anzahl der Hypereosinophilie-Patientinnen und -Patienten ≥ 18 Jahre mit HES Der pU berechnet den Anteil erwachsener Hypereosinophilie-Patientinnen und -Patienten mit HES auf Basis der Publikationen von Peju et al. (2018) [16] und Li et al. (2021) [17]. Für die untere Grenze verweist der pU auf die Studie von Peju et al. (2018) [16]. In dieser Studie, durchgeführt in den französischen Alpen in den Jahren 2009 bis 2015, wurden 298 erwachsene Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf eine Eosinophilie stationär aufgenommen und untersucht. Von den 159 bestätigten Eosinophilie-Patientinnen und -Patienten, bei denen eine diagnostische Evaluation vorlag, wurde bei 5 Patientinnen und Patienten ein HES diagnostiziert. Basierend darauf berechnet der pU einen Anteilswert von 3,14 % für die untere Grenze. Unter Berücksichtigung der Publikation von Li et al. (2021) [17] ermittelt der pU die obere Grenze. In dieser Publikation wurden 84 erwachsene Hypereosinophilie-Patientinnen und -Patienten aus 2 Krankenhäusern in den USA u. a. auf ihre Krankheitsätiologie untersucht. Davon wurde bei 10 Patientinnen und Patienten ein HES diagnostiziert. Dies entspricht laut pU einem Anteil von 11,90 %, welchen er für die obere Grenze ansetzt. Der pU berechnet wiederum den ungewichteten Mittelwert (7,52 %) der zuvor ermittelten Anteilswerte. Diesen sowie die Anteilswerte für die untere und obere Grenze aus diesem Schritt wendet der pU auf die Patientenzahl in Schritt 3 an, die auf Grundlage des mittleren Schätzers berechnet wurde. Für das Jahr 2019 ergeben sich laut pU 227 (95 bis 360) erwachsene Patientinnen und Patienten mit HES. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 16 -
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