PapilloCheck HPV-Screening - Nicht nach Bauchgefühl - sondern Klarheit schaffen
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HPV DNA-Chip Nicht nach Bauchgefühl – sondern Klarheit schaffen PapilloCheck HPV-Screening ® Typenspezifischer Nachweis humaner Papillomviren
Zervixkarzinom PapilloCheck®
Das Risiko ist berechenbar Die individuelle Zervixkarzinom-Vorsorge
1. Es ist wissenschaftlich nachgewiesen, dass 1. PapilloCheck® weist 24 Typen der humanen
Hochrisiko-Typen der humanen Papillomviren (HPV) Papillomviren nach. Eine klare Aussage über die
über 99% aller Zervixkarzinome verursachen. Aggressivität der nachgewiesenen HPV-Typen macht
das Zervixkarzinom-Risiko der Patientin berechenbar.
2. Da Zervixkarzinome im Frühstadium in
nahezu 100% der Fälle heilbar sind, ist eine früh- 2. Der regelmäßige typenspezifische Nachweis
zeitige Bestimmung der krebsauslösenden Viren akuter und persistierender HPV-Infektionen mit
entscheidend. PapilloCheck® gibt Aufschluss über den individuellen
Verlauf der Infektion.
3. Hochrisiko-Typen der humanen Papillomviren
unterscheiden sich in ihrer Aggressivität, Zervix- 3. Im Rahmen einer HPV-Impfung gibt PapilloCheck®
karzinome auszulösen. Klarheit über den HPV-Status der Patientin.
4. Die HPV-Typisierung ermöglicht so eine indi- 4. Mit einer Sensitivität von 98% liefert PapilloCheck®
viduelle Abschätzung des Zervixkarzinom-Risikos klinisch relevante Ergebnisse. Der aussagekräftige
einer Patientin. Befund liegt schnell und zuverlässig vor.
2 I PapilloCheck®
1. Häufigkeit des Zervixkarzinoms
Weltweit ist das Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) Das durchschnittliche Erkrankungsalter bei Zervix-
mit jährlich knapp 471.000 Neuerkrankungen und 233.000 karzinomen liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei
Todesfällen die zweithäufigste Krebsart bei Frauen. 52 Jahren. Im Vergleich zu vielen anderen Krebserkran-
Bezüglich der Inzidenz und Mortalität bestehen jedoch kungen trifft das Zervixkarzinom damit viele Frauen in einem
erhebliche Unterschiede.1 relativ frühen Lebensabschnitt.
Durchschnittliches Erkrankungsalter nach Krebsart:
Eierstockkrebs 68 Jahre
Gebärmutterkörperkrebs 67 Jahre
Brustkrebs 62 Jahre
Gebärmutterhalskrebs 52 Jahre
Bei den meisten Krebsarten nimmt die Häufigkeit der
Krebserkrankungen mit steigendem Alter zu. Dies trifft für
das Zervixkarzinom nicht zu. Hier wird im Alter zwischen
25 und 35 Jahren bei deutlich mehr Frauen die Diagnose
Gebärmutterhalskrebs gestellt als bei Frauen ab 65 Jahren.
Dem entspricht eine unterschiedliche Altershäufigkeit mit
einem ersten Gipfel zwischen 35 und 55 Jahren, der dann
Inzidenz und Mortalität bei Zervixkarzinom im europäischen Vergleich2 von einem zweiten Anstieg der Häufigkeit ab etwa 60
Jahren abgelöst wird.
In Europa werden jährlich ca. 60.000 neue Fälle und annä-
hernd 30.000 Todesfälle registriert. Damit steht der Gebär-
mutterhalskrebs nach Brustkrebs in Europa an zweiter Stelle
bei den krebsbedingten Todesursachen bei Frauen unter
45 Jahren.3
In Deutschland werden jährlich 6.500 Neuinfektionen regis-
triert und die Zahl der Todesfälle liegt bei 1.700.4 In Öster-
reich erkranken jährlich 550 Frauen und 280 Frauen sterben
an einem Zervixkarzinom.
Heilbarkeit
Die für Deutschland und Österreich geschätzten Erkran-
kungsraten liegen im EU-Vergleich auf einem eher mittleren Das Zervixkarzinom trifft die Frau in einem relativ
Rang. Während die Anzahl der Todesfälle in Malta und frühen Lebensabschnitt.
Finnland auf einem niedrigen Niveau pendelt (1,7 bzw. 1,8 Aber, unabhängig vom Alter der Patientin ist das
bezogen auf jeweils 100.000 Frauen), ist die Anzahl der Zervixkarzinom im Frühstadium in nahezu 100% der
Todesfälle in Deutschland und Österreich relativ hoch (rund Fälle heilbar!
4,0 pro 100.000 Frauen).
PapilloCheck® I 3
2. Status quo der Früherkennung
Da das Zervixkarzinom in einem frühen Stadium fast zu 100% heilbar ist, kommt der
gynäkologischen Krebsfrüherkennung eine wichtige Bedeutung zu.
Aus diesem Grund existieren in den meisten Ländern nationale Vorsorgeprogramme,
deren Effizienz jedoch sehr unterschiedlich ist. So weist Finnland mit einem Screen-
ingintervall von lediglich 5 Jahren die geringste Inzidenzrate für das Zervixkarzinom in
Europa auf.
Zytologische Untersuchung mittels Pap-Abstrich
Im Rahmen der europäischen Früherkennungsprogramme
gilt die Mitte der 40er Jahre durch Papanicolaou und Traut Qualitätsdefizite des Pap-Abstrichs:
entwickelte zytologische Untersuchung der Cervix uteri als
der „Golden Standard”. Der nach seinem „Erfinder” be- 1. Mangelnde Sensitivität
nannte Pap-Test hat seit seiner routinemäßigen Einbindung In einem US-amerikanischen Report wurde zu-
in die gesetzliche Krebsvorsorge die jährliche Neuerkran- sammenfassend nur eine Sensitivität von ca. 50%
kungs- und Mortalitätsrate in Europa deutlich gesenkt. ermittelt. Gründe für die mangelnde Sensitivität
der Zytologie sind u.a. das Fehlen von qualitätsüber-
Die Pap-Zytologie ist jedoch in ihrer Aussagekraft beschränkt, wachenden Maßnahmen, Abnahmefehler und
da sie zwar die Symptome, nicht aber die Ursache des Befundfehler.5
Zervixkarzinoms, eine persistierende Infektion mit krebserre-
genden humanen Papillomviren (HPV), erkennt. Diese eher niedrig einzustufende Sensitivität ist auch
ein Grund für die beobachtete Stagnation im Kampf
Zudem wurden in den letzten Jahren in zahlreichen interna- gegen das Zervixkarzinom.
tionalen und nationalen Studien Mängel bezüglich Qualität
und Effizienz der Krebsfrüherkennung mittels Pap-Abstrich Trotz regelmäßiger Krebsvorsorge erkrankt
veröffentlicht.5 – 9 zurzeit jede zweite Frau aufgrund einer falsch
negativen Zytologie!
2. Ungeeignet für Adenokarzinome
Zum Nachweis seltenerer Adenokarzinome der
Cervix uteri ist der Pap-Abstich ungeeignet und der
HPV-Test deutlich überlegen.
Golden Standard
Der „Golden Standard” der Vorsorge ist die Pap-
Zytologie, die jedoch Mängel in der Sensitivität
aufweist und nur die Symptome erkennt. Moderne
Verfahren fokussieren sich auf die Auslöser des
Zervixkarzinoms: Die humanen Papillomviren.
4 I PapilloCheck®
3. Entstehung des Zervixkarzinoms
Die Auslöser: Humane Papillomviren
Es ist heute wissenschaftlich nachgewiesen, dass bestimmte im Laufe ihres Lebens mit genitalem HPV. Jeder Infizierte
Typen der humanen Papillomviren (HPV) die Zellen im kann die Viren durch genitalen Kontakt, vor allem durch Ge-
Genitalbereich infizieren können und somit die Hauptursache schlechtsverkehr, auf einen anderen Menschen übertragen.
des Zervixkarzinoms sind. Weit über 100 HPV-Typen sind Somit ist eine vorübergehende HPV-Infektion als eine ganz
bisher bekannt.10 –13 normale Folge sexueller Aktivität anzusehen.
Der Häufigkeitsgipfel für nachweisbare HPV-Infektionen
Verbreitung humaner Papillomviren liegt im Alter zwischen 20 und 25 Jahren. Mit zunehmen-
Humane Papillomviren sind weit verbreitet. Schätzungs- dem Alter nimmt die Prävalenz nachweisbarer HPV-Infek-
weise 75 bis 80% aller Frauen und Männer infizieren sich tionen ab.14
Humane Papillomviren
PapilloCheck® I 5
Verlauf einer HPV-Infektion
Die HPV-Infektion wird in den meisten Fällen durch das kör- daraus nicht notwendigerweise ein Zervixkarzinom, da die
pereigene Immunsystem über einen Zeitraum von ca. 8 bis 14 Vorstufen in vielen Fällen wieder abheilen. Die Selbsthei-
Monaten bekämpft. Diese vorübergehende oder transiente lungsrate bei leichten oder mäßigen Dysplasien (CIN1 oder
Infektion, die in Analogie zur viralen Infektion, z.B. der Na- CIN2) schwankt zwischen 40 und 90%. Dabei ist, neben
senschleimhäute, auch als „zervikaler Schnupfen” bezeichnet einer Anzahl sogenannter Kofaktoren, das Alter der Frau
wird, verläuft in der Regel völlig symptomlos. Schmerzen zum Zeitpunkt der Diagnose sehr entscheidend: je jünger
oder sonstige Anzeichen treten nicht auf, so dass die HPV- die Frau bei der Diagnose ist, desto besser sind die Aus-
Infektion von den meisten Frauen nicht wahrgenommen sichten auf eine spontane Regression der Krebsvorstufen.
wird.15 –19 Bleiben selbst die präkanzerösen Vorstufen unentdeckt,
Nur in wenigen Fällen bleibt die Infektion bestehen (persis- kann sich daraus, über einen relativ langen Zeitraum von
tente Infektion) und kann zunächst zu präkanzerösen Vor- mindestens 7 Jahren bis über Jahrzehnte nach der erfolg-
stufen (Dysplasien, CIN) führen. Allerdings entwickelt sich ten HPV-Infektion, ein Zervixkarzinom entwickeln.20
Transiente produktive Persistente Infektion
Infektion
„ZERVIX-SCHNUPFEN” ERHÖHTES RISIKO DER ENTARTUNG
Normale HPV-Infektion HPV- Progression Prä- Invasion Krebs
Zervix infizierte kanzerose
Abheilung Regression
Zervix
Dauer: 0 nach 6 –18 Monaten nach über 24 Monaten nach 7–15 Jahren
Kofaktoren
Die Infektion mit Hochrisiko-Typen ist notwendige Voraus- Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken,
setzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Neben z.B. nach Organtransplantation
dem Alter können jedoch folgende Kofaktoren das Erkran- Einnahme hormoneller Verhütungsmittel („Pille“)
kungsrisiko zusätzlich erhöhen: über längere Zeiträume
Rauchen
zusätzliche Infektionen im Genitalbereich
zahlreiche Schwangerschaften und frühe Geburten
Persistenz
AIDS
Eine persistierende, lang anhaltende Infektion mit
Hochrisiko-Typen der humanen Papillomviren ist
notwendige Voraussetzung für die Entwicklung eines
Zervixkarzinoms.
6 I PapilloCheck®
HPV-Infektion heißt nicht gleich Krebs!
Schätzungsweise 75 bis 80% aller Frauen infizieren sich
im Laufe ihres Lebens mit genitalem HPV. Bei vielen HPV-
Infizierten (80%) kann die natürliche Immunabwehr des
Körpers den „zervikalen Schnupfen“ nach einem Zeitraum
von ca. 12 Monaten eliminieren.
Normale Zervix Bei 20% wird jedoch Persistenz oder zunehmende Ver-
schlimmerung (Progredienz) beobachtet. Daraus entwickeln
sich bei 5 bis 10% aller Hochrisiko-HPV-positiven Frauen –
meist im Alter zwischen 20 und 40 Jahren – zytologische
Auffälligkeiten.
Nach einem Intervall von 7 bis 15 Jahren führt dann bei
HPV-infizierte weniger als 1% der Frauen die persistierende Hochrisiko-
Zervix HPV-Infektion zum Karzinom.
Die Etablierung einer regelmäßigen HPV-Vorsorge ermöglicht
dabei eine sichere Aussage über eine HPV-Infektion und
den individuellen Krankheitsverlauf.
Präkanzerose
Krebs
Krankheitsverlauf
Wahrscheinlichkeit der Ausbildung eines Zervixkarzinoms oder
einer Vorstufe Die Zahl der Frauen, bei denen eine Krebsvorstufe
entdeckt wird, ist etwa 100-mal so hoch wie die
Anzahl derer, bei denen sich tatsächlich ein Zervix-
karzinom entwickelt. Eine regelmäßige HPV-Vorsorge
gibt Sicherheit über den Verlauf.
PapilloCheck® I 7Entscheidend ist der HPV-Typ!
Die genitalen humanen Papillomviren werden in zwei
HPV-Type
Gruppen eingeteilt. Die Einteilung erfolgt entsprechend ihrer
Aggressivität, Krebswachstum auszulösen:21
Niederrisiko-Typen, (low-risk-HPV, lr-HPV)
Niederrisiko-Typen verursachen hauptsächlich Genitalwarzen
(genitale Kondylome) und werden praktisch nie bei Krebs-
erkrankungen gefunden. HPV 6 und – weniger häufig – HPV
11 sind mit etwa 90% die Hauptverursacher von (gutartigen)
Warzen im Genitalbereich.
Die häufigsten Niederrisiko-HPV-Typen
6 11 42 43 44
Hochrisiko-Typen (high-risk-HPV, hr-HPV)
Hochrisiko-Typen verursachen Krebsvorstufen (Dysplasien, Prozentualer Anteil der verschiedenen Hochrisiko-HPV-Typen an der
zervikale intraepitheliale Neoplasien, CIN) und Krebs. Entstehung des Zervixkarzinoms22
Sie sind in 99,7% aller Fälle des Zervixkarzinoms identi-
fiziert worden. Die Mehrheit der Zervixkarzinom-Erkran-
kungen (ca. 70%) werden durch nur zwei hr-HPV-Typen
hervorgerufen: HPV-Typ 16 (53,5%) und HPV-Typ 18
(17,2%).22 Risikopotenzial
Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen:
Obwohl sich bei einer dauerhaften Infektion mit
Die wichtigsten Hochrisiko-HPV-Typen einem Hochrisiko-HPV-Typ das Risiko eines Zervix-
karzinoms grundsätzlich erhöht, zeigen bestimmte
16 18 31 33 35 39 45 Hochrisiko-HPV-Typen ein besonders hohes Risiko-
potenzial.
51 52 53 56 58 59 66
68 73 82
8 I PapilloCheck®Das Risiko ist berechenbar!
In Abhängigkeit vom Hochrisiko-HPV-Typ erhöht sich die Mit Hilfe der HPV-Typisierung kann folglich die Wahrscheinlich-
Wahrscheinlichkeit, dass Krebswachstum ausgelöst wird, um keit für die Entstehung von Krebs besser abgeschätzt werden.
das bis zu 400-fache (HPV-Typ 16). Eine persistierende Sie stellt so eine grundlegende und notwendige Voraussetzung
Infektion mit HPV-Typ 68 dagegen erhöht die Wahrschein- für die Risikobewertung eines positiven HPV-Befundes dar.
lichkeit „nur” um das 50-fache.23
Die unterschiedliche „Aggressivität” der Hochrisiko-HPV-
Typen verdeutlicht die Tatsache, dass über 70% aller Zervix- „Das klinische Management von Patientinnen in einem
karzinome auf persistierende Infektionen mit den HPV-Typen Früherkennungssystem, bestehend aus Zytologie und
16 und 18 zurückzuführen sind. Vor diesem Hintergrund HPV-Test, erfordert die Hinzunahme HPV-typspezifischer
erhält die typenspezifische, persistierende Infektion mit den Nachweisverfahren. Durch die Kombination mit einem
Typen 16 und 18 eine besonders große Bedeutung.24 – 26 zeitlich nachgeschalteten Test auf typspezifische Virus-
persistenz ist eine bedürftige Reformierung des Früh-
So zeigte eine 10-Jahres-Studie in Dänemark, dass Frauen erkennungssystems mit verlängerten Untersuchungs-
mit einem zunächst normalen Pap-Abstrich, aber einer per- intervallen für Frauen ab 30 Jahren möglich, ohne zu
sistierenden Infektion mit HPV 16, ein absolutes Risiko von einer unzumutbaren Steigerung der Kolposkopie-Unter-
52% haben, innerhalb von 10 Jahren eine schwere Dyspla- suchungen und einer Übertherapie der Frauen zu führen.“
sie zu entwickeln. Im Gegensatz dazu zeigten Frauen mit
Prof. Thomas Iftner, Institut für Medizinische Virologie,
einer persistierenden Infektion durch einen anderen HPV-Typ Universität Tübingen
als HPV-Typ 16 oder 18 nur ein Risiko von 13%.27
Neue Chancen gegen Krebs:
HPV-Typisierung und HPV-Impfung!
Die Entwicklung präventiver Impfstoffe gegen die beiden In diesem Zusammenhang kommt der HPV-Typisierung eine
„gefährlichsten” Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 stellt einen besondere Bedeutung zu. Sie schafft Klarheit über den
großen Fortschritt im Kampf gegen die Entstehung des HPV-Status der Patientin vor und nach einer HPV-Impfung.
Zervixkarzinoms dar. Dies erfordert jedoch auch in Zukunft
die Teilnahme an Krebsfrüherkennungsuntersuchungen:28 – 32
Die Impfstoffe schützen ausschließlich vor Erkrankungen, die
durch humane Papillomviren des Typs 6, 11, 16 und 18 aus-
gelöst werden. 30% aller Zervixkarzinome werden durch
andere Hochrisiko-HPV-Typen als Typ 16 und 18 verursacht.
Bisher ist nicht sicher geklärt, ob geimpfte Frauen möglicher-
weise häufiger an jenen HPV-Typen erkranken, die nicht im
Impfstoff berücksichtigt sind (sog. Typen-Replacement).
HPV-Typisierung
Die HPV-Typisierung ermöglicht eine verbesserte
Abschätzung des Risikopotenzials einer HPV-
Infektion, Krebs auszulösen. Des Weiteren kann so
eine persistierende HPV-Infektion typenspezifisch
nachgewiesen werden.
PapilloCheck® I 94. HPV-Typisierung mit PapilloCheck®
Um dem Bedürfnis einer verbesserten Risikoabschätzung Mit PapilloCheck® nachweisbare HPV-Typen:
bei HPV-Infektionen gerecht zu werden, hat Greiner Bio-One
den DNA-Array PapilloCheck® entwickelt. PapilloCheck® ist Bestimmbare Bestimmbare
ein in der europäischen Gemeinschaft zertifiziertes (CE) In- Niederrisiko- Hochrisiko-
vitro-Diagnostikum (IVD) zum qualitativen typenspezifischen HPV-Typen HPV-Typen
Nachweis von 24 humanen Papillomvirus-Typen aus einem
zervikalen Abstrich. Durch den Test können insgesamt 6 6 11 40 42 16 18 31 33
Nieder- und 18 Hochrisiko-HPV-Typen nachgewiesen werden.
Mit einer Sensitivität von 98% bietet PapilloCheck® ein 43 44 35 39 45 51
Höchstmaß an Sicherheit und deutlich bessere Heilungs-
chancen. 52 53 56 58
59 66 68 70
73 82
Vom Abstrich zum Befund
Nach der Entnahme und Versendung des zervikalen Ab-
strichs durch den Gynäkologen erfolgt der Nachweis der
P ro humanen Papillomviren im Labor mittels DNA-Array. Die
ben
ver digitale Auswertung des DNA-Array ermöglicht anschlie-
san
d ßend eine schnelle Report-Erstellung sowie elektronische
Übermittlung des Befundes an den Gynäkologen. Das
Praxis typenspezifische PapilloCheck®-Ergebnis erlaubt dem Gynä-
Zervikaler Abstrich kologen individuell auf das Risikopotenzial seiner Patientin
einzugehen.
g
lun se
s tel bnis Labor
Zu rge Labordiagnostische
rE
de Untersuchung und
Befunderstellung
Praxis
Patient-Arzt Gespräch
PapilloCheck®-Nachweis
PapilloCheck® bietet dem Gynäkologen durch seinen
typenspezifischen HPV-Nachweis eine individuelle
Abschätzung des Zervixkarzinom-Risikos seiner Pa-
tientin. Mit einer Sensitivität von 98% ist ein Höchst-
maß an Sicherheit gewährleistet.
10 I PapilloCheck®Labordiagnostische Analyse
PapilloCheck® ist ein Sondentest, der in Verbindung mit Im Gegensatz zu herkömmlichen Nachweismethoden wird
einer extrem sensitiven und schnellen Hybridisierungs- die Analyse molekularbiologisch mittels DNA-Arrays in com-
technik, den sogenannten DNA-Arrays, eingesetzt wird. Dies putergesteuerten, optisch hochauflösenden Microarray-
erlaubt einen wesentlich schnelleren und exakteren Nach- Scannern durchgeführt. Eine objektive Messung der Proben
weis vorhandener HPV-Infektionen im zervikalen Abstrich. ist so gewährleistet.
1. PCR 2. Hybridisierung 3. Scan/Reporterstellung
HPV-Typ 16 HPV-Typ 18 HPV-Typ 31 HPV-Typ 33 ...
Marker
...
Schematische Darstellung des PapilloCheck®-Testprinzips
Nach Abnahme der zervikalen Probe wird die virale DNA im Untersuchungslabor
extrahiert. (1) Im Folgenden wird ein spezifisches DNA-Fragment des E1-Gens
aller 24 HPV-Typen in Gegenwart von HPV-spezifischen Primerpaaren mit Hilfe der
Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert. Dadurch entstehen einzelsträngige
DNA-Fragmente, die dann mit Fluorophormolekülen markiert werden. (2) An-
schließend erfolgt die Hybridisierung (Bindung) der markierten Amplifikate (DNA-
Stücke) an HPV-typenspezifische DNA-Sonden aus dem Bereich des E1-Gens,
die auf dem PapilloCheck® DNA-Array fixiert sind. (3) Nach der Bindung erfolgt die
Analyse durch den computergesteuerten CheckScanner™ vollautomatisch. PapilloCheck®-Report
Insgesamt 5 Kontrollsysteme verhindern falsch positive oder falsch negative Er-
gebnisse. Die Auswertung und Erstellung des PapilloCheck®-Reports erfolgt
mit Hilfe einer speziellen Analyse-Software. Aufgrund der digitalen Auswertung
können alle Ergebnisse einfach archiviert und elektronisch zugestellt werden. Nach der labordiagnostischen Untersuchung des
zervikalen Abstrichs und der digitalen Auswertung
erfolgt eine schnelle und zuverlässige Zustellung des
aussagekräftigen Befundes.
PapilloCheck® I 11Literaturverzeichnis
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PapilloCheck® I 13Für mehr Informationen besuchen Sie bitte unsere Internetseiten www.gbo.com/bioscience oder kontaktieren Sie uns unter:
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