ANTIDEPRESSIVA I Inhibitoren des Monoamintransportes 1957 Imipramin II MAO-Inhibitoren 1951 Iproniazid als Tuberkulostatikum III Lithium: ...

ANTIDEPRESSIVA

I) Inhibitoren des Monoamintransportes (1957 Imipramin)
II) MAO-Inhibitoren (1951 Iproniazid als Tuberkulostatikum)
III) Lithium: Therpaieversuch bei Manie

DEPRESSION & MANIE
Affektive Erkrankungen:
unipolare Erkrankungen:     Manie, Depression
bipolare:                   Zyklothymie,
                            (=Manie & Depression)
Prävalenz (life-time expectancy) für bipolare E. =1-2 (-10)%
(68% Zwillingskonkordanz vs. 23%)

Depressionen:
endogen(-endomorph); reaktiv; im Rahmen organischer
Grunderkrankungen ( z.B. Hypo/Hyperthyreose, M. Addison
& Cushing)

Symptome:
Stimmung↓; Anhedonie; Antriebsverlust (morgens stärker);
Verlangsamung in Denken & Sprache (subjektiv: Mangel an
Konzentrationsfähigkeit, Grübelzwang, wiederkehrende
Gedanken)
Minderwertigkeits-, Schuld-, Schamgefühle
Hoffnungslosigkeit & subjektive Ausweglosigkeit
Schlafstörungen, Appetit-, Libidoverlust
trockener Mund, Obstipation, verringerte Tränensekretion
Agitiertheit, Ruhelosigkeit, Angst
Suizidphantasien

Manie:
Hypomanie - Manie
delirante M. mit motorischer
Erregung/Agitiertheit/Agressivität psychotische M. mit
Wahnideen/anderen Formen des Realitätsverlust

Symptome:
Euphorie, übersteigertes Selbstwert/Leistungsgefühl,
Selbstüberschätzung
Ideenflucht; Ablenkbarkeit;
verringertes Schlafbedürfnis;
Streitlust, Feindseligkeit, Reizbarkeit;
Hyperaktivität (sozial, motorisch, sexuell);
Rededrang, Verlust des Distanz-/Taktgefühles,
Aufdringlichkeit; unüberlegte Handlungen

Affektive Störungen

Unipolare Manie?

Arzneimittel für affektive Störungen

Antidepressiva
   Verbessern die Symptomatik einer Depression, insbesondere die
   depressive Stimmungslage

Stimmungsstabilisatoren – Mood Stabilizer
   Führen zu einer Stabilisierung des Affekts, reduzieren sowohl depressive
   als auch manische Symptome

Neuroleptika – Antipsychotika
    Verbessern die Symptomatik einer Manie

Neurochemische Depressionskorrelate

Monoaminhypothese der Depression:
1. Reserpin: entspeichert Monoamine und löst Depressionen aus
2. MAO-Hemmer: ↓ 5-HT/NA(/Dopamin)-Abbau & ↑ Stimmung + An-
   trieb
3. Trizyklische Antidepressiva: ↓ neuronale Rückaufnahme von 5-
   HT/NA & ↑ Stimmung + Antrieb
Modell →Depression = Defizit an 5-HT/NA-ergen Input;
Manie=invers

Primitivgleichung: NA= Antrieb/Motivation; 5HT= Stimmung

Kritik: MAO-Hemmer & Trizyklische AD wirken sofort auf 5HT/NA
aber mit Latenz auf klinische Symptomatik

Erklärungsversuch: Antidepressiva/MAO-Hemmer (aber auch
  elektrokonvulsive Therapie) lösen neuronale Adaptation aus:
z.B. ↑α1-& 5HT1A-Rezeptoren/Effekte
     ↓α2-, 5HT2-& β-Rezeptoren

Monoaminhypothese
pro
9Substanzen, die die Wiederaufnahme von NA/5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (z.B.
trzyklische Antidepressiva), verbessern depressive Symptomatik.
9Substanzen, die den Abbau von NA/5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (z.B. MAO
Hemmer), verbessern auch depressive Symptomatik.
9Verabreichung von Vorstufen in der Biosynthese von NA oder 5HT (insbesondere
Tryptophan) verbessern auch depressive Symptomatik
9Substanzen, die Monoaminspeichervesikel in Nervenzellen entleeren (z.B. Reserpin),
verursachen depressive Symptomatik.
9Substanzen, die die Biosynthese von Monoaminen in Nervenzellen beeinträchtigen (z.B.
α-Methyltyrosin oder α-Methyldopa), verursachen auch depressive Symptomatik.
9NA/5HT oder Metaboliten im Liquor oder Harn können in der depressiven Phase
reduziert sein

contra
9Antidepressiva hemmen die Aufnahme von NA/5HT in die Nervenzellen sofort, ihre
antidepressive Wirkung setzt aber erst nach 2 oder mehr Wochen ein.
9Amphetamine und Cocain erhöhen extrazelluläres NA/5HT im Gehirn, wirken aber nicht
antidepressiv.

ACETYLCHOLINHYPOTHESE:
1) Hemmung der Cholinesterase: cholinomimetisch -
induziert depressive Symptome↑ (mit Atropin hemmbar)
2) Reserpineffekte = z. T. cholinomimetisch ausgelöst
3) Cholinerge Neurone projizieren auf L. coeruleus
4) viele Antidepressiva ⇒ ausgeprägte anticholinerg

Depression= Imbalance zwischen cholinerg (↑) und
Monoamin (↓)

neuroendokrine (CRF) HYPOTHESE
CRF Überfunktion kausal beteiligt, weil
1) bei depressiven Patienten: CRF im ZNS ↑ & Plasma-
cortisol ↑
2) erhöhtes Plasmacortisol ↑ schlecht durch synthetische
Corticoide supprimierbar
3) Antagonisten an CRF1 Rezeptoren = antidepressiv

Neuroendokrine Hypothese

            CRF

Bei depressiven Patienten sind CRF-Spiegel im ZNS und Plasmacortisolspiegel hoch, und
letztere lassen sich durch synthetische Corticoide schlecht reduzieren. Die neuroendokrine
Hypothese geht davon aus, dass eine CRF Überfunktion kausal verantwortlich ist. In diesem
Sinne besitzen Antagonisten an CRF1 Rezeptoren antidepressive Eigenschaften.

Einteilung der Antidepressiva

          früher chemisch, heute nach Angriffspunkten

Tricyklischen Antidepressiva (TCA)
Selektive Serotonin Rückaufnahme Inhibitoren (SSRI)
Selektive Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (NARI)
Selektive Serotonin-Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (SNRI)
Serotonin Antagonisten und Rückaufnahme Inhibitoren (SARI)
Noradrenerge und Spezifisch Serotonerge Antagonisten (NaSSA)
Reversible Inhibitoren der Monoaminooxidase A (RIMA)

Angriffspunkte für Antidepressiva

Gruppe AD               NAT   5HTT   M    α1    α2     H1    5-HT2A
TCA    Desipramin       +++   +      +    +     -      +     +
       Nortriptylin     +++   +      +    ++    -      ++    ++
       Imipramin        ++    ++     +    +     -      ++    +
       Amitriptylin     ++    ++     ++   ++    +      +++   ++
       Clomipramin      ++    +++    ++   ++    -      ++    ++

SSRI   Fluoxetin        +     +++    -    -     -      -     -
       Fluvoxamin       +     +++    -    -     -      -     +
       Citalopram       -     +++    -    -     -      +     -

NARI   Reboxetin        +++   -      -    -     -      -     -

SNRI   Venlafaxin       ++    +++    -    -     -      -     -

SARI   Trazodon         -     +      -    +++   ++     +     +++
       Nefazodon        +     +      -    ++    ++     -     ++

NaSSA Mianserin         +     -      +    +     +++    +++   +++
      Mirtazapin        -     -      +    +     +++    +++   +++

ANTIDEPRESSIVA
             Mechanismen und Wirkungen
•beim Gesunden keine Effekte, bzw. Unlustgefühl/Dysphorie
& Angst;
•beim Depressiven: antidepressive Stimmungsaufhellung,
aber erst nach mindestens 2 Wochen Therapie.

daher (mit einzelnen Ausnahmen wie z.B. Bupropion,
Fluoxetin) keine Abhängigkeit/Missbrauch.

Sedation mehr oder weniger stark bzw. mehr oder weniger
antriebssteigernd und psychomotorisch aktivierend.

ANTIDEPRESSIVA

Pharmakologische Wirkungen:
• keine Stimmungsänderung beim Gesunden; sedierend evtl. dysphorisch
• therapeutischer Effekt auf Stimmung & Antrieb erst nach 2-3 Wochen

tertiäre Amine: NA& 5HT- Rückaufnahme Hemmer (Ausnahme
   Clomipramin 5HT); am stärksten sedierend
   (Amitryptilin>Imipramin)→ gut für depressive Schlafstörung (Latenz
   &REM↓; Phase 4↑)
selektive NA-Rückaufnahme-Hemmer = sekundäre Amine (Desipramin;
   Nortryptilin; Maprotilin) → antriebssteigernd (thymeretisch)
5-HT-Rückaufnahme-Hemmer: (Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram,
   Paroxetin): → stimmungshebend (thymoleptisch)

Sonderstellungen:
Trazodon (Nefazodon): schwacher 5HT- Rückaufnahme-Hemmer; Meta-
bolit (m-Chlorophenylpiperazin) anxyogener serotoninerger Agonist;

Amoxapin: Derivat von Loxapin (=Neuroleptikum) zusätzlich D 2-
Blockade→ neurothymoleptisch

Trizyklische Antidepressiva

 Imipramin                      Desipramin
                 Metabolismus

Amitriptylin                    Nortriptylin

   SERT                             NAT

ANTIDEPRESSIVA
                 Mechanismen und Wirkungen
Mechanismus              Wirkung
NA Aufnahmehemmung       Antriebssteigerung, psychomotorische
                         Aktivierung, sympathomimetische Wirkung

5HT Aufnahmehemmung      Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerz, Unruhe,
                         Schlafstörung, sexuelle Funktionsstörung
                         (Inorgasmie)

M Rezeptor Blockade      Sekretionshemmung, Akkomodationsstörung,
                         Obstipation, mnestische Leistung↓
α1 Rezeptor Blockade     Vasodilatation, Reflextachykardie, Sedation
[α2 Rezeptor Blockade    antagonisiert sexuelle Funktionsstörung-
                         cave: Priapismus]
H1 Rezeptor Blockade     Sedation
5HT2 Rezeptor Blockade   antagonisiert Schlafstörung
                         Gewichtszunahme
Na+ Kanal Blockade       Herzrhythmusstörungen

ANTIDEPRESSIVA

Pharmakokinetik:
lipophil → oral gut resorbiert;
großes Verteilungsvolumen& hohe Proteinbindung
→ generell lange t/2
(Ausnahme Trazodon t/2β=5-9h)

hepatischer Metabolismus → bei vielen Substanzen aktive
Metaboliten

[Nortryptilin: Prototyp für Variabilität auf Grund von CYP2D6-
Polymorphismus]

Interaktionen:
- Verstärkung der Wirkung von Sedativa
- Potenzierung der direkten Wirkung von Noradrenalin (Hemmung
der Rückaufnahme!) und Block der Tyramin-, Guanethidinwirkung
(nicht der zentralen Amphetaminwirkung!! )
- Kombination+ MAO-Hemmer: Hyperpyrexie, Krämpfe, Koma

ANTIDEPRESSIVA
Intoxikation: häufig !!
cave: nie mehr als eine Wochendosis beim Patienten
TCA:
1) Initial oft Excitation, evtl tonisch-klonische Kräpmfe;
2) dann (1-3d) Koma, Blutdruck↓, anticholinerge
Intoxikation, paralytischer Ileus (Verzögerung der
Nachresorption, tagelange Persistenz der Tablettenreste im
Magen → Magensplüung), kardiale Arrhythmien;
3) Nachphase: anticholinerges Delir, kardiale Arrhythmien

SSRI etc.:
(zentrales) Serotonin-Syndrom:
Fieber, Tachykardie, Bauchschmerzen, Diarrhoe,
Schweißausbruch, Blutdruckanstieg, Agressivität,
Agitiertheit, Delir (extrem: Hyperpyrexie, Schock, Koma,
Tod) → vor allem in Kombination mit MAO-Hemmern

Trizyklische Antidepressiva:
           Toxizität

Trizyklische Antidepressiva

 Imipramin                      Desipramin
                 Metabolismus

Amitriptylin                    Nortriptylin

   SERT                             NAT

Psychomotorik: Dämpfung - Aktivierung

Trizyklische Antidepressiva: UAWs

SSRIs                                                      SNRIs
                                                            Venlafaxin
 Fluoxetin              Serotonerges Syndrom

                               Tremor
                             Hyperthermie
                             Hypotension
                                Flush                        Milnacipran
                             Kopfschmerz
 Citalopram

                                UAWs
        Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schlafstörungen, Unruhe,
Libidoverlust, sexuelle Funktionsstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel;
   keine kardiovaskulären, anticholinergen oder prokonvulsiven Effekte,
                             kaum Sedation

NARIs

                      Reboxetin

                       UAWs
Anticholinerge Wirkungen (Mundtrockenheit , Miktionsstörungen)
               Schwindel , vermehrtes Schwitzen,
         Schlafstörungen, Sexuelle Funktionsstörungen,
      keine kardiovaskulären oder prokonvulsiven Effekte,
                        kaum Sedation

SARIs

Nefazodon                                  Trazodon

                     UAWs

           Sedation, Übelkeit, Erbrechen
       Schwindel , Konzentrationsschwäche,
                    Priapismus
Keine Schlafstörungen, keine kardiovaskulären Effekte

NASSAs
              Mirtazapin                          Mianserin

                               UAWs

                 Sedation, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit,
                     Appetitt- und Gewichtszunahme,
                   keine sexuellen Funktionsstörungen,
Keine Schlafstörungen, keine kardiovaskulären oder prokonvulsiven Effekte

Monoaminooxidasen
                            MAOs

               A            A und B          B

Substrate      NA           Dopamin          Phenylethylamin
               5HT          Tyramin

Irreversible
Hemmer         Clorgylin    Iproniazid       Selegilin
                            Tranylcypromin   (Deprenyl)
                            Phenelzin

Reversible
Hemmer         Moclobemid                    Lazabemid
               Brofaromin
               Befloxaton

                RIMAs

RIMAs

                   Moclobemid

                       UAWs

Im Gesunden: psychomotorische Aktivierung, ev. Euphorie
    Tremor, Erregung, Schlaflosigkeit, Konvulsionen,
      Appetitt- und Gewichtszunahme, Hypotension,
  Anticholinerge Effekte, sexuellen Funktionsstörungen,

MAOIs: Interaktionen

Keine Kombination mit Aufnahmehemmern

Indikationen

Therapeutisches
  Procedere

Auswahl des Präparats primär
anhand von UAWs,
Kontraindikationen und
möglichen Wechselwirkungen.

Bei mangelnder Wirksamkeit
kann auch eine
Kombinationstherapie im Sinne
einer Augmentation
durchgeführt werden.

Kontraindikationen und Interaktionen

Kontraindikationen
Je nach Präparat unterschiedlich, zumeist nur relative Kontraindikationen:
Delirien, Ileus, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie, Herzrhythmusstörungen,
koronare Herzkrankheit (insbesondere für TCA).

Wechselwirkungen
Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen: besonders TCA.
Verstärkung von Anticholinergika (Gefahr von Blasenatonie, Ileus, Hyperthermie)
und Vasodilatatoren (starker Blutdruckabfall): TCA, weniger bei SSRIs und NARIs.
TCA binden an Plasmaproteine und werden z.B. durch Acetylsalicylsäure,
Phenylbutazon, oder Phenothiazine verdrängt.
SSRIs interagieren mit CYPs und erhöhen so die Wirkungen von β-Blockern und
TCA (CYP1A2), von Carbamazepin (CYP2C9), von Barbituraten und Phenytoin
(CYP2C19), sowie von Benzodiazepinen und Antibiotika (CYP3A3/4). Bei
Kombination von SSRIs mit TCA können letztere in toxische Konzentrationen steigen
RIMAs potenzieren die Wirkung von NA und 5HT Rückaufnahmehemmern und
sollten nicht mit TCA, SSRIs, NARIs, ANRIs und SARIs kombiniert werden.
SSRIs können die Plasmaspiegel von Li+ erhöhen.

Therapieverlauf

Stimmungsstabilisatoren / Phasenprophylaktika
Substanzen die sowohl depressive, als auch manischen Phasen bei bipolaren
affektiven Störungen bessern, werden als Stimmungsstabilisatoren bezeichnet.
Dieser stimmungsstabilisierende Effekt tritt aber erst nach mehrwöchiger Therapie
ein, sodass die Symptomatik einer akuten Phase dadurch zumeist unbeeinflusst
bleibt. Daher werden diese Substanzen auch als Phasenprophylaktika bezeichnet.

 Lithiumsalze
      Einfache anorganische Salze, deren Wirkmechanismen weitgehend
      unbekannt sind.

 Carbamazepin
       Antiepileptikum mit trizyklischer Struktur, blockierte Ca2+ und Na+ Kanäle

  Valproinsäure
       Strukturell einfaches Antiepileptikum, das Ca2+ und Na+ Kanäle blockiert,
       sowie die GABA-Transaminase hemmt.

LITHIUMSALZE

19. Jhdt: Lithiumsalze in Gichttherapie (Li-Urat = löslich)
1940: Lithium in USA als NaCl-Ersatz→ Intoxikationen
1949: Li-als Salzbildner für harnpflichtige Substanzen
psychiatrischer Patienten → Tierexperiment→ Lethargie →
Theraieversuch bei Manie

Li: Alkalimetall

pharmakologische Wirkungen:
• beim Gesunden in therapeutischen Konzentrationen kaum
  Effekte
• beseitigt manische Zustände mit Latenz von 2-4 Wochen
• prophylaktisch gegen Depressionen bei bipolarer Erkrankung
  (auch gegen unipolare prinzipiell wirksam)

LITHIUM SALZE

W irkungsmechanismus: unklar
Li + permeiert durch Na + -Kanäle wird aber von Na/K-ATPase nur mit
1/10 Rate von Na + wieder entfernt → kann daher kein Potential
generieren

Hemmung des Rezeptor-vermittelten cAMP↑ (renale und thyreoidale
NW )
Hemmung der Dephosphorylierung von Inositolmonophosphat→
Depletion von Phosphoinositiden im Gehirn

Pharmakokinetik:
rasche und vollständige Resorption
nur geringe intrazelluläre Anreicherung (V D =0.7-0.9l/kg)
renale Elimination: t/2=20-24h (20% der Kreatininclearance)
cave: verstärkte Retention bei Na + -Mangel & Diuretika-induzierten
Na-Verlust

Lithiumeffekte

                                 Hypothyreose

Teratogenität

Lithiumsalze: UAWs

niedrige therapeutische Breite: Zielspiegel= 0.8-1.2 mmol/l

Initialphase
Übelkeit, Diarrhö und feinschlägiger Termor der Finger:
feinschlägiger Tremor, Sedation, Abgeschlagenheit →
Spiegelkontrolle evtl. Umstellung der Medikation zur
Vermeidung von Resorptionsspitzen

Nach längerer Therapie
Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme, Ödeme, Struma,
Leukozytose, Akne, Haarausfall

Zeichen einer Intoxikation
Erbrechen, Müdigkeit, Schwindel, Dysarthrie, Muskelzuckungen,
Verwirrung, Krampfanfälle und letztendlich Koma