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Für
Sie
gelesen!
(9)
ein
Service
des
OSV
h6p://www.osv.or.at/
Vorgestellte
Arbeit
Sports
Med.
2014
Nov;44(11):1519-‐30.
Auswirkungen
einer
Therapie
mit
Sta3nen
(Anm.:
Cholesterinsenker,
Muskelprobleme
als
mögl.
Nebenwirkung)
auf
die
aerobe
Leistung
und
auf
Trainingsanpassungen.
[The
effects
of
sta3n
medica3ons
on
aerobic
exercise
capacity
and
training
adapta3ons.]
Murlasits
Z1,
Radák
Z.
Author
informa3on:
1Faculty
of
Physical
EducaUon
and
Sport
Sciences,
Semmelweis
University,
Alkotás
Str.
44,
Budapest,
Hungary,
murlasits@[.hu.
Volltext
graUs
hier:
h6p://www.researchgate.net/profile/Zsolt_Murlasits/publicaUon/
263860702_The_Effects_of_StaUn_MedicaUons_on_Aerobic_Exercise_Capacity_and_Training_AdaptaUons/
links/5491da840cf2991ff5560640.pdf
2
Abstract/Zusammenfassung
The
incidence
of
myopathy
increases
dramaUcally
in
staUn
users
who
also
exercise,
likely
limiUng
the
posiUve
impact
of
this
lifesaving
medicaUon.
New
evidence
also
indicates
that
staUn
use
can
directly
compromise
aerobic
exercise
capacity;
however,
we
are
just
beginning
to
understand
the
interacUons
of
staUns
with
exercise
training
and
adaptaUons.
This
review
focuses
on
the
interacUons
of
staUns
with
aerobic
exercise
capacity
and
training
adaptaUons
to
summarize
the
available
informaUon
and
draw
a6enUon
to
the
gaps
in
our
current
knowledge
in
this
area.
PubMed,
Web
of
knowledge,
and
Google
scholar
databases
were
searched
between
January
2000
and
December
2013
using
the
following
terms
and
their
combinaUons:
staUns,
exercise,
aerobic
capacity,
endurance
training,
adaptaUons.
The
reference
lists
of
the
relevant
arUcles
were
also
scanned
for
addiUonal
informaUon.
Considering
the
widespread
use
of
staUns
and
the
need
for
exercise
for
cardiovascular
health,
a
be6er
understanding
of
the
interacUons
of
these
intervenUons
as
well
as
pracUcal
soluUons
are
needed
to
reduce
staUn
adverse
effects
associated
with
exercise.
Murlasits
Z,
Radák
Z.
Sports
Med.
2014
Nov;44(11):1519-‐1530.
Was
sind
StaUne?
und
was
ist
das
Problem?
• StaUne
sind
die
am
häufigsten
eingenommenen
Medikamente
gegen
erhöhten
Cholesterinspiegel
im
Blut
(Hypercholesterinämie).
• In
Österreich
gängige
Präparate
sind:
SimvastaUn
(Zocord®,
SimvaUn®,
SimvastaUn
gen.®),
AtorvastaUn
(SorUs®,
AtorvastaUn
gen.®),
RosuvastaUn
(Crestor®)
PravastaUn
(Pravachol®),
LovastaUn
(Mevacor®)
oder
FluvastaUn
(Lescol®).
• Vergleichstabelle
einer
Schweizer
Apotheke
hier:
h6p://www.ksa.ch/public/pocketguide/Appendix/
15%20Vergleichstabelle%20StaUne.pdf.
• 25%
der
Bevölkerung
≥
45
Jahre
nimmt
ein
StaUn
ein.
• 10-‐20%
entwickeln
unter
einer
StaUntherapie
irgendeine
Form
von
Muskelproblemen,
was
für
regelmäßig
Sport-‐Treibende
ein
Problem
sein
kann.
h6p://de.wikipedia.org/wiki/StaUn#Nebenwirkungen
(„Zu
den
schwerstwiegenden
Nebenwirkungen
der
StaUne
gehören
sogenannte
toxische
Myopathien.
Dabei
handelt
es
sich
um
strukturelle
und
funkUonelle
Veränderungen
der
Skele6muskulatur...“)
Bezeichnung
der
Literaturzitate
folgt
jener
der
Arbeit
[Murlasits
Z,
Radák
Z.
Sports
Med.
2014
Nov;44(11):1519-‐1530.]
Literaturzitate
in
den
nächsten
3
Folien
ersichtlich.
1 Bhardwaj S, Selvarajah S, Schneider EB. Muscular effects of statins in the elderly
female: a review. Clin Interv Aging. 2013;8:47–59.
2 Health, United States 2010 [homepage on the Internet]. CDC. 2010 [cited 2013].
Available from: http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/2010/fig17.pdf.
3 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Lloyd-Jones DM, Blum
CB, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to
reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association task force on practice
guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013.
4 Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin myopathies: pathophysiologic and clinical
perspectives. Clin Invest Med. 2001;24(5):258–72.
5 Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular
symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients: the
PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403–14. CrossRef
6 Buettner C, Lecker SH. Molecular basis for statin-induced muscle toxicity:
implications and possibilities. Pharmacogenomics. 2008;9(8):1133–42.
CrossRef
7 Di Stasi SL, MacLeod TD, Winters JD, Binder-Macleod SA. Effects of statins on
skeletal muscle: a perspective for physical therapists. Phys Ther.
2010;90(10):1530–42. CrossRef
8 Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J
Physiol Cell Physiol. 2006;291(6):C1208–12. CrossRef
9 El-Salem K, Ababneh B, Rudnicki S, Malkawi A, Alrefai A, Khader Y, et al.
Prevalence and risk factors of muscle complications secondary to statins.
Muscle Nerve. 2011;44(6):877–81. CrossRef
10 Franc S, Dejager S, Bruckert E, Chauvenet M, Giral P, Turpin G. A
comprehensive description of muscle symptoms associated with lipid-
lowering drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(5–6):459–65. CrossRef
11 Kearns AK, Bilbie CL, Clarkson PM, White CM, Sewright KA, O’Fallon KS, et
al. The creatine kinase response to eccentric exercise with atorvastatin 10 mg
or 80 mg. Atherosclerosis. 2008;200(1):121–5. CrossRef
12 Mallinson JE, Constantin-Teodosiu D, Sidaway J, Westwood FR, Greenhaff
PL. Blunted akt/FOXO signalling and activation of genes controlling atrophy
and fuel use in statin myopathy. J Physiol. 2009;587(Pt 1):219–30. CrossRef
13 Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB, Sanchez-Freire V, Monastyrskaya K,
Iyer L, et al. Association between statin-associated myopathy and skeletal
muscle damage. CMAJ. 2009;181(1–2):E11–8. CrossRef
14 Reust CS, Curry SC, Guidry JR. Lovastatin use and muscle damage in
healthy volunteers undergoing eccentric muscle exercise. West J Med.
1991;154(2):198–200.
15 Sacher J, Weigl L, Werner M, Szegedi C, Hohenegger M. Delineation of
myotoxicity induced by 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors
in human skeletal muscle cells. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314(3):1032–41.
CrossRef
16 Sinzinger H, Wolfram R, Peskar BA. Muscular side effects of statins. J
Cardiovasc Pharmacol. 2002;40(2):163–71. CrossRef
17 Sirvent P, Mercier J, Lacampagne A. New insights into mechanisms of statin-
associated myotoxicity. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(3):333–8. CrossRef
Inhaltsangabe
• Einführung
in
die
Problemstellung
......
Folien
10-‐19
• Einleitung.............................................
Folien
20-‐25
• StaUne
und
Training:
- Kra{
und
Kra{training...............................
Folien
26-‐28
- aerobe
Leistung(sfähigkeit)
und
Trainingsanpassungen....................
Folien
29-‐35
• mögliche
Mechanismen
der
InterakUonen
StaUne
und
Muskel
(für
besonders
Interessierte)..................Folien
36-‐42
• Anmerkungen
des
Verfassers.................Folien
43-‐44
9
Einführung
in
die
Problemstellung
(1)
• Herz-‐Kreislauf-‐Erkrankungen
Todesursache
#1
in
Österreich,
vor
allem
bei
Frauen:
typischer
Brustschmerz
bei
Herzinfarkt
(brennend,
drückend,
Uef
sitzend,
großflächig)
h6p://www.staUsUk.at/web_de/staUsUken/gesundheit/todesursachen/todesursachen_ausgewaehlte/index.html
• Weltweit:
2010,
alters-‐angepasste
Todesfälle
(pro
100.000)
1:
- Alle
Ursachen:
784,5
- Herz-‐Kreislauf
(v.a.
Herzinfarkt+Schlaganfall):
234,8
(30%,
von
235
Todesursachen)
1
Vijayakumar
L,
et
al.
The
Lancet
2012;
380:
2095–2128.
10
Einführung
in
die
Problemstellung
(2)
Herz-‐Kreislauferkrankungen
in
ihrer
Gefährlichkeit
(Realität=rote
Kreise)
vor
allem
bei
Frauen
und
von
Frauen
unterschätzt
(Herzinfarkt
und
Schlaganfall
[=stroke]
um
>50%
zu
wenig
tödlich
eingeschätzt!
[Einschätzung=graue
Balken])
11
Einführung
in
die
Problemstellung
(3)
–
Häufigkeit
typischer
Risikofaktoren
für
Herz-‐Kreislauferkrankungen
in
der
Bevölkerung
• Raucher
27%
• Zuckerkrankheit
10-‐15%
– noch
mal
so
viele
unerkannte
– 95-‐98%
davon
Typ-‐2
Diabetes
• Übergewicht
(BMI
[body
mass
index]>25
kg/m2)
65-‐75%
• Erhöhtes
Gesamt-‐Cholesterin
(>200
mg/dl)
∼50%
• Erhöhter
Blutdruck
(>140/90
mmHg)
∼30%
• körperliche
AkUvität
weniger
als
empfohlen
(s.
nächste
Folie)
∼70%
(Freizeit,
selbst berichtet)
h6p://www.staUsUk.at/web_de/staUc/
ergebnisse_im_ueberblick_koerperliche_akUvitaet_026448.pdf
12
Einführung in die Problemstellung (4) -‐ LebenssUl Jahrbuch der GesundheitsstaUsUk Austria 2013 (Erscheinungsdatum: 11/2014): 13 h6p://www.staUsUk.at/dynamic/wcmsprod/idcplg?IdcService=GET_NATIVE_FILE&dID=174101&dDocName=079749
Einführung
in
die
Problemstellung
(5)
• Empfehlungen
in
den
Richtlinien
zu
LebenssClintervenConen
(Volltext
graUs
hier:
h6p://circ.ahajournals.org/content/129/25_suppl_2/S76)
der
AHA/
ACC
(American
Heart
AssociaUon/
American
College
of
Cardiology,
die
2
größten
U.S.-‐Amerikanische
Herz-‐Gesellscha{en),
Eckel
et
al.,
2013:
– 3-‐4x/Woche
jeweils
ca.
40
Minuten
mäßige
bis
intensive
körperliche
AkUvität
• Empfehlungen
in
den
Richtlinien
zur
Hypercholesterinämie
(Volltext
graUs
hier:
h6p://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01.cir.0000437738.63853.7a)
der
AHA/ACC,
Stone
et
al.,
2013:
– siehe
nächste
Folie
14
Einführung
in
die
Problemstellung
(6)
IndikaUonen
zur
StaUntherapie
nach
aktuellen
Richtlinien
ASCVC
=
atheroskleroUsche
Herz-‐
Kreislauferkrankungen
Stone N, J et al. Circulation 2014;129:S1-S45.
15
Einführung
in
die
Problemstellung
(7)
StaUne
sind
die
am
häufigsten
verschriebenen
und
am
besten
verkau{en
Medikamente
der
Geschichte
(siehe
nächste
3
Folien).
16
Einführung
in
die
Problemstellung
(8)
[SorUs®
(AtorvastaUn)
#1
der
Top
200
am
besten
verkau{en
Medikamente
2011]
®
=
Sor3s®
(Atorvasta3n)
h6ps://s3.amazonaws.com/pharmacyUmes/d_media/_pdf/Top_200_Drugs_2011_Total_Dollars.pdf
Lipitor®=SorUs®
(=AtorvastaUn)
brachte
dem
U.S.-‐Pharma-‐Konzern
Pfizer
(h6p://de.wikipedia.org/wiki/Pfizer)
im
Jahr
2011
einen
Umsatz
von
7.67
Milliarden
U.S.-‐Dollar
17
Einführung
in
die
Problemstellung
(9)
[Crestor®
(RosuvastaUn)
#4
der
im
ersten
Quartal
2013
am
besten
verkau{en
Medikamente]
(Handelsname)
18
h6p://en.wikipedia.org/wiki/List_of_largest_selling_pharmaceuUcal_products
Einführung in die Problemstellung (10)
[alle drei in Ö typischen Statine in den all-time Top 20 bestverkauftesten
Medikamente weltweit (Sortis® Platz 1, Crestor® Platz 7, Zocord® Platz 18)]
FirstWord Lists: The best selling drugs of all time..... (Zahlen in Millionen Dollar)
(Handelsname)
(=Sortis®)
19
h6p://media.firstwordpharma.com/Blockbusters.jpg
Einleitung
(1)
• StaUne
die
häufigste
Medikamente,
um
erhöhtes
Cholesterin
im
Blut
zu
senken.
• Durch
Senkung
des
(„bösen“)
LDL-‐Cholesterins
wird
das
Risiko
für
Herz-‐
Kreislauferkrankungen,
das
Leiden
und
die
Sterblichkeit
daran
wirksam
gesenkt.
• StaUne
sind
die
bestverkau{esten
Medikamente
der
Geschichte
(s.
die
3
Folien
zuvor).
• In
den
USA
nahmen
rund
25%
der
Bevölkerung
≥
45
Jahre
in
den
vergangenen
Jahren
ein
StaUn
ein
2.
• Die
aktuellen
Richtlinien
(siehe
Folie
15)
lassen
eine
wachsende
Zahl
von
StaUn-‐
Verschreibungen
erwarten
3.
• Neben
den
unzweifelha{en
Vorteilen
aber
auch
einige
Nebenwirkungen
4-‐20,
welche
die
Lebensqualität
unter
StaUn-‐therapie
und
die
Compliance
(regelmäßige
Einnahme)
der
PaUenten
beeinträchUgen
können,
vor
allem:
- rund
10%
Muskelschaden
(von
milden
Muskelschmerzen
bis
relevante
Myopathie)
in
kontrollierten
Studien
23,
- bis
zu
25%
im
ärztlichen
Alltag
24.
• Sache
wird
weiter
kompliziert
durch
verschiedene
Eigenscha{en
der
unterschiedlichen
StaUne,
wodurch
Gewebsverteilung
und
„gi{iges“
PotenUal
für
die
Muskulatur
besUmmt
wird
21,22.
20
Einleitung
(2)
• Exakter
Mechanismus,
wie
StaUne
die
Muskulatur
schädigen,
ist
nicht
bekannt.
• Neuau{reten
von
Muskelschädigung
durch
StaUntherapie
unter
körperlich
akUven
Menschen
deutlich
höher
als
ohne
Bewegung,
was
wahrscheinlich
die
posiUven
Effekte
dieser
lebens-‐
verlängernden
MedikaUon
mindert
11,14,23-‐32.
• Regelmäßige
Bewegung
reduziert
die
Gefahr,
Herz-‐Kreislauf
Erkrankungen
zu
erleiden
bzw.
daran
zu
versterben
33,34,
- z.B.
sind
nur
3
Stunden
intensive
Bewegung
pro
Woche
bei
Männern
mit
22%
geringerem
Herzinfarkt-‐Risiko
verbunden
35,
- ebenso
RedukUon
anderer
Risikofaktoren
für
Herz-‐Kreislauferkrankungen
wie
hoher
Blutdruck,
hoher
Blutzucker
(Diabetes
oder
Vorstufen
davon)
36,
- Sport
verbessert
auch
seelisches
Befindens,
das
Körpergewicht,
die
Muskelkra{
und
Ausdauer
(neben
vielen
anderen
Vorteilen)
37.
21
Einleitung
(3)
• Besonders
bei
Menschen,
die
Medikamente
für
Herz-‐Kreislauf-‐
Erkrankungen
einnehmen,
zeigt
Bewegung/Sport
einen
deutlichen
Überlebensvorteil
(je
mehr,
desto
größer)
38.
• Leider
auch
geringere
körperliche
AkUvität,
wenn
Menschen
Herz-‐
Kreislauf-‐Medikamente
einnehmen
38
(nicht
klar,
ob
`Henne`?
oder
`Ei`?).
• Bewegung/Sport
steigert
das
„gute“
HDL-‐Cholesterin
und
schwächt
dessen
RedukUon
durch
fe6arme
Nahrung
ab
39.
• Im
Lichte,
dass
StaUne
dosis-‐
und
wirkstoffabhängig
auf
HDL
wirken
40,
sollte
Sport
eine
unschätzbare
Ergänzung
für
die
posiUve
StaUnwirkung
sein.
- StaUneinnahme
zusammen
mit
größerer
körperlichen
Fitness
reduziert
die
Sterblichkeit
(alle
Ursachen!)
mehr
als
jeder
Faktor
allein
(bevölkerungsbasierte
Studie
an
>10.000
Kriegsveteranen
mit
hohem
Cholesterin)
41,
bestäUgt
in
anderer
Studie
an
Menschen
mit
hohem
Blutdruck
42.
- Menschen
in
der
höchsten
Fitness-‐Kategorie
(>9
metabolische
Äquivalente
[METs],
siehe
nächste
2
Folien
zu
MET)
und
mit
StaUntherapie
profiUerten
am
meisten,
jene
in
der
niedristen
(<
5
MET)
ohne
StaUne
am
wenigsten
vom
Sport
41.
22
Einleitung
(4)
–
was
bedeutet
MET
(i)
• Das
Metabolische
Äquivalent
(MET)
wird
verwendet,
um
den
Energie-‐Verbrauch
verschiedender
AkUvitäten
zu
vergleichen.
Es
ist
die
Beschreibung
des
Stoffwechselumsatzes
eines
Menschen
bezogen
auf
den
Ruheumsatz
im
Verhältnis
zu
seinem
Körpergewicht.
• Das
metabolische
Äquivalent
wurde
wie
folgt
definiert
:
- 1
MET
Umsatz
von
3,5ml/
3,15ml
Sauerstoff
pro
kg
Körpergewicht
(Männer/Frauen)
a,b,
- 1
MET
Energieverbrauch
von
4,2
kJ
(1
kcal)
pro
kg
Körpergewicht
und
Stunde
c.
• Beides
entspricht
dem
Ruheumsatz
des
Körpers.
Mäßige
körperliche
AkUvität
hat
etwa
einen
Energieverbrauch
von
3-‐6
METs,
intensive
Anstrengungen
>6
METs
(siehe
nächste
Folie).
aAinsworth
BE,
et
al.
Med
Sci
Sports
Exerc.
1993
Jan;25(1):71-‐80
bAinsworth
BE,
et
al.
Med
Sci
Sports
Exerc.
2000
Sep;32(9
Suppl):S498-‐504.
c
h6p://www.bmgˆ.gv.at/cms/site/a6achments/7/8/9/CH0083/CMS1051889989527/studie_sport_und_gesundheit.pdf
23
Einleitung
(5)
–
was
bedeutet
MET
(ii)
h6p://alvinblin.blogspot.co.at/2013/01/
dont-‐just-‐sit-‐there-‐do-‐something-‐part.html
h6p://www.politedissent.com/archives/2178
24
Einleitung
(6)
• StaUn-‐Nebenwirkungen
u.a.:
- Muskelschmerzen/Muskelschäden
mit
geringerer
Bewegung,
folglich
Gefahr
reduzierter
körperlicher
Fitness.
- Es
gibt
Hinweise
auf
direkte
negaUve
Effekte
(also
nicht
erst
durch
Muskelschaden)
auf
aerobe
Leistungsfähigkeit
und
Trainingsanpassungen
25,43,44.
• Diese
Übersicht
konzentriert
sich
auf
die
erst
in
den
letzten
Jahren
aufgekommenen
- InterakUonen
zwischen
StaUntherapie
und
aerober
körperlicher
Leistungs-‐
Fähigkeit
einerseits
und
- Trainingsanpassungen
andererseits.
• Datenbanken
wissenscha{licher
ArUkel
in
PubMed,
im
Web
of
knowledge
und
in
Google
Scholar
wurden
durchsucht:
- nach
folgenden
Suchbegriffen
(und
deren
KombinaUonen):
„staUns“,
„exercise“,
„aerobic
capacity“,
„endurance
training“,
adaptaUons“,
- im
Zeitraum
Jänner
2000
–
Dezember
2013.
- Literaturangaben
in
relevanten
ArUkeln
wurden
ebenfalls
gesichtet.
25
StaUne
und
Training
–
Kra7
und
Kra7training
(1)
• Berufssportler
mit
erblich
hohem
Cholesterin
(sind
o{
PaUenten
mit
stark
erhöhtem
Herz-‐Kreislauf-‐Risiko)
über
8
Jahre
beobachtet
è20%
berichteten,
keines
der
verfügbaren
StaUne
ohne
negaUven
Einfluss
auf
die
Leistung
zu
vertragen
und
mussten
Therapie
beenden
30.
• 38%
von
StaUn-‐behandelten
Menschen
mit
Muskel-‐
schmerzen
berichten,
sogar
mäßige
körperliche
AkUvität
zu
meiden10
und
25%
der
regelmäßig
Sport-‐Treibenden
berichteten
im
Alltag
über
Muskelschmerzen
23.
26
StaUne
und
Training
–
Kra7
und
Kra7training
(2)
• Einfluss
auf
messbare
Muskelkra{
und
Leistung
in
Studien
allerdings
variabel
47:
- AtorvastaUn
(SorUs®)
über
6
Monate
bei
n=420
Menschen,
die
noch
nie
StaUne
eingenommen
ha6en
èkein
Einfluss
auf
Kra{
und
Leistung48,49.
o KriUk,
dass
bei
diesen
relaUv
gesunden
Menschen
StaUne
anders
auf
die
Muskulatur
wirken
könnten
48,49,
als
bei
typischerweise
kränkeren
Menschen
mit
hohem
Cholesterin.
o Berichte
über
stärkere
negaUve
Wirkungen
von
StaUnen
mit
steigendem
Alter,
mit
zusätzlichen
Erkrankungen
und
zusätzlich
anderen
Medikamenten
1,7,50-‐52.
- 2.6
Jahre
Beobachtung
bei
älteren
Menschen
unter
StaUntherapie
èRedukUon
von
Muskelkra{
und
–qualität,
AnsUeg
des
Sturzrisikos....
stop
der
StaUntherapie
brachte
über
die
Zeit
weniger
Abfall
von
Muskelkra{
und
Muskelqualität
als
bei
jenen,
die
weiter
StaUne
einnahmen
53.
- 80
mg
AtorvastaUn
über
12
Wochen
bei
älteren
Menschen
(55-‐76
Jahre,
kleine
Gruppe)
kein
Einfluss
auf
Muskelkra{
(Oberkörper
und
Beine)
46.
- 10
mg
RosuvastaUn
(Crestor®)
über
20
Wochen
+
kombiniertes
Kra{-‐
Ausdauertraining
16-‐20%
Kra{zunahme
(abh.
von
gesteteter
Übung)
54.
27
StaUne
und
Training
–
Kra7
und
Kra7training
(3)
• Widersprüchliche
Ergebnisse
der
verschiedenen
Studien
möglicherweise
wegen:
- Verzerrung
durch
verschiedenes
Alter
+
gesundheitl.
Zustand
der
untersuchten
Menschen,
unterschiedliche
Art
+
Dosis
+
Dauer
der
StaUn-‐Therapie
in
den
Studien
–
alles
Faktoren,
welche
die
StaUn-‐Wirkungen
beeinflussen
7.
- Kein
genereller
Zusammenhang
zwischen
Labor-‐Markern
und
Muskelbeschwerden13:
o Leichte
strukturelle
Muskelfaserveränderungen
(Einrisse)
in
Biopsien
bei
Menschen
unter
StaUn-‐therapie,
die
keine
Muskelbeschwerden
oder
Erhöhung
der
CK
(CreaUn-‐Kinase
=
ein
Marker
von
Muskelzellschaden)
im
Blut
zeigten
55.
o Sogar
2-‐fach
über
den
oberen
Normbereich
erhöhte
CK-‐
konzentraUonen
nach
6
Monaten
Therapie
mit
AtorvastaUn
(80
mg/
Tag)
führte
zu
keinen
Muskelbeschwerden
und
keinem
negaUven
Einfluss
auf
Kra{
(Arme+Beine)
oder
VO2max
56.
28
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(1)
• Muskelschmerz
und
Muskelschwäche
können
die
Ausdauer
(Zeit
bis
zur
Erschöpfung)
mindern
29,30
und
über
geringeres
Training
die
aerobe
Leistung
und
langfrisUge
Trainingsanpassungen
beeinträchUgen39.
• Neuere
Untersuchungen
zeigen
aber
auch
mögliche
direkte
negaUve
Effekte
von
StaUnen
auf
die
aerobe
Leistung(sfähigkeit).
- Bei
Mäusen
18%
geringere
Laufdistanz
unter
Therapie
mit
AtorvastaUn
(SorUs®)
versus
ohne,
aber
nicht
mit
PravastaUn
(Pravachol®)
44.
o Mit
AtorvastaUn-‐Theapie
sUeg
Blut-‐Laktat
an,
Mitochondrien-‐akUvität
im
Quadriceps
derselben
Tiere
aber
fiel
ab!
o Griff-‐Stärke,
Gewicht
der
Wadenmuskulatur
und
CK
im
Blut
waren
bei
behandelten
Tieren
nicht
anders
als
bei
unbehandelten
èHinweis
auf
direkten
AtorvastaUn-‐Effekt
auf
die
EnergieprodukUon
und
nicht
als
Folge
von
Muskelschädigung.
- Zweite
Studie
an
Mäusen
25:
o nach
2
Wochen
AtorvastaUntherapie
(10
mg/Tag)
kürzere
maximale
Laufstrecke
und
schlechtere
Mitochondrien-‐FunkUon
(Fußmuskulatur),
die
mit
der
Laufstrecke
umgekehrt
proporUonal
verbunden
war.
o Außerdem
erhöhte
Laufen
bis
zur
Erschöpfung
bei
StaUn-‐therapierten
Mäusen
die
ProdukUon
reakUver
Sauerstoffradikale
(0Abfallprodukte
der
Zellatmung
bzw.
in
Entzündungsprozessen
wichUge
„Kampfstoffe“
des
Immunsystems)
a,b
èHinweis
auf
geschädigte
Mitochondrien-‐Atmung.
29
a
h6p://de.wikipedia.org/wiki/ReakUve_Sauerstoffspezies
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(2)
• Mäuse
schön
und
gut,
aber
wie
schaut´s
beim
Menschen
aus?
• Drei
negaUve
Studien
(kein
Einfluss),
aber
nur
wenige
Teilnehmer46,57
(dadurch
Gefahr,
durch
Erhebung
von
zu
wenig
Daten,
einen
möglichen
echten
Effekt
zu
übersehena)
bzw.
nur
Gesunde57,24
untersucht
(Möglichkeit
anderer
ReakUon
auf
StaUne
als
bei
Menschen
mit
hohem
Cholesterin).
- keine
Änderung
der
VO2max
nach
12
Wochen
Therapie
mit
SimvastaUn
(80
mg/
Tag)
bei
n=10
älteren
(55-‐76
Jahre)
PaUenten
46.
- kein
Abfall
der
VO2max
nach
8
Wochen
Therapie
mit
AtorvastaUn
(40mg/Tag)
bei
n=28
Gesunden
57.
- kein
Einfluss
auf
aerobe
Leistung
durch
lange
Therapie
mit
AtorvastaUn
(80mg/
Tag)
bei
n=774
ältere
tasmanischen
gesunden
Menschen
(50-‐79
Jahre)
24.
• Vierte
negaUve
Studie54:
um
29%
verbesserte
VO2max
nach
Therapie
mit
10mg
RosuvastaUn
(Crestor®)/Tag
zusammen
mit
kombiniertem
Kra{-‐
Ausdauertraining è
aber
keine
Kontrollgruppe
(ohne
StaUntherapie),
damit
keine
Aussage,
ob
StaUne
den
Effekt
des
Trainings
auf
VO2max
abschwächen
oder
nicht.
30
a
h6p://www.staUsUcsdonewrong.com/power.html
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(3)
Nur
1
Studie43
(Volltext:
h6p://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arUcles/PMC3745788/pdf/nihms466448.pdf),
die
den
Effekt
von
SimvastaUn
auf
die
aerobe
Leistungsanpassung
auf
aerobes
Training
an
(nicht
gesunden)
Menschen
(inklusive
Kontrollgruppe
ohne
StaUntherapie)
untersuchte:
• n=37
PaUenten
mit
metabolischem
Syndroma
(=mehrere
Risikofaktoren
zusammen
wie
Übergewicht,
hohe
Blu[e6werte,
Zuckerkrankheit
oder
Vorstufe
davon,
Bluthochdruck
u.a.)
wurden
über
12
Wochen
untersucht:
- Therapie
Ausdauertraining
(Ergometer)
allein
brachte:
o VO2max_AnsUeg
um
10%
und
o Zunahme
der
Muskel-‐Mitochondrienanzahl
(als
Zitrat-‐synthase-‐AkUvität)
in
Muskelbiospien
um
13%.
- Therapie
mit
40
mg
SimvastaUn
über
12
Wochen
+Ausdauertraining
(Ergometer)
brachte:
o VO2max
ansUeg
um
nur
1.5%
und
o Abfall
der
Muskel-‐Mitochondrienzahl
um
4.5%.
Therapie
mit
SimvastaUn
dür{e
direkt
die
Trainingsanpassungen
auf
die
aerobe/kardiovaskuläre
Leistungsfähigkeit
vermindern.
a
h6p://de.wikipedia.org/wiki/Metabolisches_Syndrom
31
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(4)
• Meisten
Tierstudien
zeigten
klar
störenden
direkten
Effekt
auf
die
sportliche
Ausdauerleistung
und
Trainingsanpassungen,
an
Menschen
jedoch
einige
nicht.
• Gründe
für
diese
Unterschiede
sind
wahrscheinlich
in
spezifisch
menschlich/Uerisch
verschiedenen
Variablen
zu
suchen:
1. Die
im
Alltag
und
in
Studien
verwendeten
verfügbaren
StaUne
haben
unterschiedliche
Eigenscha{en,
damit
unterschiedliches
PotenUal
für
Muskelschädigung:
- Mehr
wasserlösliche
StaUne
(RosuvastaUn
[Crestor®],
PravastaUn
[Pravachol®])
scheinen
weniger
muskel“gi{ig“
in
Zellkulturen
als
mehr
fe6lösliche
(SimvastaUn
[Zocord®],
AtorvastaUn
[SorUs®],
LovastaUn
[Lescol®])
22.
- LeberfunkUon
wichUg,
da
wasserlösliche
StaUne
von
Leber
mehr,
fe6lösliche
weniger
verstoffwechselt
werden
58.
- Therapie
mit
AtorvastaUn,
aber
nicht
PravastaUn,
reduzierte
die
aerobe
Leistung
in
1
Studie
44
è möglich,
dass
unterschiedliche
StaUne
verschiedene
Ergebnisse
in
Studien
bringen.
32
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(5)
1. a
2. Erbliche
Faktoren:
obwohl
bisher
nicht
für
StaUneffekte
auf
den
Sport
untersucht,
sind
geneUsche
Unterschiede
von
Einfluss
auf
die
Schwere
des
Muskelschadens
unter
StaUnen.
- Gene,
die
für
StaUn-‐Transporter
in
der
Leber
verantwortlich
sind
59.
- Gene,
die
für
StaUn
abbauende
Proteine
in
der
Leber
(CYP2D6)
verantwortlich
sind
60.
- Gene,
die
in
der
KreaUn-‐Neubildung
geschwindigkeitsbesUmmend
sind
(Glycin-‐Amidino-‐Transferase)
61.
3. Alter
der
untersuchten
Menschen
in
Studien
verschieden
(40-‐65
Jahre
bzw.
55-‐76
Jahre)
46,54
è
alterbedingte
Unterschiede
im
StaUneffekt
möglich
(während
Inzucht-‐
LaborUere
homogener,
meist
von
gleichem
Alter
sind,
damit
geringere
Alters-‐
und
geneUsche
Unterschiede
zeigen).
33
StaUne
und
Training
-‐
1.
2.
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(6)
A
Ss
3. ss
4. Da
nur
relaUv
wenig
Menschen
(ca.
10%)
unter
kontrollierten
Studienbedingungen 49
mit
einer
StaUntherapie
Muskelprobleme
bekommen
(bezüglich
Einfluss
auf
aerobe
Leistung/Trainingsanpassungen
ist
der
Prozentsatz
unbekannt!),
haben
in
Kenntnis
individueller
Variablilität
alle
Studien
beim
Menschen
zu
dem
Thema
zu
wenig
„power“
(=Gefahr,
durch
zu
wenig
Studienteilnehmer
einen
möglichen
echten
Effekt
zu
übersehen
a)
Kleiner
Unterschied
in
aerober
Leistungsfähigkeit
ist
aber
bereits
bedeutsam;
pro
1
MET
(metabolische
Äquivalent)
mehr
Leistungsfähigkeit
wird
in
bevölkerungsbasierten
Studien
eine
10-‐25%
RedukUon
der
Sterblichkeit
gefunden
39
;
Problem
dabei:
je
kleiner
der
Unterschied,
den
man
herausfinden
will,
desto
größer
die
Anzahl
der
erforderlichen
untersuchten
Teilnehmer!
a
h6p://www.staUsUcsdonewrong.com/power.html
a
34
StaUne
und
Training
-‐
Aerobe
Leistung
und
Trainingsanpassungen
(7)
5.
Fundamental
verschiedene
Trainingsprogramme
zwischen
Menschen
und
Tieren.
Freiwilligkeit,
Einfluss
der
MoUvaUon,
verschiedenes
Schmerzempfinden
und-‐verarbeitung
könnten
bei
Menschen
die
Ergebnisse
zur
Leistungsbeurteilung
(Zeit
bis
zur
Erschöpfung)
beeinflussen.
- GeneUsche
Unterschiede
im
Serotonin-‐System
des
Gehirns
(wichUg
in
verschiedenem
Schmerzempfinden
und
bei
Schmerz-‐Erkrankungen
sowie
„Belohnung“/SUmmung
60)
verbunden
mit
dem
Grad
des
StaUn-‐bedingten
Muskelschmerz
60.
- Bei
LaborUeren
(die
gut
an
Umwelt
angepast
sind)
wird
Laufen
meist
erzwungen
èAusdauerleistungen
bei
Tierexperimenten
wahrscheinlich
von
psychologischen
Faktoren
unabhängig.
- Allerdings
keine
VO2max
BesUmmungen
in
keinem
Tierexperiment
zum
Thema
StaUne
und
Leistungs(sfähigkeit)
vorhanden.
35
StaUne
und
Training
–
Mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(1)
• Aerobe
Leistungsfähigkeit
wird
generell
besUmmt
durch
zentrale
(Herzmuskel-‐)
und
periphere
(Skele6muskel-‐)
FunkUonen.
- Zentral:
als
Maß
für
die
Herzleistung
steht
die
maximale
Sauerstoff-‐(O2-‐)Aufnahmekapazität
(VO2max),
besUmmt
durch
das
Produkt
aus
Herzschlagvolumen
(Blutmenge,
die
pro
Herzschlag
[beim
Herzgesunden
nur]
in
den
Kreislauf
gepumpt
wird)
x
Herzfrequenz
(z.B.
durch
ß-‐Blocker
gebremst).
- Peripher:
aus
der
Fähigkeit
des
Skele6muskels
(wozu
auch
die
Atemmuskeln
gehören),
O2
aus
dem
Blut
aufzunehmen
(und
CO2
ins
Blut
abzugeben)
x
der
Mitochondrien-‐FunkUon,
O2
für
die
Verbrennung
von
Glukose
oder
Fe6en
zur
ATP-‐Bildung
zu
verwenden
62.
36
Einschub:
wie
kommt
der
Sauerstoff
aus
der
Lu{
zur
(Muskel-‐)Zelle
und
wofür
wird
er
gebraucht?
1.
Herz-‐Lungenkreislauf
bringt
2.
Gasaustausch
(O2/CO2)
in
den
Lungen-‐
O2-‐reiches
Blut
aus
der
Lunge
zu
bläschen
(in
bzw.
von
roten
Blutkörperchen)
4.
Zellatmung
in
Mitochondrien
(=„Kra{werke“
Körperzellen,
CO2-‐reiches
umgekehrt
der
Zelle):
Fe6säuren
und
Glukose
als
Energieträger
werden
dort
mit
O2
zu
CO2
und
Wasser
verbrannt,
um
in
ATP
(=Energie
für
z.B.
MuskelkontrakUon)
umgewandelt
zu
werden
37
3.
Gasaustausch
(O2/CO2)
zwischen
roten
Blutkörperchen
und
Körperzellen
(z.B.
Muskulatur)
StaUne
und
Training
–
Mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(2)
• Auf
Herzmuskelzellen:
meisten
Studien
mit
schützender
Wirkung
der
StaUne
(éMitochondrienakUvität
und
éanU-‐
oxidaUve
AkUvität)
bei
Tieren
und
Menschen63-‐66,
allerdings
auch
1
Untersuchung
mit
Mitochondrien-‐Schädigung
in
Zellkulturen
und
bei
Mäusen
mit
éAkUvierung
von
Genen
(z.B.
Atrogin-‐1:
h6ps://www.wikigenes.org/e/gene/e/67731.html),
die
bei
Muskelschwund
mitwirken
(Bonifacio
A.,
et
al.
Arch
Toxicol
2014
Oct.
14
[Epub
ahead
of
print]).
• Auf
Skele6muskelzellen:
nach
AtorvastaUn-‐Therapie
geringere
MitochondrienakUvität
und
éBildung
von
O2-‐Radikalena,
vereinbar
mit
geschädigter
Zellatmung
66.
38
a
h6p://de.wikipedia.org/wiki/ReakUve_Sauerstoffspezies
StaUne
und
Training
–
Mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(3)
• Hypothese
zur
unterschiedlichen
Wirkung
an
Herz-‐
bzw.
Skele6muskel:
- vor
allem
oxidaUv
arbeitender
Herzmuskel
(viele
Mitochondrien)
reagiert
auf
oxidaUven
Stress
(=[zeitweilige]
Behinderung
der
Zellatmung)
mit
Anpassung,
- der
(auch)
ohne
Sauerstoff
Glukose
abbauende
Skele6muskel
(geringerer
Mitochondriengehalt)
ist
dem
Anfluten
von
O2-‐Radikalena
nicht
in
dem
Maße
gewachsen
und
reagiert
mit
Schädigung
und
programmiertem
Absterben
(Apoptose)
von
Mitochondrien
und
folglicher
Muskelschädigung
66.
- Dass
vor
allem
Typ-‐II
(glykolyUsche,
schnell
kontrahierende,
mehr
ohne
Sauerstoff
arbeitende)
Muskelfasern
(am
wenigsten
Mitochondrien)
von
StaUnen
geschädigt
werden67,68,
würde
obige
Hypothese
unterstützen.
• Außerdem
dür{en
Herzmuskelzellen
geringeren
StaUn-‐
KonzentraUonen
ausgesetzt
sein,
da
ihnen
(im
Gegensatz
zum
Skele6muskel)
weitgehend
der
Transporter
fehlt,
über
den
StaUne
in
die
Zellen
aufgenommen
werden
69 .
39
h6p://de.wikipedia.org/wiki/ReakUve_Sauerstoffspezies
aStaUne
und
Training
-‐
mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(4)
–
Mitochondrienschädigung
(i)
- Mitochondrien
als
„Kra{werke“
der
Zellen
sorgen
für
die
letzten
S t o ff w e c h s e l s c h r i 6 e
i n
d e r
EnergieprodukUon
(ATP-‐Bildung)
–
S c h ä d i g u n g e n
k ö n n t e n
M u s k e l k r a {
u n d
a e r o b e
L e i s t u n g ( s f ä h i g k e i t )
beinträchUgen.
- Z u n e h m e n d e
H i n w e i s e
a u s
Untersuchungen
an
Tieren
und
Menschen,
dass
FehlfunkUonen
b e i
d e n
n e g a U v e n
S t a U n -‐
Wirkungen
ein
Rolle
spielen
25,79,89-‐91.
40
StaUne
und
Training
-‐
Mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(5)
–
Mitochondrienschädigung
(ii)
• Interessanterweise
scheint
vorangehendes
Muskeltraining
bei
Ra6en
die
Mitochondrien
vor
Schäden
durch
AtorvastaUn
schützen
und
größeren
Schutz
vor
„gi{igen“
Sauerstoff-‐Radikalen
zu
vermi6eln
èbei
trainierten
Tieren
im
Vergleich
zu
untrainierten
maximale
mitochondriale
Atmung
größer,
höhere
StaUndosis
nöUg,
um
Muskelzellatmung
zu
hemmen
95.
• Der
gut
bekannte
posiUve
Einfluss
von
Muskeltraining
auf
die
Mitochondrienprotein-‐Neubildung
62
könnte
ein
Rolle
gespielt
haben,
obwohl
in
dieser
Studie
95
nicht
gemessen.
41
StaUne
und
Training
-‐
Mögliche
Mechanismen
zur
InterakEon
(5)
–
Mitochondrienschädigung
(iii)
Wenn
vor
Beginn
einer
StaUntherapie
Mitochondrien
von
besserer
Qualität
und
in
höherer
Dichte
vorhanden
sind
(durch
aerobes
Training!),
kann
der
Muskel
dem
negaUven
Einfluss
der
StaUne
(Schädigung
der
Zellatmung
durch
verminderte
Bildung
funkUonstüchUger
Proteine
der
Atmungske6e,
möglicherweise
primär
durch
Hemmung
der
Farnesyl-‐
und
Geranylgeranyl-‐Bildung
[=Fe6e,
Vorstufen
von
Cholesterin,
durch
StaUne
in
ihrer
Neubildung
gehemmt]
als
Teil
dieser
Proteine)
besser
widerstehen.
StaUntherapie
schädigt
vorwiegend
Typ-‐II
Muskelfasern
(glykolyUsch,
anaerob,
wenig
Mitochondrien),
während
Typ-‐I
Fasern
(oxidaUve,
aerob,
viele
Mitochondrien)
„immun“
zu
sein
scheinen67,68
è
weiterer
Hinweis
auf
zentrale
Rolle
der
Mitochondrien
bei
Muskel-‐Schädigung
durch
StaUne.
42
Anmerkungen
des
Verfassers
dieser
Zusammenstellung
(1)
• Wirksamkeit
(Lebensverlängerung,
geringeres
Risiko
neuerlicher
Herz-‐Kreislauf-‐
Ereignisse,
Herzinfarkt
+
Schlaganfall)
einer
Sta3ntherapie
gesichert
in
der
Sekundär-‐Vorbeugung,
d.h.
bei
PaUenten
mit
bereits
sta6gehabtem
Herz-‐
Kreislauf-‐Ereignis
wie
Herzinfarkt,
Schlaganfall
u.s.w.
(Cannon
C,
et
al.
NEJM
2004;
350:
1495;
CTT
Collaborators,
Lancet
2010:
376:
1670).
• Diskrepante
Einschätzung
der
Wirksamkeit
von
StaUnen
in
der
Primär-‐
Vorbeugung,
d.h.
bei
Menschen
ohne
Herz-‐Kreislauf-‐Ereignis
wie
Herzinfarkt,
Schlaganfall
u.s.w.,
von
Herzerkrankungen
(nur
Herz,
nicht
Schlaganfall!).:
- Mehr
Nutzen
als
Gefahr
als
Schlussfolgerung:
Ø mehrerer
Metaanalysena
von
RCT
b
(randomisiert
kontrollierter
Studien
[=Goldstandard
klinischer
Forschung])
mit
insgesamt
vielen
100.000
Teilnehmern
(Brugts
JJ,
et
al.
BMJ
2009;338:b2376;
CTT
Collaborators,
Lancet
2010;
376:
1670)
und
Ø von
RCTs
(LaRosa
JC,
et
al.
NEJM
2005;
352:1425;
ProspecEve
Studies
Collab.,
Lancet
2007;
370:
1829;
CTT
Collab.,
Lancet
2012;
380;
581).
- Kein
Nutzen
als
Schlussfolgerung
einer
Metaanalyse
von
11
RCT
mit
insgesamt
n=65229
Teilnehmer
(Ray
KK,
et
al.
Arch
Intern
Med.
2010;170(12):1024-‐1031).
- Keine
Daten
zur
Primärvorbeugung
bei
Menschen
>80
Jahren
(Strandberg
TE,
et
al.
JAMA.
2014
Sep
17;312(11):1136-‐1144).
43
a
h6p://de.wikipedia.org/wiki/Metaanalyse
b
h6p://de.wikipedia.org/wiki/Randomisierte_kontrollierte_Studie
Anmerkungen
des
Verfassers
dieser
Zusammenstellung
(2)
• PragmaUsche
Sicht
zu
aktuellen
Richtlinien
der
StaUntherapie
(Stone
N,
et
al.
CirculaEon
2014;
129:
S1-‐S45)
mit
PaUentenbeispielen
(Keaney
JF,
et
al.
N
Engl
J
Med.
2014
Jan
16;370(3):275-‐278)
hier
im
graUs
Volltext:
h6p://www.nejm.org.ez.srv.meduniwien.ac.at/doi/pdf/10.1056/
NEJMms1314569.
• Bei
Verdacht
auf
StaUn-‐bedingte
Muskelschädigung
bi6e
kein
selbständiges
Absetzen
der
StaUntherapie,
sondern
frühen
Rat
holen
beim
Arzt
(für
Allgemeinmedizin,
für
Kardiologie,
für
Hormon-‐
und
Stoffwechsel-‐Erkrankungen),
noch
bevor
Sport/Training
reduziert
oder
pausiert
werden
muss!
• Volltext
eines
möglichen
weiteren
(ärztlichen)
Vorgehens
bei
StaUn-‐
Unverträglichkeit
(J
Clin
Endocrinol
Metab.
2010
May;
95
(5):
2015-‐2022)
im
graUs
Volltext
hier:
h6p://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2009-‐2689.
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