Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at

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Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at
Helicobacter pylori-
 neue Therapieempfehlungen
              Christoph Högenauer
    Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
        Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz

                     Wien, 9.1.2018
Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at
Helicobacter pylori

• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und
  Warren beschrieben
• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch
  erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori
• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG

• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium
   – Phylum: Proteobacterien
   – Gattung: Helicobacter
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Helicobacter pylori
• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert
   – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld
   – Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern
• Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert
• Reservoir
   – Mensch
   – Abwässer
   – Einzelne Tiere: Katze
• Übertragung von Mensch zu
  Mensch
   – Fäko-oral
   – Oro-oral
   – Gastro-oral
• Infektion meistens im Kindesalter
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Helicobacter pylori
      Virulenz und
 Kolonisierungsfaktoren
• Urease
  – Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren
• VacA
  – Vakulosierendes Zytotoxin
• Cag – Pathogenitätsinsel
  – Typ IV Sekretionssysteme
  – cag E
  – cag A
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Typen der
Chronischen Gastritis

                Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at
B-Gastritis (HP-Gastritis)
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Peptisches Ulcus ventriculi
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Peptisches Ulcus duodeni
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Differentialdiagnose Ulcus
                             Lymphom
  Magenkarzinom
                        (großzelliges B-NHL)
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HP-Eradikation zur Therapie des
    rekurrierenden Ulcus duodeni

                                 Antibiotika: 89% HP Eradikation
                                 Placebo: 2% HP Eradikation

• Ranitidin 300mg 1x tgl.
   – Placebo
   – Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg
                                  Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308
Operationen für Peptische Ulzera in Finnland

                  Elektiv

                             Blutung

                                    Perforation

    Paimela H et al. Scand J Gastroenterol
    2002;37:399–403.
                                                  Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
H. pylori und Peptisches Ulcus

• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst
• 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus
                                Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Ulcus - Schwein

          Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr.
          2009, p. 202–223
Nicht-H. pylori Helicobacter spezies
    (Helicobacter heilmannii) -
  Erkrankungen beim Menschen
 • Ursprünglich als Gastrospirillum hominis
   bezeichnet
    – Helicobacter heilmannii Typ I und II
 • Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden
 • Assoziation mit
   – Gastritis
   – Ulcus
   – MALTOM
   – Magenkarzinom?
 • Eradikationstherapie mit Tripleschema
   Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223
   Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74
Helicobacter pylori und Malignomrisiko

• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt
  Magenkarzinom
               Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr

               1940                        40
               1980                        28
               1996                        17
               2008                        12

• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-
  Lymphom
Inzidenz Österreich
   1990 2000
M: 23,2 11,1
F: 11,2 5,7

Global Cancer Statistics, Statistik Austria
Magenkarzinom Risikogruppen

                                            Riskio (OR)

– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer)   2-17
– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat          2-3
– Typ-A Gastritis                           3
– Bestrahlung (15-30 Gy)                    2-4
– Intestinale Metaplasie                    10
– FAP                                       10
– Z.n. Magenteilresektion                   1-3% (20-25a)
– HNPCC                                     10%
– Peutz Jeghers Syndrom                     29%
Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch
Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom
              H pylori -   H pylori +   H pylori +         H pylori -
              CAG      -   CAG      -   CAG      +         CAG      +

  HR für
  Magen-Ca.        1           7,1          14,5                 61,9

                                        Ohata et al. Int J Cancer 2004
Magenfrühkarzinom

                    Mukosa-Typ
MALT-Lymphom des Magens
 (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)

• MALT-Lymphom: 8% aller NHL
   – 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
   – 90% histologischer H. pylori Nachweis
   – 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
   – Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt:
     H.pylori Eradikation
   – Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX
Indikationen zur Diagnostik und
    Behandlung von Helicobacter pylori
•   Gesicherte Indikationen
     – Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)
     – Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)
     – MALT Lymphom des Magens
     – Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms
     – Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz
     – Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis
     – Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom

•   Optionale Indikationen
     –   Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12)
     –   Therapie mit NSAR oder ASS
     –   Therapie mit Antikoagulantien
     –   Idiopathische thrombozytopenische Purpura
     –   Eisenmangelanämie unklarer Genese
     –   Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom
     –   Patientenwunsch
Diagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)

   – Urease-test (Schnelltest)

   – Histologie
       • HE - Färbung
       • Spezialfärbung

   – Kultur und Antibiogramm
      • Primär bei hoher Rate an
         Clarithromycinresistenz in Population
         (Kosten?)
      • Nach zweifachen Therapieversagen

   – PCR und molekulare Resistenztestung
      • Bei speziellen Fragestellungen
      • Alternative Methode zur Kultur
Diagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests

     – Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)

     – Stuhlantigentest

     – Serologie (IgG)
         • Als Primärdiagnostik nicht empfohlen,
           Verwendung bei möglichen falsch negativen
           direkten Tests wie bei blutendem Ulcus,
           MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika

Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv)
•   PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
    (bis auf Serologie) absetzen
•   Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer
    antimikrobiellen Therapie durchführen
                                          Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Diagnostische Tests für H.pylori

H. pylori ist schwer zu kultivieren daher   Fischbach W. et al
häufig falsch negative Kulturergebnisse     Z. Gastro 2009; 47: 68
Therapie bei Helicobacter pylori

• Bisheriger Therapiestandard:
  Tripeltherapie mit Clarithromycin
   – PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
   – PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)

• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der
  Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
   – Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie
     unter 70% erfolgreich
H. pylori Eradikation:
Ansprechen auf Tripeltherapie

                          Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
H. pylori – Resistenzen
               Südösterreich

                             Resistenzlagen in Südösterreich

                        64

                                                                                 44

                17                             18

                                        9                           10

              CLARITHROMYCIN          LEVOFLOXACIN                METRONIDAZOL
                         Primäre Resistenz    Sekundäre Resistenz

Patienten gesamt: n=1266
HP Isolate: n=178
Z. n. HP Eradikation: n=50                    Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211
H. pylori - Resistenzen
         Österreich
                                                           n=101   n=88
                                                                                   n=173   n=141
            Clarithromycin resistant H. pylori strains

            Quinolone resistant H. pylori strains

                                          n=89      n=61

                                                                          n=102   n=92

Therapie-naive Patienten: n=2004
HP-pos (PCR): n=465

Hohe Resistenzlage:
Clarithromycin Resistenz > 15%.                                           Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017
Neue Leitlinien

Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016
H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (DGVS)

                           S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (Maastricht V)

                                   Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30
H. pylori Therapie:
Bismuth-hältige Qadrupeltherapie

 Linie                           Schema                           Dosierung               Dauer

 1º Linie oder    • PPI*                                        1-0-1                10 -14 Tage
 2.º Linie nach   • Bismuth-Kalium-Salz 140mg                   1-1-1-1
 Standard Triple • Tetrazyklin 125mg                            1-1-1-1
 Therapie         • Metronidazol 125mg                          1-1-1-1

   *Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol
   30mg, Rabeprazol 20mg

                                                S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie: Bismuth

• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale
  Apotheke verfügbar:
    Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich
    Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)

• Alternativ: Pylera® 140/125/125
  (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3
   In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht
   erstattet
H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie

                               Eradikationsraten
                    Quadrupel Therapie      Triple Therapie

Alle Patienten           PP: 93%                  PP: 70%
(n=444)                  ITT: 80%                 ITT: 55%
Metronidazol
                    Ja: 91%   Nein: 95%   Ja: 68%               Nein: 71%
Resistenz
Clarithromycin
                    Ja: 91%   Nein: 95%   Ja: 8%                Nein: 85%
Resistenz
Metro + Clarithro
                    Ja: 92%   Nein: 94%   Ja: 20%               Nein: 74%
Resistenz

                                           Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13
H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie

Linie                              Schema                          Dosierung                 Dauer

1º Linie            • PPI*                                        1-0-1                 7-14 Tage
                    • Clarithromycin 500mg                        1-0-1
                    • Metronidazol 500mg                          1-0-1
                    • Amoxicillin 1000mg                          1-0-1

        *Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol
        30mg, Rabeprazol 20mg

                                                   S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
vs Triple Therapie

                                 Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118
H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
sequentiell vs konkomitierend

                                 Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
Neue Empfehlungen für Österreich

Erstlinientherapie:

• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine
  primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten
  in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige
  Quadrupeltherapie oder eine kombinierte
  („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt
  werden.

• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in
  Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur
  nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
                                      Kump P et al. Manuscript in
                                      preparation
Levofloxacin hältige Therapie - Italien

•   Concomitant Therapie (5 Tage)   •   Sequentielle Therapie (10 Tage)
     – Esomeprazol 40mg 2x1              – Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10)
     – Amoxicillin 1g 2x1                – Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5)
     – Levofloxacin 500mg 2x1            – Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10)
     – Tinidazol 500mg 2x1               – Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10)
        (Metronidazol)

                                                           Federico A. et al
                                                           Gastro 2012
Effektivität der Drittlinientherapie bei
  multiresistenten H. pylori Isolaten

• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen
   –   100% Metronidazolresistenz
   –   95% Clarithromycinresistenz
   –   31% Levofloxacinresistenz
   –   5% Tetracyclinresistenz
   –   Keine Penicillinresistenz
   –   31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz

   • Resistenztestung
   • Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen
     aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
   • 90% (85/94) H. pylori negativ
   • Nebenwirkungen bei 57%                         Cammarota G et al.
                                                    Aliment Pharm
                                                    Ther 2004
Neue Empfehlungen für Österreich

Nach erstem Therapieversagen:

• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine
  Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine
  kombiniere Vierfach Therapie erfolgen.

• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie
  oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine
  Resistenzbestimmung und eine darauf basierende
  Therapie empfohlen. Alternativ kann eine
  Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt
  werden
                                      Kump P et al. Manuscript in
                                      preparation
Therapieversagen unabhängig von
     Antibiotika-Resistenzen
   Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8.
   Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten.

         Ausreichende Säurehemmung!            Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153
Weitere Optionen zur möglichen
Verbesserung des Eradikationserfolgs

 • Verdopplung der PPI-Dosis
    – PPI 2-3 x 40mg
 • Verlängerung der Therapiedauer
    – Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
 • Metronidazolresistenz
    – Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter
      Behandlungsdauer
 • Probiotika
    – Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über
      weniger Nebenwirkungen
Follow Up nach Eradikationstherapie

 • Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-
   invasiv
    – Harnstoffatemtest (C13 markiert)
    – Stuhlantigentest
 • Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der
   Eradikationstherapie
 • Endoskopische Nachkontrolle
    – MALT-Lymphom
    – Ulcus ventriculi
Funktionellen Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne
  organische Ursache
   – Ulcus-artige Dyspepsie
   – Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation
   – NNT: 12
   – 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker
   – 7-35% Ansprechen
• Prokinetika
   – 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva
   – 64-70% Ansprechen
• SSRI                                  Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther
                                        2012; 36: 3–15
   – Nicht besser als Placebo
Zusammenfassung H. plyori
      Eradikationstherapie
• H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus,
  MALT Lymphom, Magenkarzinom
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori
  in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
   – Bismuth haltige Quadrupeltherapie
   – Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
   – Resistenztestung und entsprechende Therapie
   – Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie
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