Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at
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Helicobacter pylori- neue Therapieempfehlungen Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz Wien, 9.1.2018
Helicobacter pylori • 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben • 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori • 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG • Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien – Gattung: Helicobacter
Helicobacter pylori • Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld – Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern • Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert • Reservoir – Mensch – Abwässer – Einzelne Tiere: Katze • Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral – Oro-oral – Gastro-oral • Infektion meistens im Kindesalter
Helicobacter pylori Virulenz und Kolonisierungsfaktoren • Urease – Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren • VacA – Vakulosierendes Zytotoxin • Cag – Pathogenitätsinsel – Typ IV Sekretionssysteme – cag E – cag A
Typen der Chronischen Gastritis Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
HP-Eradikation zur Therapie des rekurrierenden Ulcus duodeni Antibiotika: 89% HP Eradikation Placebo: 2% HP Eradikation • Ranitidin 300mg 1x tgl. – Placebo – Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308
Operationen für Peptische Ulzera in Finnland Elektiv Blutung Perforation Paimela H et al. Scand J Gastroenterol 2002;37:399–403. Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
H. pylori und Peptisches Ulcus • Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst • 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Ulcus - Schwein Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223
Nicht-H. pylori Helicobacter spezies (Helicobacter heilmannii) - Erkrankungen beim Menschen • Ursprünglich als Gastrospirillum hominis bezeichnet – Helicobacter heilmannii Typ I und II • Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden • Assoziation mit – Gastritis – Ulcus – MALTOM – Magenkarzinom? • Eradikationstherapie mit Tripleschema Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223 Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74
Helicobacter pylori und Malignomrisiko • 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt Magenkarzinom Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr 1940 40 1980 28 1996 17 2008 12 • 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT- Lymphom
Inzidenz Österreich 1990 2000 M: 23,2 11,1 F: 11,2 5,7 Global Cancer Statistics, Statistik Austria
Magenkarzinom Risikogruppen Riskio (OR) – H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17 – 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3 – Typ-A Gastritis 3 – Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4 – Intestinale Metaplasie 10 – FAP 10 – Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a) – HNPCC 10% – Peutz Jeghers Syndrom 29%
Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom H pylori - H pylori + H pylori + H pylori - CAG - CAG - CAG + CAG + HR für Magen-Ca. 1 7,1 14,5 61,9 Ohata et al. Int J Cancer 2004
Magenfrühkarzinom Mukosa-Typ
MALT-Lymphom des Magens (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom) • MALT-Lymphom: 8% aller NHL – 40% aller Lymphome im Magen • Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz • MALT-Lymphom des Magens – 90% histologischer H. pylori Nachweis – 98% serologischer H. pylori Nachweis • Therapie – Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt: H.pylori Eradikation – Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX
Indikationen zur Diagnostik und Behandlung von Helicobacter pylori • Gesicherte Indikationen – Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni) – Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt) – MALT Lymphom des Magens – Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms – Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz – Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis – Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom • Optionale Indikationen – Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12) – Therapie mit NSAR oder ASS – Therapie mit Antikoagulantien – Idiopathische thrombozytopenische Purpura – Eisenmangelanämie unklarer Genese – Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom – Patientenwunsch
Diagnostik Helicobacter pylori • Invasive Tests (Endoskopie) – Urease-test (Schnelltest) – Histologie • HE - Färbung • Spezialfärbung – Kultur und Antibiogramm • Primär bei hoher Rate an Clarithromycinresistenz in Population (Kosten?) • Nach zweifachen Therapieversagen – PCR und molekulare Resistenztestung • Bei speziellen Fragestellungen • Alternative Methode zur Kultur
Diagnostik Helicobacter pylori • Nicht invasive Tests – Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert) – Stuhlantigentest – Serologie (IgG) • Als Primärdiagnostik nicht empfohlen, Verwendung bei möglichen falsch negativen direkten Tests wie bei blutendem Ulcus, MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv) • PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests (bis auf Serologie) absetzen • Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer antimikrobiellen Therapie durchführen Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Diagnostische Tests für H.pylori H. pylori ist schwer zu kultivieren daher Fischbach W. et al häufig falsch negative Kulturergebnisse Z. Gastro 2009; 47: 68
Therapie bei Helicobacter pylori • Bisheriger Therapiestandard: Tripeltherapie mit Clarithromycin – PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple) – PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple) • Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab – Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie unter 70% erfolgreich
H. pylori Eradikation: Ansprechen auf Tripeltherapie Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
H. pylori – Resistenzen Südösterreich Resistenzlagen in Südösterreich 64 44 17 18 9 10 CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz Patienten gesamt: n=1266 HP Isolate: n=178 Z. n. HP Eradikation: n=50 Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211
H. pylori - Resistenzen Österreich n=101 n=88 n=173 n=141 Clarithromycin resistant H. pylori strains Quinolone resistant H. pylori strains n=89 n=61 n=102 n=92 Therapie-naive Patienten: n=2004 HP-pos (PCR): n=465 Hohe Resistenzlage: Clarithromycin Resistenz > 15%. Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017
Neue Leitlinien Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015 S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016 Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016 Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016
H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (DGVS) S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (Maastricht V) Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30
H. pylori Therapie: Bismuth-hältige Qadrupeltherapie Linie Schema Dosierung Dauer 1º Linie oder • PPI* 1-0-1 10 -14 Tage 2.º Linie nach • Bismuth-Kalium-Salz 140mg 1-1-1-1 Standard Triple • Tetrazyklin 125mg 1-1-1-1 Therapie • Metronidazol 125mg 1-1-1-1 *Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie: Bismuth • Bismuth ist in Österreich nur über die internationale Apotheke verfügbar: Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK) • Alternativ: Pylera® 140/125/125 (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3 In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet
H. pylori Therapie: Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie Eradikationsraten Quadrupel Therapie Triple Therapie Alle Patienten PP: 93% PP: 70% (n=444) ITT: 80% ITT: 55% Metronidazol Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71% Resistenz Clarithromycin Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85% Resistenz Metro + Clarithro Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74% Resistenz Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13
H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie Linie Schema Dosierung Dauer 1º Linie • PPI* 1-0-1 7-14 Tage • Clarithromycin 500mg 1-0-1 • Metronidazol 500mg 1-0-1 • Amoxicillin 1000mg 1-0-1 *Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie vs Triple Therapie Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118
H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie sequentiell vs konkomitierend Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
Neue Empfehlungen für Österreich Erstlinientherapie: • Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie oder eine kombinierte („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt werden. • Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll. Kump P et al. Manuscript in preparation
Levofloxacin hältige Therapie - Italien • Concomitant Therapie (5 Tage) • Sequentielle Therapie (10 Tage) – Esomeprazol 40mg 2x1 – Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10) – Amoxicillin 1g 2x1 – Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5) – Levofloxacin 500mg 2x1 – Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10) – Tinidazol 500mg 2x1 – Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10) (Metronidazol) Federico A. et al Gastro 2012
Effektivität der Drittlinientherapie bei multiresistenten H. pylori Isolaten • 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen – 100% Metronidazolresistenz – 95% Clarithromycinresistenz – 31% Levofloxacinresistenz – 5% Tetracyclinresistenz – Keine Penicillinresistenz – 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz • Resistenztestung • Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin • 90% (85/94) H. pylori negativ • Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al. Aliment Pharm Ther 2004
Neue Empfehlungen für Österreich Nach erstem Therapieversagen: • Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine kombiniere Vierfach Therapie erfolgen. • Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine Resistenzbestimmung und eine darauf basierende Therapie empfohlen. Alternativ kann eine Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt werden Kump P et al. Manuscript in preparation
Therapieversagen unabhängig von Antibiotika-Resistenzen Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8. Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten. Ausreichende Säurehemmung! Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153
Weitere Optionen zur möglichen Verbesserung des Eradikationserfolgs • Verdopplung der PPI-Dosis – PPI 2-3 x 40mg • Verlängerung der Therapiedauer – Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage • Metronidazolresistenz – Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter Behandlungsdauer • Probiotika – Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über weniger Nebenwirkungen
Follow Up nach Eradikationstherapie • Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht- invasiv – Harnstoffatemtest (C13 markiert) – Stuhlantigentest • Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der Eradikationstherapie • Endoskopische Nachkontrolle – MALT-Lymphom – Ulcus ventriculi
Funktionellen Dyspepsie • Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne organische Ursache – Ulcus-artige Dyspepsie – Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie • H. pylori Eradikation – NNT: 12 – 6–14% Ansprechen • PPI / H2-Blocker – 7-35% Ansprechen • Prokinetika – 18-45% Ansprechen • Trizyklische Antidepressiva – 64-70% Ansprechen • SSRI Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 3–15 – Nicht besser als Placebo
Zusammenfassung H. plyori Eradikationstherapie • H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus, MALT Lymphom, Magenkarzinom • Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori in ganz Österreich • Erstlinientherapie – Bismuth haltige Quadrupeltherapie – Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI) • Nach Therapieversagen – Resistenztestung und entsprechende Therapie – Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie
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