Kapitel 5: Hilfsstoffe - ASK biosimilars
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Kapitel 5: Hilfsstoffe
Lernziele Nach Bearbeitung dieses Kapitels sollte der Leser in der Lage sein: • die Gründe für die Verwendung von Hilfsstoffen bei der Herstellung und der endgültigen Formulierung von Biologika oder Biosimilars einzuordnen • die Klassifizierung der in Biologika und Biosimilars verwendeten Hilfsstoffe zu erklären • zu beschreiben, wie Hilfsstoffe dazu beitragen, die Stabilität und Integrität von Biologika oder Biosimilars zu erhalten • wiederzugeben, dass Hilfsstoffe die Immunogenität eines Biologikums oder Biosimilars verändern können
Einleitung zu Kapitel 5
• Hilfsstoffe sind in den Endformulierungen der meisten Biologika, Biosimilars und
niedermolekularen Arzneimittel üblich1,2
• Ein Hilfsstoff ist eine Substanz, die weder Wirkstoff noch Pro-Droge ist, die während der Herstellung
verwendet wird oder in der endgültigen pharmazeutischen Formulierung enthalten ist1,2
• Der Zusatz von Hilfsstoffen kann:
o Stabilität verbessern
o Funktionalität sicherstellen
o Volumem bereitstellen, um eine genaue Messung zu ermöglichen1
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem 2012;1:21-34. 2. Vasconcelos et al. (Hrsg.), Ther. Deliv. 2017;8(2):65-78.Hilfsstoffe können zwischen Biosimilars und
Ursprungs-Biologika variieren
Trastuzumab
Indiziert für:1,2
Herceptin®- Originalpräparat1 • Metastasierender Trazimera®- Biosimilar
Brustkrebs
6. Pharmazeutische Angaben 6. Pharmazeutische Angaben
• Brustkrebs im
Frühstadium
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Metastasierender
L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat
Magenkrebs
L-Histidin L-Histidin
α,α-Trehalosedihydrat Saccharose
Polysorbat 20 Polysorbat 20 (E 432)
1. Roche Produkte AG. Verfügbar unter: https://bit.ly/3b2OoHi [Zugriff im Dezember 2021]. 2. Pfizer Ltd. Verfügbar unter: https://bit.ly/3niZUEj [Zugriff im Dezember 2021].Hilfsstoffe werden nach folgenden Kriterien in Bezug
auf die Funktion eingeteilt1,2
Funktionskategorie Hilfsstoffklasse Typen
pH-Modifikator (Säuerungs-/Alkalisierungs- Acetat, Citrat, Tartrat, Histidin, Glutamat, Phosphat, Tris, Glycin, Bicarbonat, Succinat,
Puffersubstanzen
/Puffermittel) Sulfat, Nitrat
Mannitol, Sorbitol, Laktose, Dextrose, Trehalose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerol,
Tonisierungsmittel Tonizitätsmodifikatoren
Glycerin
Zucker und Polyole Saccharose, Trehalose, Glukose, Laktose, Sorbit, Mannit, Glycerin
Aminosäuren Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Prolin, Glycin, Histidin, Methionin, Alanin
Füllstoff
Polymere und Proteine Gelatine, PVP, PLGA, PEG, Dextran, Cyclodextrin und Derivate, Stärkederivate, HSA, BSA
Antioxidative
Antioxidationsmittel Histamin, Methionin, Ascorbinsäure, Glutathion, Vitamin E, Poly(ethylenimin)
Konservierungsmittel
Antimikrobielle
Antimikrobiell Benzylalkohol, Metacresol, Phenol, 2-Phenoxyethanol
Konservierungsmittel
Chelator-
Chelatbildner und/oder Komplexbildner EDTA, DTPA, Zitronensäure, Hexaphosphat, Thioglykolsäure, Zink
Konservierungsmittel
Verringerung der Aggregation3 Tenside Harnstoff, Dextran, Albumin, PEG, Polysorbat-80, Polysorbat-20
BSA, Rinderserumalbumin; DTPA, Diethylentriaminpentaessigsäure; HSA, humanes Serumalbumin; PEG, Polyethylenglykol; PLGA, Poly(milch-co-glykolsäure); PVP, Poly(vinylpyrrolidon). Angepasst aus: Ionova und Wilson.
PLOS ONE 2020;15(6):e0235076 unter CC BY 4.0.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21-34. 2. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 3. Castro et al. (Hrsg.), Vaccines. 2021;9(4):328.Nicht alle Funktionen von Hilfsstoffen treffen
auf biologische Arzneimittel zu
• Seit 2021 werden biologische Arzneimittel durch
Injektion (subkutan, intramuskulär oder
ophthalmisch) oder intravenöse Infusion
verabreicht, um einen gastrointestinalen Abbau
zu vermeiden
• Bestimmte Funktionen von Hilfsstoffen, z.B. die
Verbesserung der Bioverfügbarkeit in oralen
Formulierungen1,2, sind für Biologika und
Biosimilars nicht relevant
• Viele Unternehmen versuchen orale Biologika
oder Biosimilars zu entwickeln3
o Andere Funktionen von Hilfsstoffen
könnten zukünftig für bestimmte Biologika
und Biosimilars relevant werden
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21-34. 2 Vasconcelos et al. (Hrsg.), Ther. Deliv. 2017;8(2):65-78. 3. Hagan. 2020. Verfügbar unter: https://bit.ly/331LguE [Zugriff im Dezember 2021].Zu den häufigsten Funktionen von
Hilfsstoffen gehören:1,2
• Geringere • Ermöglichen
Aggregation/Verluste Komprimierbarkeit oder
an der Siegel- oder Gefriertrocknung
Behälteroberfläche
Viele Hilfsstoffe haben
mehr als einen Reduzieren Erhalten/erh
Verwendungszweck - dies
Produktverlu öhen
ste Stabilität
reduziert die Anzahl der
benötigten Hilfsstoffe und Hilfsstoffe
minimiert das Risiko von
Wechselwirkungen
Volumen Verhindern
zwischen ihnen1,2
bereitstellen Abbau
• Leichtere Messung • Physikalische und
chemische Zersetzung
• Genaue Dosierung
o Struktur und Funktion
aufrechterhalten
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21-34. 2 Vasconcelos et al. (Hrsg.), Ther. Deliv. 2017;8(2):65-78. 3. Nataraj et al, Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Hilfsstoffe in Aktion - Gefriertrocknung
• Restwasser wird entfernt, um die
Stabilität zu gewährleisten und einen
Trocknung /
Wirkungsverlust des Biologikums oder Temperaturstr
Biosimilars zu verhindern ess
• Bei diesen Prozessen wird das
Arzneimittel Gefrier- und Nicht-
Trocknungsstress ausgesetzt Trehalose oder
reduzierender
Saccharose
o Hilfsstoffe können verwendet Zucker
werden, um die Wirkstoffe zu
schützen und die Stabilität zu
Maillard-
erhalten Gefrierstress Reaktion
Lyophilisiertes
• Nach der Lyophilisierung wird das fertige Biologikum
Produkt häufig in Wasser für
Injektionszwecke rekonstituiert
Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Hilfsstoffe - Nebenwirkungen und
Wechselwirkungen
• Unerwünschte Reaktionen im
Zusammenhang mit Hilfsstoffen 1.024 Hilfsstoffe
in Biosimilars sind selten1
• 2020 • Reaktionen an
• Es gibt immer mehr Hinweise Literaturüberprüf • Identifizierung aller der
darauf, dass bestimmte ung von verwendeten Hilfsstoffe Injektionsstelle
Hilfsstoffe die Eigenschaften des Biologika- oder • Anaphylaxie
• Gesucht wurde nach
Biosimilar- • Hyperglykämie
pharmazeutischen Wirkstoffs Fallberichten über
Formulierungen1
verändern können2–4 unerwünschte Reaktionen im • Akutes
Zusammenhang mit Nierenversagen
• Aufmarksamkeit über die 230 Biologika Hilfsstoffen
Möglichkeit der Entstehung 17 unerwünschte
unerwünschter Reaktionen Reaktionen
beibehalten
1. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 2. Akers, J. Pharm. Sci. 2002;91(11):2283-2300. 3. Patel u.a., Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):8224. 4. Gelderblom et al., Eur. J. Cancer. 2001;37(13):1590–1598.Reine Erythrozytenaplasie (PRCA) -
Hilfsstoff-induzierte Immunogenität
Weltweite Fälle von PRCA1
• PRCA - eine seltene Komplikation der Epoetinbehandlung bei 200
symptomatischer Anämie
• Dramatischer Anstieg der Fälle zwischen 1998 und 2004 - 191 150
Patienten mit Epoetin-assoziierter PRCA wurden identifiziert1,2
Fälle
100
• Es wurden Fälle mit allen Formulierungen von Epoetin
beschrieben 50
o 92 % der Fälle bei PatientInnen, die Eprex® erhielten2,3
0
o Inzidenzrate stieg nach einer Änderung der Eprex- 1988-1997 1998-2004 2004-2008
Formulierung drastisch an3 Jahr
o Auch andere Faktoren wurden bei der Entwicklung der
Immunogenität angegeben1,2 Polysorbat-80 Die Aufsichtsbehörden
▪ subkutane Verabreichung ersetzt haben die intravenöse
▪ unbeschichtete Gummistopfen Menschliches Verabreichung und die
Serumalbumin als Teflon®-beschichtung von
Stabilisierungsmittel Fertigspritzen
in Eprex3 vorgeschrieben1
1. McKoy et al., Transfusion (Paris). 2008;48(8):1754–1762. 2. Bennett et al., N. Engl. J. Med. 2004;351(14):1403–1408. 3. Pollock et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3(1):193-199.Beschaffung von Informationen über
Hilfsstoffe1
• Es ist wichtig, die Konzentrationen der Bei der Suche nach Informationen über die
inaktiven Inhaltsstoffe zu kennen, um eine Konzentration von Hilfsstoffen sollten die
mögliche Rolle bei unerwünschten ApothekerInnen Folgendes beachten:
Reaktionen zu bestimmen
• Überprüfung der genehmigten
• Die Hersteller sind jedoch nicht
Produktmonographie
verpflichtet, derartige Informationen zu
melden1 • Die Martindale-Monographie heranziehen
• Überprüfung von Sicherheitsdatenblättern
• Kontaktaufnahme mit dem Produkthersteller für
weitere Einzelheiten
1. Ionova & Wilson. PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076Zusammenfassung von Kapitel 5 • Hilfsstoffe werden unter anderem verwendet, um die Stabilität zu erhöhen, die biologische Funktion aufrechtzuerhalten und Volumen bereitzustellen • Hilfsstoffe werden nach ihrer Funktion in der Formulierung eingeteilt (z.B. Puffer- oder Füllstoffe) • Hilfsstoffe können zur Erleichterung von Konservierungsverfahren, wie z.B. der Gefriertrocknung, verwendet werden • Auch wenn das Risiko gering ist, besteht die Gefahr, dass sich Unterschiede oder Änderungen bei den Hilfsstoffen auf das Sicherheitsprofil von Biologika und Biosimilars auswirken können, wie im Fall von Epoetin
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