Aktualisierung" Systemtherapie bei Neurodermitis" zur S2k Leitlinie Neurodermitis
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Zurich Open Repository and
Archive
University of Zurich
University Library
Strickhofstrasse 39
CH-8057 Zurich
www.zora.uzh.ch
Year: 2021
Aktualisierung„ Systemtherapie bei Neurodermitis“ zur S2k‐Leitlinie
Neurodermitis
Werfel, Thomas ; Heratizadeh, Annice ; Aberer, Werner ; Ahrens, Frank ; Augustin, Matthias ;
Biedermann, Tilo ; Diepgen, Thomas ; Fölster‐Holst, Regina ; Kahle, Julia ; Kapp, Alexander ; Nemat,
Katja ; Peters, Eva ; Schlaeger, Martin ; Schmid‐Grendelmeier, Peter ; Schmitt, Jochen ; Schwennesen,
Thomas ; Staab, Doris ; Traidl‐Hoffmann, Claudia ; Werner, Ricardo ; Wollenberg, Andreas ; Worm,
Margitta ; Ott, Hagen
Abstract: Die vorliegende Leitlinie ist eine Aktualisierung vom August 2020 zu Systemtherapeutika der
2015 publizierten AWMF-S2k-Leitlinie Neurodermitis. Anlass für die Aktualisierung dieses Kapitels der
Leitlinie waren die aktuellen Entwicklungen zur Systemtherapie der Neurodermitis. In der vorliegenden
Leitlinie sind die wissenschaftliche Datenlage und die konsentierten Empfehlungen zur Systemtherapie bei
Neurodermitis aufgeführt. Aufgrund der Neuzulassung von Dupilumab für die Behandlung mittelschwer
bis schwer ausgeprägter Neurodermitis, die mit topischen Medikamenten alleine nicht ausreichend be-
handelbar ist, wurde dieser Teil der Leitlinie jetzt angepasst und neu konsentiert. Die Indikation zur
Systemtherapie und das therapeutische Ansprechen auf die topische und systemische Behandlung sollen
in Klinik und Praxis in geeigneter Form erfasst und dokumentiert werden. Eine standardisierte Doku-
mentation der Indikation zur Systemtherapie bei Neurodermitis kann empfohlen werden und ist ebenfalls
Bestandteil des hier vorliegenden aktualisierten Kapitels der Leitlinie.
DOI: https://doi.org/10.1111/ddg.14371_g
Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich
ZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-209583
Journal Article
Published Version
The following work is licensed under a Creative Commons: Attribution-NonCommercial-NoDerivatives
4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) License.
Originally published at:
Werfel, Thomas; Heratizadeh, Annice; Aberer, Werner; Ahrens, Frank; Augustin, Matthias; Biedermann,
Tilo; Diepgen, Thomas; Fölster‐Holst, Regina; Kahle, Julia; Kapp, Alexander; Nemat, Katja; Peters, Eva;
Schlaeger, Martin; Schmid‐Grendelmeier, Peter; Schmitt, Jochen; Schwennesen, Thomas; Staab, Doris;
Traidl‐Hoffmann, Claudia; Werner, Ricardo; Wollenberg, Andreas; Worm, Margitta; Ott, Hagen (2021).
Aktualisierung„ Systemtherapie bei Neurodermitis“ zur S2k‐Leitlinie Neurodermitis. JDDG - Journal
der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 19(1):151-169.
DOI: https://doi.org/10.1111/ddg.14371_gLeitlinien
DOI: 10.1111/ddg.14371_g
English online version on Wiley Online Library
Aktualisierung„ Systemtherapie bei
Neurodermitis“ zur S2k-Leitlinie
Neurodermitis
Update “Systemic treatment of atopic
dermatitis” of the S2k-guideline on
atopic dermatitis
AWMF-Registernummer: 013–027 Thomas Werfel1, Annice Heratizadeh1, Werner Aberer2, Frank
Erstellungsdatum: 04/2008 Ahrens3, Matthias Augustin4, Tilo Biedermann5, Thomas Diepgen6†,
Aktualisierung Systemtherapie: 02/2020 Regina Fölster-Holst 7, Julia Kahle8, Alexander Kapp1, Katja Nemat9,
Eva Peters10, Martin Schlaeger 11, Peter Schmid-Grendelmeier 12,
Jochen Schmitt13, Thomas Schwennesen14, Doris Staab15, Claudia
Traidl-Hoffmann16, Ricardo Werner 17, Andreas Wollenberg18,
Margitta Worm19, Hagen Ott20
(1) Abteilung für Immundermatologie und experimentelle Allergologie, Klinik für
Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Medizinische Hochschule Hannover
(2) Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität
Graz, Austria
(3) Kinderarzthaus AG, Zürich
(4) Kompetenzzentrum Versorgungsforschung in der Dermatologie (CVderm),
Institut für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen
(IVDP), Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg
(5) Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein,
Technische Universität München
(6) Institut für Klinische Sozialmedizin, Hautklinik, Universitätsklinikum Heidelberg
(7) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein, Campus Kiel
(8) Deutscher Allergie- und Asthmabund (DAAB) e.V., Mönchengladbach
(9) Praxis für Kinderpneumologie und Allergologie, Kinderzentrum Dresden-
Friedrichstadt (Kid), Dresden
(10) Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie, Universitätsklinikum Gießen
(UKGM), Gießen
(11) Praxis für Dermatologie, Oldenburg
(12) Allergiestation, Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich
(13) Zentrum für Evidenzbasierte Gesundheitsversorgung (ZEGV), Medizinische Fakultät
Gustav Carus, Technische Universität Dresden
(14) Deutscher Neurodermitisbund (DNB) e.V., Hamburg
(15) Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie, Charité Campus
Virchow-Klinikum, Berlin
(16) Institut für Umweltmedizin, Universitätsklinikum Augsburg
(17) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Division of Evidence-
Based Medicine (dEBM), Charité – Universitätsmedizin Berlin
© 2021 The Authors. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Deutsche Dermatologische Gesellschaft. | JDDG | 1610-0379/2020/1901
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This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs License, which permits use and distribution in any medium, provided the original
work is properly cited, the use is non-commercial and no modifications or adaptations are made.Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
(18) Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Ludwigs-Maximilians-
Universität, München
(19) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin
(20) Fachbereich Pädiatrische Dermatologie und Allergologie, Kinder- und
Jugendkrankenhaus Auf der Bult, Hannover
Zusammenfassung
Die vorliegende Leitlinie ist eine Aktualisierung vom August 2020 zu Systemtherapeu-
tika der 2015 publizierten AWMF-S2k-Leitlinie Neurodermitis. Anlass für die Aktualisie-
rung dieses Kapitels der Leitlinie waren die aktuellen Entwicklungen zur Systemtherapie
der Neurodermitis. In der vorliegenden Leitlinie sind die wissenschaftliche Datenlage
und die konsentierten Empfehlungen zur Systemtherapie bei Neurodermitis aufge-
führt. Aufgrund der Neuzulassung von Dupilumab für die Behandlung mittelschwer
bis schwer ausgeprägter Neurodermitis, die mit topischen Medikamenten alleine nicht
ausreichend behandelbar ist, wurde dieser Teil der Leitlinie jetzt angepasst und neu
konsentiert. Die Indikation zur Systemtherapie und das therapeutische Ansprechen
auf die topische und systemische Behandlung sollen in Klinik und Praxis in geeigneter
Form erfasst und dokumentiert werden. Eine standardisierte Dokumentation der Indi-
kation zur Systemtherapie bei Neurodermitis kann empfohlen werden und ist ebenfalls
Bestandteil des hier vorliegenden aktualisierten Kapitels der Leitlinie.
Summary
This guideline is an update from August 2020 the S2k-guideline “Atopic dermatitis”
published in 2015. The reason for updating this chapter of the guideline was the current
development in the field of systemic therapy of atopic dermatitis. The agreed recom-
mendations for systemic treatment in atopic dermatitis of the present guideline are
based on current scientific data. Due to the approval of dupilumab for the treatment
of moderate to severe atopic dermatitis that cannot be sufficiently treated with topical
drugs alone, this part of the guideline has now been adapted and newly consented. The
indication for systemic therapy and the therapeutic response to topical and systemic
treatment should be recorded and documented in a suitable form in clinic and practice.
A standardized documentation of the indication for system therapy in atopic dermatitis
can be recommended and is also part of the updated chapter of the guideline available
here.
Systemtherapeutika fand am 13.02.2019 unter neutraler Moderation nach dem
nominalen Gruppenprozess durch Dr. med. R. N. Werner
Im Folgenden sind die wissenschaftliche Datenlage und die (AWMF-Leitlinienberater) statt. Die Zusammensetzung der
konsentierten Empfehlungen (Tabelle 1) zur Systemtherapie Leitliniengruppe sowie die Ziele und Zielgruppe der Leitli-
bei Neurodermitis aufgeführt. Aufgrund der Neuzulassung nie wurden ebenfalls in der Originalfassung aus dem Jahr
von Dupilumab für die Behandlung mittelschwer bis schwer 2015 beschrieben [2]. Eine Offenlegung potenzieller Inter-
ausgeprägter Neurodermitis, die mit topischen Medikamen- essenkonflikte, ihrer Bewertung und des Umgangs mit Inte-
ten alleine nicht ausreichend behandelbar ist, wurde dieser ressenkonflikten bei der Erstellung von Empfehlungen findet
Teil der Leitlinie [1] jetzt aktualisiert (Abbildung 1). Zur sich ebenso wie ein Methodenbericht in der auf der Seite der
Formulierung und Konsentierung von Empfehlungen wur- Arbeitsgemeinschaft medizinisch-wissenschaftlicher Fach-
de das in der Originalfassung der Leitlinie beschriebene gesellschaften (www.awmf.org) veröffentlichten Fassung.
strukturierte Verfahren verwendet. Die Konsensuskonferenz Eine Gesamtaktualisierung der Leitlinie ist für das Jahr
für das hier vorliegende Amendment zur Systemtherapie 2021 vorgesehen.
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152Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
Tabelle 1 Empfehlungen wurden analog zur Originalfas- Die Indikation zur Systemtherapie und das Ansprechen
sung der Leitlinie [2] je nach Stärke formuliert. des Patienten auf topische und systemische Therapie sollen
in Klinik und Praxis in geeigneter Form erfasst und doku-
Positiv mentiert werden. Eine standardisierte Dokumentation der
Wird empfohlen* Indikation zur Systemtherapie bei Neurodermitis (Tabelle 2)
Kann empfohlen werden kann empfohlen werden.
Die objektiven Zeichen können durch klinische Schwere-
Kann erwogen werden
grad-Scores wie den oSCORAD (objective-SCORing Atopic
Negativ Dermatitis) oder den EASI (Eczema Area and Severity Index),
Wird nicht empfohlen die subjektiven Symptome zum Beispiel durch den POEM (Pa-
tient Oriented Eczema Measure) erfasst werden. Die Barriere-
*Die Formulierung „muss“ wurde alternativ in Sonder-
funktion kann durch Einsatz eines Hautfunktionsgeräts über
fällen durch die Mandatsträger für als eindeutig und
Bestimmung des transepidermaler Wasserverlusts (TEWL)
zwingend erforderlich erachtete Voraussetzungen und
und der Stratum corneum (SC)-Hydratation objektiviert
Maßnahmen konsentiert.
werden. Zur Erfassung der Lebensqualität kann der DLQI
Erforderliche Maßnahmen der
Stufe 4:
vorherigen Stufen
Persistierende, schwer +
ausgeprägte Ekzeme oder systemische immunmodulierende
Ekzeme, die mit topischen Therapie (mit Dupilumab oder Abbildung 1 Stufentherapie der
Maßnahmen alleine nicht Ciclosporin oder ggf. Off-Label- Neurodermitis. Je nach Schweregrad
ausreichend behandelbar Therapeutika)*
sind der Neurodermitis und/oder diagnos-
tischer Fragestellung (zum Beispiel
Provokationstestung mit Allergenen)
wird eine ambulante, teilstationäre
Stufe 3: Erforderliche Maßnahmen der vorherigen oder vollstationäre Behandlung emp-
Stufen fohlen. *Eine UV-Therapie ist häufig
Moderate Ekzeme + ab Stufe 2 unter Berücksichtigung
höher potente topische der Altersbeschränkung (nicht im
Glukokortikosteroide und/oder topische
Calcineurininhibitoren** Kindesalter) indiziert. Cave: keine
* Kombination mit Ciclosporin und
*** topischen Calcineurininhibitoren.
**First-Line-Therapie: In der Regel
topische Glukokortikosteroide, bei
Unverträglichkeit/Nichtwirksamkeit
Stufe 2: Erforderliche Maßnahmen der vorherigen Stufen
und an besonderen Lokalisationen
+
Leichte Ekzeme (zum Beispiel Gesicht, intertrigi-
niedriger potente topische Glukokortikosteroide nöse Hautareale, Genitalbereich,
und/oder topische Calcineurininhibitoren**
Capillitium bei Säuglingen) topische
*
Calcineurininhibitoren. ***Die zusätz-
***
liche Anwendung von antipruriginö-
sen und antiseptischen Wirkstoffen
kann erwogen werden. Anmerkung:
Stufe 1: Topische Basistherapie Abbildung 1 enthält aus Gründen der
Übersichtlichkeit nicht alle Verfah-
Trockene Haut Vermeidung oder Reduktion von Triggerfaktoren ren, die in dieser Leitlinie diskutiert
werden.
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153Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
Tabelle 2 Checkliste: Indikationsstellung zur antientzündlichen Systemtherapie der Neurodermitis bei Erwachsenen. Diese
Tabelle wurde bereits unter [3] publiziert.
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154Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
(Dermatology Life Quality Index) eingesetzt werden. Zur Wegen der unerwünschten Arzneimit- Starker Konsens
Schweregradbestimmung im Zeitverlauf unter Praxisbedin- telwirkungen wird eine längerfristige
gungen kann der PO-SCORAD (Patient Oriented SCORAD) Therapie der Neurodermitis mit syste-
eingesetzt werden. mischen Glukokortikosteroiden nicht
empfohlen.
3.10–3.12 Für die systemische Therapie
der Neurodermitis zugelassene antiin- 3.11 Dupilumab
flammatorische Medikamente
Dupilumab ist ein für die Behandlung mittelschwer oder
Empfehlung Zustimmung schwer ausgeprägter Neurodermitis, die mit topischen Medi-
Es wird empfohlen, die Indikation zur Starker Konsens kamenten alleine nicht ausreichend behandelbar ist, seit Sep-
Systemtherapie der Neurodermitis tember 2017 in Deutschland für Erwachsene (in der Schweiz
ausreichend zu dokumentieren (zum seit April 2019) und seit August 2019 für Jugendliche ab 12
Beispiel standardisiert wie in Tabelle 2 Jahren zugelassener monoklonaler Antikörper [4, 5]. Er rich-
empfohlen). tet sich gegen die alpha-Kette des IL-4-Typ-I-Rezeptors und
IL4/IL13-Typ-II-Rezeptors und blockiert so die Wirkung von
zwei Schlüssel-Zytokinen der atopischen Entzündung.
3.10 Orale Glukokortikosteroide
Klinische Studien zur Wirksamkeit
Kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit
Es existieren keine kontrollierten Studien zur kurzfristigen Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dupilumab wur-
oder längeren (das heißt länger als über einen Zeitraum von de in mehreren klinischen Studien belegt: In einer Pha-
einer Woche) Anwendung systemischer Glukokortikosteroi- se-IIb-Dosisfindungsstudie wurden 379 erwachsene Patien-
de (kontinuierlich oder intermittierend) im Vergleich zu Pla- ten mit Neurodermitis und einem EASI-Score > 16 über den
cebo oder zur Anwendung anderer systemischer Immunsup- Zeitraum von 16 Wochen in verschiedenen Dosierungen be-
pressiva bei schwerer Neurodermitis. ziehungsweise Dosierungsintervallen, beginnend mit 100 mg
Aufgrund unkontrollierter Beobachtungen (Erfahrungs- alle vier Wochen bis hin zu 300 mg/Woche, behandelt [6]. In
wissen) und der antientzündlichen Wirkung ist von einer den vier Behandlungsgruppen ließ sich jeweils im Vergleich
deutlichen Wirksamkeit auszugehen, allerdings besteht nach zur Placebogruppe eine signifikante Verbesserung des Schwe-
Absetzen der Therapie ein hohes Risiko für ein erneutes Aus- regrades der Neurodermitis (EASI) beobachten (P < 0,0001).
brechen (Relapse) der Neurodermitis. Eine Nasopharyngitis war sowohl in der Verum- als auch in
der Placebogruppe die häufigste Nebenwirkung (mit 28 %
Zusammenfassende Beurteilung beziehungsweise 26 %). Aus derselben Kohorte wurden in
einer separaten Publikation Lebensqualitätsparameter und
Die Kurzzeittherapie mit oralen Glukokortikosteroiden führt Juckreiz-Scores bestimmt und miteinander verglichen [7].
zu deutlichen Therapieeffekten. Die Behandlung mit Dupilumab führte zu einer signifikan-
ten Reduktion des Juckreizes und der Schlafstörungen und
Therapieempfehlung Zustimmung erhöhte den DLQI sowie andere Lebensqualitätsparameter.
Die Ergebnisse zweier parallel durchgeführter Phase-III-Stu-
Die Kurzzeittherapie mit oralen Glu- Starker Konsens
dien [8] zeigten ein Ansprechen gemäß definiertem primären
kokortikosteroiden (das heißt wenige
Endpunkt (das heißt nahezu vollständige oder vollständige
Wochen, Dosis ≤ 0,5 mg/kg Körperge-
Abheilung) auf Dupilumab bei 36 % bis 38 % der Patien-
wicht [KG] Prednisolonäquivalent) zur
ten in beiden Studien. Der Hautscore (EASI) war in den
Unterbrechung des akuten Schubes
Behandlungsgruppen bei signifikant mehr Patienten um
kann vor allem bei der Therapie von
75 % reduziert als in den Placebogruppen (P < 0,001): Bei
erwachsenen Patienten, in Ausnahme-
den Patienten, die alle zwei Wochen Dupilumab erhalten
fällen im Kindes- und Jugendalter, bei
hatten, zeigte sich eine mittlere prozentuale Reduktion des
schweren Formen einer Neurodermitis
EASI um 72,3 ± 2,6 nach 16 Wochen, und in der Gruppe
in Kombination mit einem Therapie-
mit wöchentlicher Dupilumab-Gabe betrug die prozentu-
konzept für die Anschlussbehandlung
ale EASI-Reduktion im Mittel 72,0 ± 2,6. Dagegen wurde
erwogen werden.
in den jeweiligen Placebogruppen eine mittlere prozentuale
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155Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
Abnahme des EASI-Scores von 37,6 ± 3,3 (SOLO-1-Studie) gen. In einer weiteren, monozentrischen Studie wurde eine
beziehungsweise 67,1 ± 2,5, 69,1 ± 2,5, und 30,9 ± 3,0 (SO- Untergruppe von Patienten im Hinblick auf die Verbesserung
LO-2-Studie) beobachtet. Auch andere klinische Endpunkte der Lebensqualität ausgewertet, die mit Dupilumab wöchent-
wie Reduktion des Pruritus oder Symptome der Depression lich behandelt worden waren [10]. Hier wurde ein für die
beziehungsweise die Lebensqualität veränderten sich signi- Neurodermitis entwickeltes Lebensqualitätsinstrument Qua-
fikant besser unter Behandlung: Eine Juckreiz-Reduktion lity of Life Index of Atopic Dermatitis (QoLIAD) eingesetzt,
von ≥ 4 Punkten (Numeric Rating Scale; NRS 0–10) war bei das deutliche positive Effekte im Verlauf von zwölf Wochen
36–41 % der Dupilumab-behandelten Patienten zu beobach- zeigte (QoLIAD-Reduktion -64,0 ± 6,91 unter Dupilumab
ten, während dies in den Placebogruppen bei 10 % (SOLO 1) versus –11,1 ± 9,31 unter Placebo), die mit der Verbesserung
beziehungsweise 12 % (SOLO 2) der Fall war. Im Hinblick des Hautzustandes und der Reduktion des Juckreizes korre-
auf eine Verbesserung der Lebensqualität gemessen anhand lierten.
des DLQI (0–30 Punkte) rangierte die mittlere Reduktion Im Jahr 2018 wurde eine kontrollierte Studie mit ei-
dieses Scores bei den Dupilumab-behandelten Patienten nem Kollektiv von Patienten mit moderater bis schwerer
zwischen –9,0 ± 0,4 und –9,5 ± 0,4 Punkten, während die Neurodermitis (atopische Dermatitis; AD) publiziert, die
mittlere Reduktion bei den Patienten aus den Placebogrup- nicht mehr auf Ciclosporin ansprachen oder bei denen der
pen –5,3 ± 0,5 (SOLO 1) und –3,6 ± 0,5 Punkten (SOLO 2) Wirkstoff kontraindiziert war [11]. Auch in dieser ausge-
betrug. wählten Subpopulation von AD-Patienten wirkte Dupi-
Lokalreaktionen nach Injektionen (in den Dupilu- lumab mit gleicher Effektivität wie in den anderen Pha-
mab-Behandlungsgruppen 8–19 %) und Konjunktivitis se-III-Studien.
(infektiöse und unspezifische Konjunktivitis in den Dupilu- Lokalreaktionen an der Injektionsstelle und die Ent-
mab-Behandlungsgruppen 3–5 %) waren die häufigsten Ne- stehung oder die Verschlimmerung einer nichtinfektiösen
benwirkungen im Vergleich zur Placebogruppe (Reaktions- Konjunktivitis waren die beiden Nebenwirkungen, die im
rate an der Injektionsstelle 6 %; Rate der infektiösen und Studienprogramm in den Behandlungsgruppen häufiger auf-
unspezifischen Konjunktivitis ≤ 1 %). getreten waren als in den Placebogruppen. Die reale Häufig-
In einer weiteren Studie (LIBERTY AD CHRONOS) keit dieser atypischen Konjunktivitis wird allerdings höher
wurde der Antikörper über die Dauer von einem Jahr im Ver- als in manchen Studien angenommen. In Abhängigkeit vom
gleich zu Placebo bei Patienten mit moderater bis schwerer Studienprotokoll entwickelten bis zu 28 % der Patienten eine
Neurodermitis eingesetzt [9]. Wiederum wurden die Pati- atypische Konjunktivitis, wenige hiervon so schwer, dass die
enten (n = 740) in drei Gruppen randomisiert, wie für die Therapie abgebrochen werden musste. Der Pathomechanis-
SOLO-Studien beschrieben. Zusätzlich zur Systemtherapie mus dieser Rosazea-artigen, nichtinfektiösen Konjunktivitis
war in dieser Studie die Anwendung topischer Glukokorti- wird bislang noch nicht gut verstanden. Es handelt sich nach
kosteroide, auch in Kombination mit topischen Calcineu- bisher vorliegenden Untersuchungen nicht um die typische
rininhibitoren bei Bedarf erlaubt. Die primären klinischen Manifestation einer atopischen/allergischen Konjunktivitis.
Endpunkte waren wiederum die (fast) komplette Abheilung Darüber hinaus trat diese Nebenwirkung in den Studien zum
der Hauterkrankung oder die 75%ige Verbesserung des allergischen Asthma bronchiale, bei dem Dupilumab eben-
Hautscores EASI nach 16 Wochen, wobei in dieser Studie falls sehr gut wirkt, bislang nicht auf. Zum Management
die Patienten auch nach 52 Wochen verglichen und Sicher- dieser Nebenwirkung gehören Anfeuchten der Augenregion
heitsaspekte ausgewertet wurden. Der primäre Endpunkt (künstliche Tränen, Lidrandhygiene) [12] und, nach Aus-
der (fast) kompletten Abheilung der Hauterkrankung wurde schluss infektiöser Ursachen in Kooperation mit einem Augen-
bei 39 % der Patienten in den Behandlungsgruppen und bei arzt, der kurzfristige Einsatz topischer Glukokortikosteroide
12 % in der Placebogruppe erreicht, die 75%ige Reduktion (zum Beispiel Fluorometholon-haltige Augentropfen mit ge-
des EASI wurde bei 64 % beziehungsweise 69 % in beiden gebenenfalls einem Therapiewechsel auf Ciclosporin-haltige
Behandlungsgruppen und 23 % in der Placebogruppe nach Augentropfen beziehungsweise Ciclosporin-Emulsion 1 mg/
16 Wochen erreicht; die Ergebnisse veränderten sich während ml, 1 x täglich) [13]. Fluorometholon-0,1 %-Augentropfen
der Beobachtung über ein Jahr nicht. Es wurden über den ge- sind zugelassen für die Indikation „allergische Entzündung“.
samten Behandlungszeitraum keine abnormalen Laborpara- Fluorometholon in einer Konzentration von 0,1 % zeigt im
meter dokumentiert, Lokalreaktionen an der Injektionsstelle Vergleich zu anderen Glukokortikosteroiden eine schlech-
(15 % und 19 % in den Dupilumab-Studiengruppen versus te Penetration ins Kammerwasser [14]. Tacrolimus-haltige
8 % in der Placebogruppe [9]) und eine Konjunktivitis (14 % Ophthalmika sind international erfolgreich eingesetzt wor-
und 19 % in den Dupilumab-Studiengruppen versus 8 % in den [15] und in Japan als Fertigarzneimittel verfügbar, jedoch
der Placebogruppe [9]) waren die häufigsten Nebenwirkun- derzeit in Deutschland weder als Fertigarzneimittel noch als
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156Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
qualitätsgesicherte Magistralrezeptur für die Anwendung am Wirksamkeit als auch das Sicherheitsprofil von Dupilumab
Auge verfügbar. war mit den Ergebnissen der Studien mit erwachsenen Pa-
Zusätzlich zu den oben angeführten Nebenwir- tienten mit AD vergleichbar. Die häufigsten unerwünschten
kungen wird in der Fachinformation die orale Herpes Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Kon-
simplex-Infektion als häufige Nebenwirkung aufgeführt, junktivitis sowie Herpesvirus-Infektionen [19].
wobei die Studiendaten kein erhöhtes Risiko für ein Ecze- Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstof-
ma herpeticatum unter einer Dupilumab-Therapie aufzeigen. fe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet wer-
Die Häufigkeit schwerer Herpesinfektionen der Haut wurde den. Totimpfungen sind unter Dupilumab-Therapie möglich
unter Dupilumab in den Zulassungsstudien sogar deutlich [4, 5]. Ein möglicher Einfluss von Dupilumab auf Impfant-
gesenkt [16]. worten wurde in einer anderen placebokontrollierten Studie
Vor dem Hintergrund der Hemmung der IL-4/ mit 178 Patienten mit Dupilumab untersucht. Hier wurden
IL-13-Signalwege wird in der Fachinformation darauf die Impfantworten auf Tetanustoxoid und auf Meningokok-
hingewiesen, dass vorbestehende Helminthosen zunächst ken-Polysaccharid verglichen [20]. Es zeigten sich gute sero-
zu behandeln sind, bevor eine Therapie mit Dupilumab logische Impfantworten bei über 80 % der Patienten in bei-
begonnen wird [17]. Im Hinblick auf die Laborwerte bei den Studiengruppen.
einer Dupilumab-Behandlung wird in der Fachinformati-
on außerdem von einer transienten Eosinophilie bei < 2 % Zusammenfassende Beurteilung
der Dupilumab-behandelten Patienten (vs. < 0,5 % bei
Patienten mit Placebo-Gabe) bei Therapieeinleitung be- Im September 2017 wurde in Europa und in Deutschland (in
richtet. der Schweiz seit April 2019) das Biologikum Dupilumab als
Im August 2019 erfolgte außerdem die Zulassung von First-Line-Therapie für die Indikation einer mittelschweren
Dupilumab für Jugendliche ≥ 12 Jahre mit mittelschwerer bis bis schweren Neurodermitis im Erwachsenenalter und im
schwerer AD, die für eine Systemtherapie in Frage kommen. Jugendlichenalter ab 12 Jahre zugelassen. Die zugelassene
Im Studiendesign der Phase-III-Studie zu Dupilumab bei Ju- Dosierung beträgt im Erwachsenenalter und für Jugendli-
gendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD war auch die che im Alter von 12–17 Jahren und einem Körpergewicht
Gabe topischer Glukokortikosteroide als Rescue-Therapie ≥ 60 kg KG 600 mg sowie für Jugendliche im Alter von
vorgesehen [18]. In dieser Studie (LIBERTY AD ADOL) er- 12–17 Jahren < 60 kg KG 400 mg als Initialdosis, gefolgt
hielten die Patienten über 16 Wochen je nach Körpergewicht von 300 mg beziehungsweise für Jugendliche (12–17 Jah-
alle zwei Wochen 200 mg Dupilumab bei einem Körperge- re) < 60 kg KG 200 mg als Erhaltungsdosis alle 14 Tage
wicht < 60 kg beziehungsweise 300 mg Dupilumab bei einem subkutan. [Kinderzulassung ≥ 6 Jahre lag noch nicht vor]
Körpergewicht ≥ 60 kg (n = 82), eine Dosierung von 300 mg
Das primäre Studienziel im Sinne einer vollständigen oder
Dupilumab alle vier Wochen (n = 84) oder Placebo (n = 85).
nahezu vollständigen Abheilung der AD (das heißt Errei-
Danach wurden die Patienten in einer offenen Verlängerungs-
chen eines IGA-Scores von 0–1) nach 16 Wochen konnte
phase weiter beobachtet. Nach 16 Wochen bei einem zwei-
in den Zulassungsstudien bei einer Rate von bei 36 % bis
wöchigen Dosierintervall von 200 mg oder 300 mg Dupilu-
38 % der erwachsenen Patienten und 24,4 % der jugend-
mab zeigte ein Viertel (24,4 %) der Teilnehmer keine oder
lichen Patienten erreicht werden.
minimale klinische Zeichen der AD (Investigator‘s Global
Assessment [IGA] 0 oder 1). Den koprimären Endpunkt des Lokalreaktionen an der Injektionsstelle und die Entste-
EASI-75 erreichten 41,5 % der mit Dupilumab alle zwei Wo- hung oder die Verschlimmerung einer nichtinfektiösen
chen behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 % der mit Konjunktivitis sind die beiden einzigen Nebenwirkun-
Placebo behandelten Patienten. Die mit Dupilumab behan- gen, die im Studienprogramm in den Behandlungsgrup-
delten Patienten zeigten außerdem eine signifikante Verrin- pen häufiger aufgetreten sind als in den Placebogrup-
gerung des Juckreizes. Unter Dupilumab erreichten 48,8 % pen. Zum Management dieser Nebenwirkung gehören
der Patienten auf der Peak Pruritus Numerical Rating Scale Anfeuchten der Augenregion (künstliche Tränen, Lid-
(NRS) eine klinisch relevante Verbesserung des Juckreizes randhygiene), ein kurzfristiger Einsatz topischer Gluko-
um ≥ 3 Punkte, während dies unter Placebo bei 9,4 % der Pa- kortikosteroide (zum Beispiel Fluorometholon-haltige
tienten der Fall war. Eine Verbesserung spiegelte sich auch in Augentropfen) nach Ausschluss infektiöser Ursachen in
der Lebensqualität der Patienten wider. 61 % der mit Dupi- Kooperation mit einem Augenarzt und gegebenenfalls
lumab im Vergleich zu 20 % der mit Placebo behandelten Pa- Ciclosporin-haltige Augentropfen
tienten erzielten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Gemäß Fachinformation können mit Dupilumab behan-
Lebensqualität um mindestens sechs Punkte auf dem Child- delte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstof-
ren's Dermatology Life Quality Index (CDLQI). Sowohl die fe erhalten.
© 2021 The Authors. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Deutsche Dermatologische Gesellschaft. | JDDG | 1610-0379/2020/1901
157Leitlinien Aktualisierung „Systemtherapie“ S2k-Leitlinie Neurodermitis
Therapieempfehlung Zustimmung Kontrollierte klinische Studien zur
Der Einsatz von Dupilumab kann zur Starker Konsens Wirksamkeit
Therapie der chronischen, moderaten
bis schweren Neurodermitis von Jugend- Ciclosporin versus Placebo
lichen ab 12 Jahren und bei Erwachse-
Acht RCT (randomized controlled trials), deren Daten in einer
nen, die mit topischen Medikamenten
Metaanalyse gepoolt werden konnten [22], zeigten deutliche
alleine nicht ausreichend behandelt wer-
Therapieeffekte für die Parameter befallene Fläche, Erythem,
den können, empfohlen werden.
Schlaflosigkeit und Reduktion im Steroidverbrauch. Die Au-
Dupilumab kann auch zur Behandlung Konsens toren der Metaanalyse folgern, dass Ciclosporin zweifellos
von Kindern unter 12 Jahren, die einen im Vergleich zu Placebo wirksam ist. Allerdings hält diese
therapieresistenten, schweren Verlauf Wirkung nicht lange an. Die Scores erreichen die Ausgangs-
der Neurodermitis zeigen, als mögliche niveaus acht Wochen nach Beendigung der Therapie.
Off-Label-Therapieoption erwogen Nach Publikation der Metaanalyse finden sich drei
werden. Es stehen Expertenempfehlun- weitere publizierte RCT:
gen für die Dosierung im Kindesalter
(≥ 6 Lebensmonate) zur Verfügung. Ciclosporin versus Mycophenolsäure
Bei manifesten ekzematösen Läsionen Starker Konsens
wird die Therapie mit Dupilumab in In einer vergleichenden Studie zum Effekt von Ciclosporin
Kombination mit einer topischen anti- im Vergleich zu Mycophenolsäure wurde in Utrecht eine ran-
entzündlichen Behandlung empfohlen. domisierte kontrollierte Langzeitstudie durchgeführt [23].
Es wurden 55 Patienten mit Neurodermitis zunächst mit
Ciclosporin (5 mg/kg KG) in einer sechswöchigen Initialpha-
3.12 Ciclosporin se behandelt. Danach wurden die Patienten in zwei Gruppen
unterteilt und erhielten entweder Ciclosporin (3 mg/kg KG)
Einleitung oder 1440 mg Mycophenolsäure während einer Erhaltungs-
Ciclosporin ist ein seit 1997 für die Behandlung der Neuro- phase von 30 Wochen. Es schloss sich eine zwölfwöchige
dermitis zugelassener immunsuppressiver Wirkstoff. Analog Nachbehandlungsphase an. Während der ersten zehn Wo-
zu den topischen Makroliden Tacrolimus und Pimecroli- chen nach Randomisierung war der Hautscore in der mit My-
mus besteht auch hier der Wirkmechanismus in der Hem- cophenolsäure behandelten Gruppe höher, das Gleiche galt
mung Calcineurin-abhängiger Signalwege und der daraus für Serumspiegel des Entzündungsmarkers TARC. Sieben
resultierenden Reduktion (pro-)inflammatorischer Zytoki- von 25 mit Mycophenolsäure behandelten Patienten benötig-
ne wie IL-2 und Interferonen und damit einhergehend der ten zeitweilig zusätzlich orale Steroide. In der späteren Be-
T-Zell-Aktivierung. obachtungsphase waren die Therapieeffekte von Ciclosporin
Die Substanz muss, im Gegensatz zu Tacrolimus oder und Mycophenolsäure gleich. Nach Absetzen der Behand-
Pimecrolimus, systemisch verabreicht werden. lung war die Krankheitsaktivität bei den Patienten, die mit
Die im Jahr 2009 aktualisierte Leitlinie der Deut- Ciclosporin vorbehandelt worden waren, höher als bei den
schen Dermatologischen Gesellschaft zum Einsatz von mit Mycophenolsäure behandelten Patienten.
Ciclosporin in der Dermatologie empfiehlt bei schwerer
Neurodermitis eine Kurzzeit- beziehungsweise Intervallthe- Ciclosporin versus Methotrexat
rapie. Dieses bedeutet, dass Therapieintervalle von circa vier
Monaten anzustreben sind und die Substanz bei Rezidiven In einer kleineren Multicenterstudie in Ägypten wurden Kin-
erneut eingesetzt werden kann [21]. In der Leitlinie wird der (n = 40; 8–14 Jahre) mit schwerer Neurodermitis in eine
hervorgehoben, dass bei den relativ häufig einsetzenden un- Ciclosporin-Behandlungsgruppe (2,5 mg/kg/Tag) oder eine
erwünschten Arzneimittelwirkungen wie Kreatininanstieg Methotrexat-Behandlungsgruppe (7,5 mg/Woche) randomi-
oder Hypertonie nicht gleich ein Therapieabbruch erwogen, siert [24]. Der Behandlungszeitraum betrug zwölf Wochen
sondern unter sorgfältigem Monitoring eine Dosisreduktion mit zwölfwöchiger Nachbeobachtungs (Follow-up)-Phase.
beziehungsweise eine antihypertensive Therapie angestrebt Beide Behandlungsregime erwiesen sich als sicher und effek-
werden soll. tiv, wobei sich hinsichtlich der Hautverbesserung (SCORAD)
Auf die S1-Leitlinie zum Einsatz von Ciclosporin in der kein signifikanter Unterschied ergab.
Dermatologie [21] wird verwiesen; hier werden insbesondere Zur Abschätzung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
auch praktische Aspekte hervorgehoben. liegen vergleichende Daten aus den Niederlanden zum drug
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survival bei Patienten mit Neurodermitis für Methotrexat, sechs Monate behandelt und sorgfältig hinsichtlich der un-
Azathioprin und Ciclosporin vor. Ciclosporin (zugelassen) erwünschten Arzneimittelwirkungen von Ciclosporin unter-
hat ein schlechteres drug survival als Methotrexat (nicht zu- sucht. Die mittlere initiale Dosis betrug 2,7 ± 0,9 mg/kg KG/
gelassen) [25, 26]. Tag. Bei sehr deutlicher Wirksamkeit (Reduktion des Hauts-
cores SCORAD um mehr als 60 %) kam es lediglich zu ei-
Ciclosporin versus Prednisolon nem Therapieabbruch aufgrund einer renalen Dysfunktion.
Acht Patienten entwickelten eine gut behandelbare arterielle
In einer prospektiven Studie mit erwachsenen Patienten sollte Hypertonie. Die Autoren schlussfolgern, dass die Langzeitbe-
vor dem Hintergrund der Versorgungsrealität, in der viele Pa- handlung mit Ciclosporin effektiv und sicher ist [30].
tienten mit Neurodermitis systemisch über längere Zeiträume Studiendaten zum drug survival weisen darauf hin, dass
mit oralen Steroiden behandelt werden, orales Prednisolon ein geringeres drug survival von Ciclosporin mit höherem
mit Ciclosporin direkt verglichen werden. Aufgrund instabi- Patientenalter assoziiert ist, während eine mittlere bis hohe
ler Krankheitsverläufe wurde die Studie vor Erreichung der Initialdosis (> 3,5–5,0 mg/kg KG/Tag) mit höherem drug sur-
angestrebten Fallzahl von 66 Patienten abgebrochen; die aus- vival verbunden ist [26].
wertbaren Daten von 38 Patienten sprachen für eine bessere
klinische Wirkung von Ciclosporin bei Neurodermitis [27]. Ciclosporin versus UV-Therapie
Dosierung von Ciclosporin in der Behandlung In einer offenen randomisierten Studie mit jeweils 36 Patien-
ten in parallelisierten Gruppen wurde eine Multicenterstudie
der Neurodermitis
durchgeführt [31]. Hier wurden jeweils achtwöchige Behand-
In einer RCT wurde bei 106 Erwachsenen mit schwerer lungszyklen mit Ciclosporin und einer UVA (bis 16 J/cm 2)/
Neurodermitis ein Design mit körpergewichtsunabhängiger UVB (bis 0,26 J/cm 2) Therapie (zwei bis drei Behandlungen
Dosierung geprüft [28]. Die Patienten erhielten entweder pro Woche) verglichen. Ciclosporin führte zu signifikant
150 mg/Tag oder 300 mg/Tag Ciclosporin in einer Mikroe- mehr Tagen mit Remissionen als die UVA/UVB-Behandlung
mulsion über zwei Wochen, danach erfolgte eine Dosisreduk- über ein Jahr.
tion um 50 % und eine Nachuntersuchung nach acht Wochen.
Die höhere Dosis hatte eine höhere klinische Wirksamkeit Galenik von Ciclosporin
(Abnahme des Total Symptom Score [TSS], P < 0,5). Ein
Wirkeintritt konnte jeweils bei einem Teil der behandelten In einer Studie [32] wurde Ciclosporin in einer Mikroemulsi-
Patienten in beiden Gruppen nach zwei Wochen beobachtet on mit einer älteren Galenik verglichen. Die Mikroemulsion
werden. Aufgrund der häufigeren Kreatininanstiege (P < 0,1) hatte den Vorteil des schnelleren Wirkbeginns und der höhe-
empfahlen die Autoren jedoch den Beginn der Therapie mit ren initialen Effektivität. Nach acht Wochen war die Wirk-
der niedrigeren Dosierung (150 mg/Tag entsprachen 2,2 mg/ samkeit beider Zubereitungen gleich gut.
kg KG/Tag, 300 mg/Tag entsprachen 4,2 mg/kg KG/Tag).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen,
Kontinuierliche versus intermittierende Sicherheitsprofil
Behandlung der Neurodermitis bei Kindern
Entscheidend für die Betreuung von Patienten, die Ciclosporin
beziehungsweise Jugendlichen im Alter von 2–16 erhalten, sind engmaschige Kontrollen der Blutdruckwer-
Jahren te und Nierenfunktionsparameter, da Ciclosporin sowohl
Bei 40 Kindern (2 bis 16 Jahre) wurde eine repetitive Kurz- strukturelle als auch funktionelle Schäden der Nieren her-
zeittherapie mit einer kontinuierlichen Behandlung vergli- vorrufen kann. Das Risiko für nephrotoxische unerwünschte
chen [29]. Hier fand sich eine signifikante Verbesserung von Arzneimittelwirkungen steigt bei täglichen Dosen > 5 mg/
klinischem Score und Lebensqualität in beiden Gruppen kg KG, erhöhten Serumkreatininwerten, Patienten mit höhe-
ohne signifikante Unterschiede. Eine nachhaltigere Besse- rem Lebensalter und langfristiger Behandlung.
rung wurde allerdings bei kontinuierlicher Behandlung mit In einer weiteren Studie wurden neu aufgetretene Infek-
Ciclosporin beobachtet. Da die Kurzzeit-Intervalltherapie, tionen unter der Behandlung mit Ciclosporin bei Neuroder-
die mit geringeren kumulativen Dosen von Ciclosporin ver- mitis bei 101 Patienten erfasst und mit einer gleich großen
bunden war, bei einer Reihe von Patienten ausreichend war, Zahl von Kontrollindividuen verglichen. Hierbei zeigte sich
wurde ein individuelles Vorgehen vorgeschlagen. überraschend, dass die Inzidenz von Infektionserkrankungen
In einer Untersuchung aus Südkorea wurden über 60 in der Patientengruppe, die mit Ciclosporin behandelt wurde,
Patienten (Kinder und Erwachsene; 9–68 Jahre) länger als vom Trend her niedriger war. Das Eczema herpeticatum als
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häufigste Infektionserkrankung war unter Ciclosporin nicht verbunden ist, bei vielen Patienten ausreicht, wird bei dieser
erhöht [33]. (Off-Label-) Indikation ein individuelles Vorgehen vorge-
Die Behandlung mit Ciclosporin bei schwerer Neuroder- schlagen.
mitis ist relativ sicher. Allerdings müssen Nierenfunktion und Eine intermittierende Ciclosporin-Therapie über die
Hypertonie sowie weitere Parameter leitliniengerecht regel- Dauer von einem Jahr ist effektiver als eine intermittierende
mäßig kontrolliert werden. Gemäß der Originalfassung der UVA/UVB-Behandlung mit zwei- bis dreimaliger Anwen-
S2k-Leitlinie Neurodermitis wird eine Induktionstherapie bei dung pro Woche.
Neurodermitis empfohlen, wonach so lange mit einer wirksa- Bei einer Langzeittherapie kommt der regelmäßigen Un-
men Dosis zwischen 2,5–5 mg/kg KG/Tag behandelt wird, bis tersuchung der Nierenfunktionsparameter eine besondere
eine weitgehende Besserung der Dermatose erreicht worden ist Bedeutung zu. In der Langzeittherapie ist mit einem Anstieg
(stärkste Positivempfehlung [1]). Anschließend wird empfoh- des Serumkreatinins um > 30 % bei bis zu 50 % der Patien-
len, die Dosis schrittweise zu reduzieren. Nach Ansprechen ten zu rechnen, der in der Regel dosisabhängig und nach Ab-
kann eine Dosisreduktion auf die individuelle Erhaltungsdo- setzen reversibel ist. Die Behandlung mit Ciclosporin kann
sis in zweiwöchigen Abständen (um 0,5–1,0 mg/kg KG/Tag) abrupt ohne die Gefahr eines Rebound-Phänomens beendet
empfohlen werden. Auch wenn eine Langzeittherapie grund- werden. Eine schrittweise Reduktion (Ausschleichen) der
sätzlich sicher ist, empfiehlt sich bei gutem Ansprechen der Therapie kann aber unter Umständen das rasche Wiederauf-
Hauterkrankung eine Intervalltherapie, um das Risiko von treten eines Rezidivs verzögern.
unerwünschten Langzeit-Arzneimittelwirkungen dieser im- Die Ergebnisse von Haeck et al. [23] weisen auf einen
munsuppressiven Substanz zu minimieren. Ein abruptes Ab- grundsätzlich gleich starken Effekt von Mycophenolsäure
setzen der Substanz ist ohne Gefahr eines Rebounds möglich, und Ciclosporin hin. Mycophenolsäure wirkt langsamer und
aus praktischen Gründen wird jedoch in der AWMF-S1-Leit- länger, ist jedoch zur Behandlung der Neurodermitis (und
linie [21] eine schrittweise Reduktion empfohlen. auch zur Behandlung anderer Dermatosen) nicht zugelassen.
Aufgrund des Zulassungsstatus kann Ciclosporin als
Zusammenfassende Beurteilung Erstlinien (First-Line)-Therapie bei Indikation zur System-
therapie der Neurodermitis eingesetzt werden.
Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) von Ciclosporin Die Nutzen-Nebenwirkungs-Ratio ist für Ciclosporin
versus Placebo zeigen einen deutlichen Therapieeffekt von (insbesondere aufgrund der bekannten Nephrotoxizität, der
Ciclosporin. hypertensiven Nebenwirkungen, der Erhöhung von Infekti-
Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Behand- onsrisiken und des erhöhten Karzinogeneserisikos bei Lang-
lungserfolg und der Verträglichkeit. Hierbei kann eine Kurz- zeittherapie) nach derzeitigem Kenntnisstand ungünstiger als
zeit-Intervalltherapie erfolgen, das heißt der Einsatz von für Dupilumab.
Ciclosporin wird nach ausreichender Besserung schrittweise Bei der Behandlung einer Neurodermitis mit Ciclosporin
reduziert. Bei einer Langzeittherapie, welche insbesondere ist die Bestimmung der Ciclosporin-Tal-Blutspiegel nicht
bei hoher Rezidivneigung indiziert sein kann, kann eine kon- notwendig und wird daher nicht empfohlen. Während
tinuierliche Behandlung mit der individuell ermittelten nied- der Behandlung mit Ciclosporin sollten Schutzimpfungen
rigsten wirksamen Dosis erfolgen. mit lebend attenuierten Impfstoffen vermieden werden
Aufgrund des Spektrums unerwünschter Arzneimittel- (Fachinformation Ciclosporin dura Weichkapseln, Stand
wirkungen ist es nicht sinnvoll, eine Langzeitbehandlung Juli 2019).
mit Ciclosporin bei Neurodermitis durchzuführen. Bei gu-
tem Ansprechen wird eine Therapieunterbrechung nach 4–6 Therapieempfehlung Zustimmung
Monaten empfohlen. Spätestens nach einer Dauer von zwei
Der Einsatz von Ciclosporin kann zur Starker Konsens
Jahren sollte ein Auslassversuch unternommen werden [21].
kurz- und mittelfristigen Therapie der
Die Reduktion in der Dosis mit dem Ziel der besseren
chronischen, schweren Neuroder-
Langzeitverträglichkeit ist mit einer unsicheren Wirksamkeit
mitis im Erwachsenenalter erwogen
verbunden und wird nicht empfohlen.
werden.
Ciclosporin in einer Mikroemulsion hat den Vorteil des
schnelleren Wirkbeginns und der höheren initialen Effekti- Bei Einsatz von Ciclosporin bei der Starker Konsens
vität, was bei Kurzzeitbehandlungen einen Vorteil darstellen Indikation Neurodermitis ist das Ver-
kann. hältnis von zu erwartetem Nutzen zu
Ciclosporin ist auch bei Kindern und Jugendlichen mit Risiken vor dem Hintergrund thera-
Neurodermitis wirksam. Da die Kurzzeit-Intervallthera- peutischer Alternativen individuell zu
pie, die mit geringeren kumulativen Dosen von Ciclosporin prüfen.
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Es wird eine Anfangsdosis von 2,5– Starker Konsens (Kontrollierte) klinische Studien zur Wirksamkeit
5 mg/kg KG/Tag in zwei Einzeldosen
empfohlen. In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie mit
einem Crossover-Design wurden 37 Patienten in der Alters-
Es wird eine Induktionstherapie bei Starker Konsens
gruppe 17 bis 73 Jahre untersucht [34]. Die Abbruch (Drop-
Neurodermitis empfohlen, wonach so
out)-Rate war mit 16 Patienten hoch, wobei zwölf Patienten
lange mit einer wirksamen Dosis zwi-
während der Behandlungsphase mit Azathioprin und vier
schen 2,5–5 mg/kg KG/Tag behandelt
während der Behandlung mit Placebo aus der Studie aus-
wird, bis eine weitgehende Besserung
schieden. Jeder Behandlungszeitraum betrug drei Monate,
der Dermatose erreicht worden ist.
wobei Azathioprin in einer Dosierung von 2,5 mg/kg KG/
Anschließend wird empfohlen, die
Tag eingesetzt wurde. Der Hautscore Six Area, Six Sign Ato-
Dosis schrittweise zu reduzieren. Nach
pic Dermatitis (SASSAD) fiel um 26 % während der Behand-
Ansprechen kann eine Dosisreduktion
lung mit Azathioprin versus 3 % während der Behandlung
auf die individuelle Erhaltungsdosis in
mit Placebo (P < 0,01). Juckreiz, Schlaflosigkeit und Müdig-
zweiwöchigen Abständen (um 0,5–
keit verbesserten sich signifikant während der aktiven Be-
1,0 mg/kg KG/Tag) empfohlen werden.
handlungszeit, nicht jedoch in der Behandlung mit Placebo.
Vor Behandlungsbeginn müssen Un- Starker Konsens In einer weiteren doppelblinden placebokontrollierten
tersuchungen vor allem hinsichtlich Studie [35] wurden in Parallelgruppen im ambulanten Bereich
des Blutdrucks und der Nierenfunktion 63 Patienten mit einer aktiven Neurodermitis untersucht.
durchgeführt werden. Azathioprin wurde hier bei 42 Patienten und Placebo bei 21
Bei gutem Ansprechen wird eine The- Starker Konsens Patienten über den Zeitraum von zwölf Wochen angewendet.
rapieunterbrechung nach 4–6 Mona- Nach einer Einleitungsphase wurde die Erhaltungsdosis von
ten empfohlen. der Existenz eines Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-
Polymorphismus abhängig gemacht, der als Schlüsselfaktor
Eine Therapie bei schwer verlaufender Starker Konsens
die Azathioprin-induzierte Myelotoxizität anzeigen kann.
Neurodermitis kann (bei guter Verträg-
Patienten mit einer normalen TPMT-Aktivität erhielten als
lichkeit) über einen längeren Zeitraum
Erhaltungsdosis 2,5 mg/kg KG Azathioprin, während Pati-
als sechs Monate erwogen werden.
enten mit einer reduzierten TPMT-Aktivität (heterozygoter
Ciclosporin kann auch zur Behandlung Starker Konsens Phänotyp) eine Erhaltungsdosis von 1,0 mg/kg KG erhielten.
von Kindern und Jugendlichen, die Insgesamt zeigte sich in dieser Studie eine deutliche thera-
einen therapieresistenten, schweren peutische Wirkung von Azathioprin in beiden Patientenun-
Verlauf der Neurodermitis zeigen, als tergruppen (Abnahme der Krankheitsaktivität über zwölf
Therapieoption erwogen werden (Off- Wochen in der Behandlungsgruppe um 37 % versus 20 %
Label-Use < 16 Jahre). in der Placebogruppe). Keiner der Patienten entwickelte
Aufgrund des erhöhten Hautkrebsrisi- Konsens Symptome der Myelotoxizität.
kos soll eine Therapie mit Ciclosporin In einer retrospektiven Studie konnte von insgesamt 48
bei Neurodermitis nicht mit einer Pho- Kindern und Jugendlichen (6–16 Jahre) mit schwerer Neuro-
totherapie kombiniert werden. dermitis bei 28 eine sehr gute Verbesserung und bei 13 eine
Während der Einnahme von Starker Konsens
gute Verbesserung nach drei Monaten Behandlung beobach-
Ciclosporin wird ein optimaler
tet werden, während bei sieben Kindern und Jugendlichen ein
UV-Lichtschutz empfohlen.
geringes beziehungsweise kein Therapieansprechen verzeich-
net wurde. Bei keinem der Patienten wurde während der The-
rapie eine Neutropenie beobachtet. Bei allen Patienten war
3.13–3.16 Für die Therapie der vor Behandlungsbeginn die TPMT-Aktivität bestimmt wor-
Neurodermitis nicht zugelassene den. Die initiale Therapiedosis lag bei 2 mg/kg KG/Tag, bei
14 Patienten wurde die Dosis aufgrund eines unzureichenden
antiinflammatorische Medikamente Therapieansprechens im Verlauf auf 3 mg/kg KG/Tag erhöht.
Die mittlere Dauer bis zum Eintreten eines Therapieeffekts
3.13 Azathioprin
lag bei vier Wochen [36].
Azathioprin wird in angloamerikanischen Ländern seit vie- In einem systematischen Übersichtsartikel aus dem
len Jahren zur Therapie der Neurodermitis im Erwachsenen- Jahr 2011 [37] wurden 43 Publikationen erfasst, die den Ef-
alter eingesetzt. fekt von Azathioprin bei Neurodermitis untersuchten. Die
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Autoren kommen zum Schluss, dass es einen hohen Evidenz- Ciclosporin (zugelassen) haben ein schlechteres drug survival
grad für die Aussage gibt, dass Azathioprin einen moderaten als Methotrexat (nicht zugelassen) [25, 26].
therapeutischen Effekt bei schwerer Neurodermitis hat. Zur
Vorhersage der Myelotoxizität durch Azathioprin wird die Unerwünschte Arzneimittelwirkungen,
Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Akti-
Sicherheitsprofil
vität empfohlen.
In einem Fallbericht weisen die Autoren auf eine lebens- Berth-Jones et al. folgerten, dass Azathioprin eine wirksame
gefährliche Ausprägung einer Myelotoxizität in Folge einer und nützliche Substanz zur Behandlung der schweren Neuro-
Behandlung mit Azathioprin bei Neurodermitis bei normaler dermitis bei einer allerdings recht hohen Rate unerwünsch-
TPMT-Aktivität hin [38]. ter Arzneimittelwirkungen ist [34]. Insbesondere müssen
Hon et al. werteten retrospektiv 17 Fälle aus, in denen Leukozyten und Leberenzyme während der Behandlung
Azathioprin (mittlere Dosis 1,2–3,5 mg/kg KG/Tag) bei Kin- kontrolliert werden. Aus der Liste der unerwünschten Arz-
dern und jungen Erwachsenen (9,3 Jahre bis 22,1 Jahre) mit neimittelwirkungen ließ sich entnehmen, dass bei der hohen
therapierefraktärer Neurodermitis eingesetzt worden war Dosierung insbesondere gastrointestinale Probleme bei 14
[39]. Eine signifikante Verbesserung des Hauzustandes war Patienten auftraten; eine Leukopenie trat bei zwei Patienten
sowohl nach drei als auch nach sechs Monaten zu beobach- auf und veränderte Leberenzyme bei acht Patienten.
ten. Bei einer Patientin zeigte Azathioprin keinen ausreichen-
den Therapieerfolg, so dass dieses nach vier Monaten abge- Zusammenfassende Beurteilung
setzt wurde. In dieser Studie zeigten Patientinnen nach sechs
Monaten Therapie eine bessere Wirksamkeit. Azathioprin ist zur Behandlung der schweren Neurodermitis
In einer aktuelleren Untersuchung wurden zwölf Kinder geeignet.
mit schwerer Neurodermitis mit Azathioprin behandelt und
prospektiv verfolgt [40]. Die Kinder und Jugendlichen waren Therapieempfehlung Zustimmung
zwei bis 18 Jahre alt und hatten eine moderate bis schwere Azathioprin kann (Off-Label-Use) zur Mehrheitliche
Neurodermitis mit einem SCORAD-Index > 25. Patienten Therapie der chronischen, schweren Zustimmung*
mit einer normalen TPMT-Aktivität wurden mit einer Do- Neurodermitis erwogen werden, wenn
sis von 2,5 mg/kg KG/Tag behandelt. Die Therapie führte Dupilumab oder Ciclosporin nicht wirk-
zur deutlichen klinischen Verbesserung bei elf der zwölf sam oder kontraindiziert sind.
Patienten.
Die Bestimmung des Enzyms Thiopu- Konsens
rinmethyltransferase (TPMT) vor Thera-
Azathioprin versus Mycophenolatmofetil pieeinleitung wird empfohlen, um eine
Dosisanpassung gegebenenfalls vor-
In einer retrospektiven Auswertung von 28 pädiatrischen
nehmen zu können, um das Risiko der
Patienten mit Neurodermitis aus North Carolina, USA, mit
Knochenmarktoxizität zu verringern. Es
strukturiertem telefonischem Interview nach Behandlung
wird in Abhängigkeit von der TPMT-Ak-
wurden Behandlungseffekte und unerwünschte Arzneimit-
tivität eine Dosis von 1–3 mg/kg KG/Tag
telwirkungen der Wirkstoffe Azathioprin und Mycophe-
empfohlen.
nolatmofetil miteinander verglichen. Insgesamt wurden 28
Patienten mit Azathioprin und zwölf Patienten mit Myco- Unabhängig hiervon muss die Starker Konsens
phenolatmofetil behandelt, wobei es in beiden Fällen in über Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der
60 % zu einer deutlichen Verbesserung des Hautzustandes normalen Dosis reduziert werden,
kam. Auch war der Anteil kutaner Infektionen in beiden Be- wenn Xanthinoxidase-Inhibitoren wie
handlungsgruppen gleich groß, während abnormale Labor- Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopuri-
parameter in der mit Azathioprin behandelten Gruppe häufi- nol gleichzeitig eingesetzt werden.
ger beobachtet wurden [41]. Eine Phototherapie unter Azathioprin Starker Konsens
wird nicht empfohlen.
Azathioprin versus Methotrexat und Ciclosporin Unter Einnahme von Azathioprin wird Starker Konsens
ein optimaler UV-Lichtschutz empfohlen.
Zur Abschätzung der Wirksamkeit und Verträglichkeit liegen
vergleichende Daten aus den Niederlanden zum drug survival *Einige Nicht-Zustimmende bewerteten den Einsatz von
bei Patienten mit Neurodermitis für Methotrexat, Azathiop- Azathioprin (Off-Label-Use) als gleichwertig gegenüber
rin und Ciclosporin vor. Azathioprin (nicht zugelassen) und Ciclosporin (In-Label-Use).
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