UPDATE HÄMOSTASEOLOGIE - Andreas Tiede Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation - nio-kongress.de
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UPDATE HÄMOSTASEOLOGIE Andreas Tiede Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Thr b tisch thr b yt pe ische Purpura
Fi a e Ergeb isse der HERCU"ES Studie BEST OF
2019
Dire%te Fa%t r Xa He er
A tag ist A dexa et a fa bei schwere B utu ge
Thr b se bei Tu rpatie te
Pri rpr phy axe it Rivar xaba
A ti% agu ati ach ESUS
Se%u d rpr phy axe it D+A
Coombs—negative MAHA
Fragmentozyten Anisozytose
(Schistozyten) Poikylozytose
Polychromasie
ASH Image Bank (2001);doi: 10.1182/ashimagebank-2001- 100174 © 2010 by the American Society of Hematology.
Ursachen von MAHA Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) Kongenitale TTP (syn. Upshaw-Shulmann-Syndrom) Idiopathische TTP (syn. M. Moschkowitz) Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Typisches, Diarrhö-assoziiertes (D+) HUS Atypisches, nicht Diarrhö-assoziiertes (D-) HUS Andere Nicht-idiopathische TTP • Transplantationsassoziierte TTP/HUS • Medikamentös bedingte TTP Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) MAHA bei disseminiertem Malignom Antiphospholipid-Antikörpersyndrom (APS) HELLP-Syndrom
TTP - Pathophysiologie
Scherstress Scherstress
Beginnender
Plättchen/VWF
ADAMTS13 Thrombus
Endothel Endothel
Physiologische Situation: TTP:
ADAMTS13 spaltet VWF während Schwere ADAMTS13-Defizienz führt
seiner Sekretion aus dem Endothel zu ultragroßen VWF-Multimeren
TTP - Pathophysiologie
Scherstress
Endothel
Plättchen/VWF-Thromben in der Mikrozirkulation verursachen
Hämolyse (Fragmentozyten), Thrombozytopenie und
Organschaden
HUS- Pathophysiologie
Diarrhö-assoziiertes HUS (D+-HUS)
Shigatoxin-produzierende Mikroorganismen
• E. coli O157:H7 (EHEC)
• Andere E. coli Serotypen
• Shigella dysenteriae
• Citrobacter freundii
Atypisches HUS (D--HUS)
Neuraminidase-produzierende Mikroorganismen
• Streptococcus pneumoniae
Genetische Defekte in Komplementregulatoren (10-20 %)
• Faktor H
• MCP (Membran-Cofaktor, CD46)
• Thrombomodulin
• Andere
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Dane & Chaturvedi Hematology (ASH Edu Prog) 2019
Caplacizumab • Ultra-large vWF multimers that remain uncleaved due to ADAMTS13 deficiency • Caplacizumab prevents platelet activation and thereby disrupts TTP pathology Abbildung: Ablynx
BEST OF
9th Jan 2019
2019
N Engl J Med 2019;380: 335-346Studiendesign HERCULES
Doppelt verblindet Bei Exazerbation oder Rekurrenz
Caplacizumab 10 mg 1x tgl.
+ PE bis Thrombozyten-Erholung
Erworbene TTP + Glucokortikoide
± Weitere Immunsuppressiva Caplacizumab 10 mg 1x tgl.
• Thrombopenie
• TMA R + PE bis Thrombozyten-Erholung
+ Glucokortikoide
Exakt 1 PE erhalten ± Weitere Immunsuppressiva
Placebo
+ PE bis Thrombozyten-Erholung
+ Glucokortikoide
± Weitere Immunsuppressiva
30 Tage, verlängerbar um max.
28 Tage basierend auf
Thrombozyten und ADAMTS13
Scully et al. N Engl J Med 2019; 380: 335-346Baseline Scully et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346
Baseline Scully et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346
Endpunkte Scully et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346
Endpunkte Scully et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346
Exazerbation und Rekurrenz Exazerbation: • Selten, wenn ADAMTS13-Akt. ≥10% nach PE • Seltener bei Caplacizumab-beh. Paitenten Rekurrenz: • Häufig (31%), wenn ADAMTS13-Akt. nach Ende der Behandlung noch
Adverse events Scully et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346
Fazit für die Praxis • Caplacizumab beschleunigt die Erholung bei akuter, erworbener TTP • Reduktion von Refraktärität und Exazerbation • Verstärkte Blutungsneigung
Tumor und Thrombose
Tissue Factor
Tumorzell-assoziierte Cancer
Prothrombinase Procoagulant
Aktiviert F.X direkt
Endothel Thrombozyten
TNF-α, IL-1β, VEGF-A IL-6, TPO Thrombozytose
TF, VWF, E-Selek:n, TM↓ ADP, Thrombin AktivierungVTE-Risiko bei Tumorerkrankungen Pabinger et al. Blood 2013 122:2011-8 Van Es et al. Haematologica 2017 102: 1494-1501
BEST OF
21st Feb 2019
2019
N Engl J Med 2019;380: 720-728Studiendesign CASSINI
Rivaroxaban 10 mg 1x tgl.
• Solider Tumor oder Lymphom
• Khorona Score ≥2
• Systemische Therapie R
• Lebenserwartung ≥6 Monate
Placebo
• Ausschluss VTE bei
Screening*
180 Tage Behandlung
und Beobachtung
Primärer Effektivitäts-Endpunkt: objektivierte VTE
• symptomatische TVT oder LE
• Tod durch LE
• inzidentelle LE
• asymptomatische proximale TVT
Primärer Sicherheits-Endpunkt: Majorblutung (ISTH)
Khorona et al. N Engl J Med 2019; 380: 720-728 * Cave: 4,5% der Pat.Baseline-Charakteristika Khorona et al. N Engl J Med 2019; 380: 720-728
Primäre Endpunkte Khorona et al. N Engl J Med 2019; 380: 720-728
Primäre Endpunkte Carrier et al. N Engl J Med 2018 Dec 4th
Fazit für die Praxis Rivaroxaban 10 mg 1x tgl. • Primärer Endpunkt nicht signifikant (VTE nach 180 Tagen) • Reduktion VTE während aktiver Behandlung um 60% (abs. 4%) • 4,5% der Pat. hatten VTE bei Screening Apixaban 2,5 mg 2x tgl. • Reduktion VTE um 60% (abs. 6%) – NNT 17 • Erhöhung Majorblutung um 100% (abs. 1,7%) – NNH 59 Nutzen-Risiko-Abwägung ist für Patienten mit ausreichend hohem VTE-Risiko positiv
Antidote gegen DOA
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Idarucizumab
F(ab)
Andexanet alfa Serin-
protease anti-Xa
mutiert
GLA
FX-VarianteAndexanet alfa http://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1269021/000156459014000472/ptla-10k_20131231.htm
4th Apr 2019
BEST OF
2019
Connolly et al. N Engl J Med 2019 Apr 4thDosierung DOA Andexanet Andexanet
Bolus 2 h Infusion
• Rivaroxaban >7h 400 mg 480 mg
• Apixaban
• Rivaroxaban ≤7h 800 mg 960 mg
• Enoxaparin
• Edoxaban
Vial size: 200 mg (10 mg/ml)
Connolly et al.
N Engl J Med
2019;380:1326-35Baseline Connolly et al. N Engl J Med 2019;380:1326-35
Ergebnisse Effektivität • 204/249 (82%) “excellent“ oder „good“ nach 12 h • Ergebnisse unabhängig von Blutungsort, Alter, Antikoagulanz und Dosis Sicherheit • 34 Pat. (10%) mit thromboembolischen Ereignissen • 49 Pat. (14%) verstorben innerhalb 30 Tage • 2 Pat. mit Infusionsreaktionen • Keine ADA
Fazit für die Praxis Auch für die Faktor-Xa-Hemmer steht nun ein Antidot zur Verfügung Zulassung nur für schwere Blutungen, nicht für Interventionen oder Lysetherapie Effekt hält nur während der Infusion an und führt nicht in allen Fällen zu vollständiger Neutralisierung Klinische Wirksamkeit und Sicherheit gut
Ischämischer Schlaganfall TOAST Kriterien Adams et al. Stroke 1993; 24: 35-41
BEST OF
2019
Hart et al. N Engl J Med 2018;378:2191-201.
Diener et al. N Engl J Med 2019;380:1906-17Studiendesign und Population
NAVIGATE ESUS (Riva) RE-SPECT ESUS (Dabi)
• 7231 Patienten mit ESUS • 5390 Patienten mit ESUS
• Randomisiert • Randomisiert
• Rivaroxaban 15 mg 1x tgl. • Dabigatr. 150/110 mg 2x tgl.
• ASS 100 mg 1x tgl. • ASS 100 mg pro Tag
• Primäre Endpunkte • Primäre Endpunkte
• Rekurrenter Stroke • Rekurrenter Stroke
• Majorblutung • Majorblutung
Hart et al. N Engl J Med 2018;378:2191-201. Diener et al. N Engl J Med 2019;380:1906-17Ergebnisse
NAVIGATE ESUS (Riva) RE-SPECT ESUS (Dabi)
Hart et al. N Engl J Med 2018;378:2191-201. Diener et al. N Engl J Med 2019;380:1906-17Fazit für die Praxis • DOA sind ASS bei ESUS nicht überlegen • Die Standardtherapie bleibt ASS
GTH Highlights 2020 Save the date: 08. – 09. Mai 2020 Informationen und Anmeldung unter gth-highlights.org
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