Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung ...
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IQWiG-Berichte – Nr. 1219 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-95 Version: 1.0 Stand: 13.10.2021
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 15.07.2021 Interne Auftragsnummer A21-95 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Karl Josef Osterziel, Oberpfalz Research GbR Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Erika Penner Nadia Abu Rajab Moritz Felsch Florina Kerekes Ulrike Lampert Katrin Nink Min Ripoll Katharina Wölke Schlagwörter Angiotensin II, Hypotonie, Nutzenbewertung, NCT02338843 Keywords Angiotensin II, Hypotension, Benefit Assessment, NCT02338843 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 9
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10
2.3.1 Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 11
2.3.2 Studiencharakteristika .......................................................................................... 11
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 22
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 22
2.4.2 Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 25
2.4.3 Ergebnisse ............................................................................................................ 26
2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 31
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 31
2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 32
2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 34
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 36
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 36
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 36
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 36
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 36
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 40
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 40
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 41
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 41
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 41
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 41
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 41
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 41
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 42
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 42
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 42
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 43
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 44
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 45
5 Literatur ........................................................................................................................... 48
Anhang A Suchstrategien ..................................................................................................... 51
Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 52
Anhang C Kaplan-Meier-Kurven ....................................................................................... 57
Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene
beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 58
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Angiotensin-II-Acetat .............................. 3
Tabelle 3: Angiotensin-II-Acetat – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......... 8
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Angiotensin-II-Acetat .............................. 9
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte
Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ............................................ 11
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte
Standardtherapie ................................................................................................................ 12
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-
Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ............ 13
Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich:
Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte
Standardtherapie ................................................................................................................ 18
Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo +
optimierte Standardtherapie ............................................................................................... 20
Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat +
optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ........................... 23
Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs.
Placebo + optimierte Standardtherapie .............................................................................. 25
Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) –
RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs.
Placebo + optimierte Standardtherapie .............................................................................. 27
Tabelle 13: Ergebnisse (Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-
Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ............ 28
Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Angiotensin-II-Acetat +
optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ........................... 33
Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Angiotensin-II-Acetat +
optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie ................... 34
Tabelle 16: Angiotensin-II-Acetat – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..... 34
Tabelle 17: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 37
Tabelle 18: Angiotensin-II-Acetat – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..... 42
Tabelle 19: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 43
Tabelle 20: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 44
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ............................................ 53 Tabelle 22: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ............................................ 54 Tabelle 23: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie ........................... 55 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Durchschnittlicher MAP während der ersten 48 Stunden der Behandlung in
der Studie ATHOS-3 ......................................................................................................... 16
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Gesamtmortalität ..................................... 57
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Entlassung aus der Intensivstation .......... 57
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
CVP Central Venous Pressure (Zentralvenöser Druck)
DRG Diagnosis-related-Group, diagnosebezogene Fallgruppen
EMA Europäische Arzneimittel-Agentur
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
ICD-10 Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MAP Mean Arterial Pressure (mittlerer arterieller Druck)
mITT modifizierte Intention to treat Population
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
NED Norepinephrine Equivalence Dose (Noradrenalin-Äquivalenzdosis)
OPS Operationen und Prozedurenschlüssel
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
SGB Sozialgesetzbuch
SMQ Standardised MedDRA-Query (standardisierte MedDRA-Abfrage)
SOFA Sequential Organ Failure Assessment
SSC Surviving Sepsis Campaign
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Angiotensin-II- Acetat gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.07.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Angiotensin-II-
Acetat gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des
pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.07.2021
übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Angiotensin-II-
Acetat im Vergleich mit einer optimierten Standardtherapie als zweckmäßiger
Vergleichstherapie zur Behandlung der refraktären Hypotonie bei erwachsenen Patientinnen
und Patienten mit einem septischen oder anderen distributiven Schock, die trotz einer
angemessenen Wiederherstellung des Volumens und der Anwendung von Katecholaminen oder
anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien hypotensiv bleiben.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Angiotensin-II-Acetat
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
refraktäre Hypotonie bei Erwachsenen mit einem optimierte Standardtherapieb
septischen oder anderen distributiven Schock, die
trotz einer angemessenen Wiederherstellung des
Volumens und der Anwendung von Katecholaminen
oder anderen verfügbaren gefäßverengenden
Therapien hypotensiv bleiben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen optimal
intensivmedizinisch behandelt werden. Von der Standardtherapie sind insbesondere
Flüssigkeitssubstitution, Vasopressoren und Antibiotika umfasst.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, interpretiert diese
allerdings so, dass eine optimierte Standardtherapie aus mindestens 2 Vasopressoren bestehen
müsse. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Zwar können gemäß der deutschen S3-Leitlinie
Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge und der Leitlinie der Surviving Sepsis
Campaign (SSC) Patientinnen und Patienten, die auf eine Therapie mit Noradrenalin nicht
ansprechen, mit einem zweiten Vasopressor behandelt werden. Jedoch kann die Prüfärztin bzw.
der Prüfarzt in einer akuten und lebensbedrohlichen Notfallsituation patientenindividuell auch
andere Therapiestrategien bzw. Therapien einsetzen. Zudem finden sich in den Leitlinien keine
Empfehlungen, ab welcher Noradrenalindosis ein 2. Vasopressor hinzugegeben werden soll.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Abweichend vom pU wird die Anzahl der eingesetzten Vasopressoren in der vorliegenden Situation daher nicht als Kriterium für die Umsetzung einer optimierten Standardtherapie festgelegt. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs (randomisierte kontrollierte Studien) mit einer Mindestdauer von 28 Tagen herangezogen. Eine längere Beobachtungsdauer wäre insbesondere zur Erfassung des Langzeitüberlebens und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wünschenswert. Studienpool und Studiendesign Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie ATHOS-3. Bei der Studie ATHOS-3 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Angiotensin-II-Acetat mit Placebo jeweils zusätzlich zu einer Vasopressortherapie verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer katecholaminrefraktären Hypotonie, definiert als Katecholamin-Gesamtbedarf von > 0,2 μg/kg/min über 6–48 Stunden, um den mittleren arteriellen Druck (MAP) auf einem Niveau von 55–70 mmHg zu erhalten, und einem klinischen High-Output-Schock eingeschlossen. Die Patientinnen und Patienten sollten eine adäquate Volumensubstitution erhalten haben und einen kardiovaskulären Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)- Score von 4 aufweisen. Insgesamt wurden in die Studie 344 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Angiotensin-II-Acetat (N = 172) oder einer Behandlung mit Placebo (N = 172) zugeteilt. In der Studie erhielten die Patientinnen und Patienten 6−48 Stunden vor der Randomisierung eine Vasopressortherapie, die optimiert wurde, um einen Ziel-MAP von möglichst ≥ 65 mmHg zu erreichen. Die Patientinnen und Patienten, die nach diesem Zeitraum die Einschlusskriterien erfüllten, wurden anschließend auf die Behandlungsarme Angiotensin-II-Acetat bzw. Placebo randomisiert. Je nach Behandlungsphase und MAP wurden die Studienmedikation und die Vasopressortherapie in beiden Studienarmen über 48 Stunden angepasst, wobei für den Zeitraum 0−3 Stunden nach Möglichkeit keine Änderungen an der Vasopressordosis vorgenommen werden sollten. Angiotensin-II-Acetat wurde weitgehend gemäß Fachinformation angewendet. Der primäre Endpunkt der Studie war die MAP-Ansprechrate nach 3 Stunden. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität sowie Endpunkte zur Morbidität und unerwünschten Ereignissen (UEs). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Die Patientinnen und Patienten in der Studie ATHOS-3 erhielten eine angemessene Flüssigkeitstherapie, sowie eine Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung durch systemische Antiinfektiva. Die vor Studienbeginn optimierte Vasopressortherapie sollte ab Beginn der Behandlung mit der Studienmedikation für 3 Stunden nicht geändert werden. Ausnahmen davon waren möglich, wenn der Patient bzw. die Patientin trotz Anpassung der Studienmedikation hypotensiv blieb oder hypertensiv wurde. Eine Dosiserhöhung der Vasopressortherapie war zudem jederzeit nach Ermessen der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes möglich. Der durchschnittliche MAP ist auch bei Patientinnen und Patienten im Placeboarm in den ersten 3 Stunden angestiegen und es wurden in diesem Zeitraum bei 47 Patientinnen und Patienten im Placeboarm Anpassungen in der Vasopressortherapie vorgenommen. In der Studie ATHOS-3 wird daher insgesamt, trotz der Limitationen in den ersten 3 Stunden, von einer ausreichend optimierten Vasopressortherapie ausgegangen. Die Limitationen tragen jedoch zu einer Einschränkung der Aussagesicherheit bei. Insgesamt kann die in der Studie ATHOS-3 eingesetzte Therapie als hinreichend optimierte Standardtherapie angesehen werden. Gesamtpopulation der Studie ATHOS-3 relevant Der pU zieht in Modul 4 A eine Teilpopulation der Studie ATHOS-3 für die Nutzenbewertung heran. Diese umfasst Patientinnen und Patienten, die zuvor mit mindestens 2 Vasopressoren behandelt wurden. Für die Nutzenbewertung sind, entsprechend des Anwendungsgebiets von Angiotensin-II-Acetat, jedoch alle Patientinnen und Patienten relevant, die trotz vorheriger Vasopressortherapie hypotensiv blieben. Diese Patientinnen und Patienten sind in der Gesamtpopulation der Studie ATHOS-3 abgebildet. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird daher die Gesamtpopulation der Studie ATHOS-3 herangezogen. Eingeschränkte Übertragbarkeit der Studie ATHOS-3 Bei der Studie ATHOS-3 handelt es sich um eine internationale Studie, bei der nur etwa 10 % der Patientinnen und Patienten aus Europa eingeschlossen wurden. Die Ergebnisse der Studie ATHOS-3 sind nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar, da sich die europäischen Patientinnen und Patienten in der Studie ATHOS-3 hinsichtlich ihrer Prognose und der eingesetzten Therapie deutlich von den restlichen Patientinnen und Patienten unterschieden. In den Ländern, in denen die Studie durchgeführt wurde, stehen zwar vergleichbare Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, welche auch in Deutschland zugelassen sind und von der deutschen S3-Leitlinie als Therapieoptionen benannt werden, allerdings scheint sich die tatsächliche Handhabung im medizinischen Alltag deutlich zu unterscheiden. Neben diesen Aspekten ist zudem unklar, inwieweit die Therapie europäischer Patientinnen und Patienten den deutschen Versorgungskontext abbildet, da auch innerhalb Europas unterschiedliche Therapien zugelassen sind und sich die Standards in der Intensivbehandlung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 unterscheiden können. Die eingeschränkte Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext führt zu einer Einschränkung der Aussagesicherheit. Verzerrungspotenzial Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial der Ergebnisse wird für alle eingeschlossenen Endpunkte jeweils als niedrig eingeschätzt. Zusammenfassende Einschätzung der Aussagesicherheit Aufgrund der eingeschränkten Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext wird die Aussagesicherheit der Studie ATHOS-3 als eingeschränkt angesehen. Zudem tragen die Limitationen in der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zur eingeschränkten Aussagesicherheit bei. Daher können unabhängig von einem niedrigen endpunktspezifischen Verzerrungspotenzial auf Basis der verfügbaren Informationen für alle Endpunkte maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Ergebnisse Gesamtmortalität (Tag 28) Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Absetzen der künstlichen Beatmung Für den Endpunkt Absetzen der künstlichen Beatmung liegen aus der Studie ATHOS-3 keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Entlassung aus der Intensivstation Für den Endpunkt Entlassung aus der Intensivstation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Absetzen der Nierenersatztherapie Für den Endpunkt Absetzen der Nierenersatztherapie liegen aus der Studie ATHOS-3 keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0 Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021 Gesundheitsbezogene Lebensqualität In der Studie ATHOS-3 wurden keine Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Nebenwirkungen SUEs Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Abbruch wegen UEs Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Spezifische UEs Embolie- und Thromboseereignisse (SUEs), periphere Ischämie (SUEs) Für die Endpunkte Embolie- und Thromboseereignisse (SUEs) und periphere Ischämie (SUEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Arrhythmien Für den Endpunkt Arrhythmien liegen aus der Studie ATHOS-3 keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie im Vergleich zur optimierten Standardtherapie, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Angiotensin-II-Acetat im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Studie ATHOS-3 zeigen sich weder Effekte zum Vorteil noch zum Nachteil von Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie. Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patientinnen und Patienten mit refraktärer Hypotonie bei einem septischen oder anderen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-
Dossierbewertung A21-95 Version 1.0
Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
distributiven Schock, die trotz einer angemessenen Wiederherstellung des Volumens und der
Anwendung von Katecholaminen oder anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien
hypotensiv bleiben, keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Angiotensin-II-Acetat +
optimierte Standardtherapie gegenüber der optimierten Standardtherapie. Ein Zusatznutzen ist
damit nicht belegt.
Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
von Angiotensin-II-Acetat.
Tabelle 3: Angiotensin-II-Acetat – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
Vergleichstherapiea des Zusatznutzens
refraktäre Hypotonie bei optimierte Standardtherapiec Zusatznutzen nicht belegt
Erwachsenen mit einem septischen
oder anderen distributiven Schockb,
die trotz einer angemessenen
Wiederherstellung des Volumens
und der Anwendung von
Katecholaminen oder anderen
verfügbaren gefäßverengenden
Therapien hypotensiv bleiben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. In die Studie ATHOS-3 wurden größtenteils Patientinnen und Patienten mit septischem Schock
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Ergebnisse auf Patientinnen und Patienten mit einem
anderen distributiven Schock übertragen werden können.
c. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen optimal
intensivmedizinisch behandelt werden. Von der Standardtherapie sind insbesondere
Flüssigkeitssubstitution, Vasopressoren und Antibiotika umfasst.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
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Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Angiotensin-II-
Acetat im Vergleich mit einer optimierten Standardtherapie als zweckmäßiger
Vergleichstherapie zur Behandlung der refraktären Hypotonie bei erwachsenen Patientinnen
und Patienten mit einem septischen oder anderen distributiven Schock, die trotz einer
angemessenen Wiederherstellung des Volumens und der Anwendung von Katecholaminen oder
anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien hypotensiv bleiben.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Angiotensin-II-Acetat
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
refraktäre Hypotonie bei Erwachsenen mit einem optimierte Standardtherapieb
septischen oder anderen distributiven Schock, die
trotz einer angemessenen Wiederherstellung des
Volumens und der Anwendung von Katecholaminen
oder anderen verfügbaren gefäßverengenden
Therapien hypotensiv bleiben
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass die Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen optimal
intensivmedizinisch behandelt werden. Von der Standardtherapie sind insbesondere
Flüssigkeitssubstitution, Vasopressoren und Antibiotika umfasst.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, interpretiert diese
allerdings so, dass eine optimierte Standardtherapie aus mindestens 2 Vasopressoren bestehen
müsse. Dieses Vorgehen ist nicht sachgerecht. Zwar können gemäß der deutschen S3-Leitlinie
Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge und der Leitlinie der Surviving Sepsis
Campaign (SSC) Patientinnen und Patienten, die auf eine Therapie mit Noradrenalin nicht
ansprechen, mit einem zweiten Vasopressor behandelt werden [3,4]. Jedoch kann die Prüfärztin
bzw. der Prüfarzt in einer akuten und lebensbedrohlichen Notfallsituation patientenindividuell
auch andere Therapiestrategien bzw. Therapien einsetzen. Zudem finden sich in den Leitlinien
keine Empfehlungen, ab welcher Noradrenalindosis ein 2. Vasopressor hinzugegeben werden
soll. Abweichend vom pU wird die Anzahl der eingesetzten Vasopressoren in der vorliegenden
Situation daher nicht als Kriterium für die Umsetzung einer optimierten Standardtherapie
festgelegt.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCTs
(randomisierte kontrollierte Studien) mit einer Mindestdauer von 28 Tagen herangezogen. Eine
längere Beobachtungsdauer wäre insbesondere zur Erfassung des Langzeitüberlebens und der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität wünschenswert. Dies weicht von den Einschlusskriterien
des pU ab, der keine Mindeststudiendauer festlegt.
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2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Angiotensin-II-Acetat (Stand zum 17.05.2021)
bibliografische Recherche zu Angiotensin-II-Acetat (letzte Suche am 19.05.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Angiotensin-II-Acetat (letzte
Suche am 12.05.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Angiotensin-II-Acetat (letzte Suche am
19.05.2021)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Angiotensin-II-Acetat (letzte Suche am 05.08.2021),
Suchstrategien siehe Anhang A.
Durch die Überprüfung wurde neben der Studie ATHOS-3 zusätzlich die ATHOS-Pilotstudie
(ATHOS pilot trial) als potenziell relevante Studie identifiziert [5,6]. Bei der ATHOS-
Pilotstudie handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie, in der Angiotensin-II-
Acetat mit Placebo jeweils zusätzlich zu einer Vasopressortherapie verglichen wird. In die
Studie wurden 20 erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem High-Output-Schock
eingeschlossen, die zuvor eine ausreichende Flüssigkeitstherapie erhalten, darauf aber nicht
angesprochen haben. Die Vasopressortherapie bestand aus Noradrenalin und Vasopressin,
Adrenalin und / oder Phenylephrin. Die Patientinnen und Patienten wurden 6 Stunden mit
Placebo bzw. Angiotensin-II-Acetat in Dosen von 5 bis 40 ng/kg/min behandelt. Der primäre
Endpunkt der Studie war die Änderung in der Noradrenalindosis. Die 30-Tage-Mortalität wurde
als sekundärer Endpunkt erhoben.
Aufgrund der limitierten Informationen in den verfügbaren Quellen kann die Relevanz der
ATHOS-Pilotstudie für die vorliegende Nutzenbewertung nicht abschließend beurteilt werden.
Insbesondere ist unklar, ob die Patientinnen und Patienten eine katecholaminrefraktäre
Hypotonie hatten, bevor sie mit Angiotensin-II-Acetat behandelt wurden. Zudem ist nicht klar
nach welchem Schema die Vasopressortherapie eingesetzt und ob in der Studie eine optimierte
Standardtherapie umgesetzt wurde. Aufgrund der sehr kleinen Studiengröße (20
eingeschlossene Patientinnen und Patienten; < 10 % im Vergleich zur Studie ATHOS-3,
N = 321) wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass Ergebnisse dieser Studie einen relevanten
Einfluss auf das Ergebnis der Nutzenbewertung hätten.
Der pU schließt die ATHOS-Pilotstudie aufgrund der kurzen Behandlungsdauer von 6 Stunden
nicht in die Nutzenbewertung ein. Für Angiotensin-II-Acetat ist im vorliegenden
Anwendungsgebiet jedoch keine Mindestbehandlungsdauer festgelegt [7]. Die Behandlung
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Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
sollte stattdessen abgesetzt werden, nachdem sich der zugrundliegende Schock hinreichend
gebessert hat. Die Vollständigkeit des Studienpools wurde daher unabhängig von der
Behandlungsdauer von Angiotensin-II-Acetat überprüft. Da neben der zuvor beschriebenen
ATHOS-Pilotstudie keine weitere Studie identifiziert wurde, bleibt das Vorgehen des pU
insgesamt ohne Konsequenz für die vorliegende Nutzenbewertung.
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte
Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb und sonstige
des zu Quellenc
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein (ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
LJ501-CRH01 ja ja nein ja [8] ja [9,10] ja [11-20]
(ATHOS-3d)
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Angiotensin-II-Acetat im Vergleich zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der Studie ATHOS-3 und stimmt mit dem des
pU überein.
2.3.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.
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Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-Acetat + optimierte Standardtherapie
vs. Placebo + optimierte Standardtherapie
Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
randomisierten Durchführung sekundäre
Patientinnen und Patienten) Endpunktea
ATHOS-3 RCT, Erwachsene im Alter von ≥ 18 Angiotensin-II-Acetat Screening: 6−48 124 Zentren in: primär: Ansprechrate
doppelblind, Jahren mit (N = 172) Stunden Australien, Belgien, (MAP) nach 3
parallel katecholaminrefraktärer Placebo (N = 172) Deutschland, Finnland, Stundenf
Hypotensionb mit Behandlung: bis zu 48 Frankreich, Kanada, sekundär:
adäquater Volumen- Stunden, bei Bedarf Neuseeland, Gesamtmortalität,
substitutionc erneute Einleitung der Vereinigtes Königreich, Morbidität, UEs
klinischem High-Output- Behandlung bis 168 USA
Schock charakterisiert durch: Stundend
zentralvenöse 05/2015–02/2017
Sauerstoffsättigung > 70 % Beobachtung: bis zu
und CVP > 8 mmHg oder 28 Tagee
Herzindex > 2,3 l/min/m2
kardiovaskulärem SOFA-
Score = 4
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben
zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. definiert als Katecholamin-Gesamtbedarf von > 0,2 μg/kg/min über 6–48 Stunden, um den MAP auf einem Niveau von 55–70 mmHg zu erhalten
c. Voraussetzung für den Einschluss war, dass die Patientinnen und Patienten innerhalb der letzten 24 Stunden mindestens 25 ml/kg einer Kristalloid- oder
Kolloidlösung erhalten hatten und der Flüssigkeitshaushalt nach Einschätzung des Prüfarztes ausgeglichen war.
d. Die Behandlung konnte innerhalb 3 Stunden nach Absetzen wieder eingeleitet werden, wenn der kardiovaskuläre SOFA-Score = 4 betrug.
e. nicht für alle patientenrelevanten Endpunkte betrug die Beobachtungsdauer 28 Tage; zu Endpunkten, für die eine kürzere Beobachtungsdauer vorlag, siehe
Abschnitt 2.4.1.
f. Ansprechen war definiert als MAP ≥ 75 mmHg oder Anstieg um ≥ 10 mmHg gegenüber Behandlungsbeginn ohne Erhöhung der Noradrenalin-Äquivalenzdosis
CVP: zentralvenöser Druck; n: vom pU ausgewertete Teilpopulation; MAP: mittlerer arterieller Druck; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten;
pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UE: unerwünschtes Ereignis
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Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-
Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie (mehrseitige
Tabelle)
Studie Intervention Vergleich
ATHOS-3 Angiotensin-II-Acetat i. v.: Placebo i. v.
Behandlungsphasen: + Vasopressortherapie (siehe unten)
0–3 Stunden: Anfangsdosis 20 ng/kg/min,
dann 2,5a–200 ng/kg/min titriert nach MAP-
Zielbereich 1 (≥ 75 mmHg bis < 85 mmHg)
3–48 Stunden: 2,5a–40 ng/kg/min
entsprechend dem MAP-Zielbereich 2
(65−70 mmHg)
nach 48 Stunden: schrittweise Dosisreduktion
um höchstens 10 ng/kg/min alle 15 Minuten
bis zum Absetzen
innerhalb 3 Stunden nach Absetzen: bei
Bedarfb Wiedereinleiten der Therapie
(2,5a–40 ng/kg/min); spätestens nach 7 Tagen
(168 Stunden) schrittweises Absetzen
+ Vasopressortherapie (siehe unten)
Dosisanpassungen von Angiotensin-II-Acetat oder Placebo je nach Verträglichkeit und Erreichen
des MAP-Zielbereichs (Minimaldosis: 1,25 ng/kg/mina); Therapieabbruch bei Toxizität unter der
Minimaldosis
Vasopressortherapie (nach Behandlungsphasen):
6−48 Stunden vor Behandlungsbeginn: Optimierung mit einem MAP-Zielbereich von
≥ 65 mmHgc
0–3 Stunden:
- stabile Vasopressordosis; Hochtitration bei sofortigem Bedarf erlaubt
- bei MAP ≥ 85 mmHg und minimaler Studienmedikationsdosis: Absetzen von Vasopressin
(falls verwendet); falls MAP weiterhin ≥ 85 mmHg: schrittweises Absetzen von
Katecholaminen
3–48 Stunden:
- bei MAP ≥ 70 mmHg; Absetzen von Vasopressin (falls verwendet); falls MAP weiterhin
≥ 70 mmHg: schrittweises Absetzen von Katecholaminen
Nicht erlaubte Vorbehandlung
regelmäßige Einnahme von > 500 mg/Tag Hydrokortison oder Äquivalent
Nötige Vorbehandlung
mindestens 25 ml/kg einer Kristalloid- oder Kolloidlösung innerhalb der letzten 24 Stunden vor
Behandlungsbeginn
Vasopressortherapie (siehe oben)
Erlaubte Begleitbehandlung
Fortführung unterstützender Therapien vor Studienbeginn
Behandlung von Begleiterkrankungen (z. B. systemische Antiinfektiva)
≤ 750 ml i. v. Flüssigkeiten in den ersten 3 Stunden der Behandlung
Inotropika wie Dobutamin oder Milrinon (ausgenommen Adrenalin und Dopamin in inotrop
wirksamen Dosierungen)
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Angiotensin-II-Acetat (refraktäre Hypotonie bei distributivem Schock) 13.10.2021
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Angiotensin-II-
Acetat + optimierte Standardtherapie vs. Placebo + optimierte Standardtherapie (mehrseitige
Tabelle)
Studie Intervention Vergleich
a. Bei Hyper-Respondern (MAP ≥ 85 mmHg im Zeitraum 0–3 Stunden, bzw. ≥ 70 mmHg ab Stunde 3 trotz
Absetzen von Vasopressin und Absetzen bzw. Dosisreduktion der Katecholamine) sollte die Dosis der
Studienmedikation auf 1,25 ng/kg/min reduziert werden.
b. kardiovaskulärer SOFA-Score = 4
c. Gemäß Angabe in Modul 4 lag der Zielbereich bei 55−70 mmHg, wobei vorzugsweise ≥ 65 mmHg
angestrebt werden sollten.
SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; i. v.: intravenös; MAP: mittlerer arterieller Druck;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie
Studiendesign
Bei der Studie ATHOS-3 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der
Angiotensin-II-Acetat mit Placebo jeweils zusätzlich zu einer Vasopressortherapie verglichen
wird. Die Studie wurde multizentrisch in Nordamerika, Australien und Europa durchgeführt. In
die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer katecholaminrefraktären
Hypotonie, definiert als Katecholamin-Gesamtbedarf von > 0,2 μg/kg/min über 6–48 Stunden,
um den mittleren arteriellen Druck (MAP) auf einem Niveau von 55–70 mmHg zu erhalten,
und einem klinischen High-Output-Schock (zur Definition siehe Tabelle 6) eingeschlossen. Die
Patientinnen und Patienten sollten eine adäquate Volumensubstitution erhalten haben und einen
kardiovaskulären Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Score von 4 aufweisen.
Insgesamt wurden in die Studie 344 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1
entweder einer Behandlung mit Angiotensin-II-Acetat (N = 172) oder einer Behandlung mit
Placebo (N = 172) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach MAP zur
Screeningvisite (< 65 / ≥ 65 mmHg) und Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
(APACHE II)-Score (≤ 30 / 31−40 / ≥ 41 Punkte). Von den randomisierten Patientinnen und
Patienten wurden im Angiotensin-II-Arm 163 und im Placeboarm 158 Patientinnen und
Patienten mit der Studienmedikation behandelt (modifizierte Intention to treat Population,
mITT). Alle folgenden Angaben beziehen sich auf die mITT-Population.
In der Studie erhielten die Patientinnen und Patienten 6−48 Stunden vor der Randomisierung
eine Vasopressortherapie, die optimiert wurde, um einen Ziel-MAP von möglichst ≥ 65 mmHg
zu erreichen. Die Patientinnen und Patienten, die nach diesem Zeitraum die Einschlusskriterien
erfüllten, wurden anschließend auf die Behandlungsarme Angiotensin-II-Acetat bzw. Placebo
randomisiert. Je nach Behandlungsphase und MAP wurden die Studienmedikation und die
Vasopressortherapie in beiden Studienarmen über 48 Stunden angepasst, wobei für den
Zeitraum 0−3 Stunden nach Möglichkeit keine Änderungen an der Vasopressordosis
vorgenommen werden sollten (zur Diskussion der Umsetzung der zweckmäßigen
Vergleichstherapie siehe Abschnitt weiter unten). Im Angiotensin-II-Arm war im Zeitraum
0−3 Stunden eine Höchstdosis von 200 ng/kg/min erlaubt, die zugelassene Maximaldosis von
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Sie können auch lesen
