Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)

IQWiG-Berichte – Nr. 746


Fingolimod
(multiple Sklerose bei Kindern
und Jugendlichen) –
Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V




Dossierbewertung

Auftrag: A18-87
Version: 1.0
Stand: 27.03.2019
Dossierbewertung A18-87                                                       Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                   27.03.2019



Impressum
Herausgeber:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen



Thema:
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen) – Nutzenbewertung gemäß § 35a
SGB V



Auftraggeber:
Gemeinsamer Bundesausschuss



Datum des Auftrags:
19.12.2018



Interne Auftragsnummer:
A18-87




Anschrift des Herausgebers:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Im Mediapark 8
50670 Köln

Tel.: +49 221 35685-0
Fax: +49 221 35685-1
E-Mail: berichte@iqwig.de
Internet: www.iqwig.de

ISSN: 1864-2500



Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)             -i-
Dossierbewertung A18-87                                                         Version 1.0
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Medizinisch-fachliche Beratung:
   Clemens Warnke, Universitätsklinikum, Köln

Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur
Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung
eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich.

An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG:
   Klaus Gossens
   Lars Beckmann
   Judith Gibbert
   Thomas Kaiser
   Petra Kohlepp
   Cornelia Rüdig
   Anja Schwalm
   Dorothea Sow




Schlagwörter: Fingolimod, multiple          Sklerose   –      schubförmige   remittierende,
Nutzenbewertung, NCT01892722

Keywords: Fingolimod, Multiple Sclerosis – Relapsing-Remitting, Benefit Assessment,
NCT01892722




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Dossierbewertung A18-87                                                                                                Version 1.0
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Inhaltsverzeichnis
                                                                                                                                Seite
Tabellenverzeichnis ................................................................................................................ vii
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ ix
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... xi
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
  1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
  1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1
  1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
  2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
  2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 9
  2.3 Fragestellung A1: hochaktive RRMS, Eskalationstherapie.................................. 11
    2.3.1 Informationsbeschaffung und Studienpool (Fragestellung A1 – hochaktive
            RRMS, Eskalationstherapie) ................................................................................ 11
    2.3.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen (Fragestellung A1 – hochaktive RRMS,
            Eskalationstherapie) ............................................................................................. 11
    2.3.3 Gesamtaussage zum Zusatznutzen (Fragestellung A1 – hochaktive RRMS,
            Eskalationstherapie) ............................................................................................. 11
    2.3.4 Liste der eingeschlossenen Studien (Fragestellung A1 – hochaktive RRMS,
            Eskalationstherapie) ............................................................................................. 12
  2.4 Fragestellung A2: hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der Basistherapie ..... 13
    2.4.1 Informationsbeschaffung und Studienpool (Fragestellung A2 – hochaktive
            RRMS, Wechsel innerhalb der Basistherapie) ..................................................... 13
      2.4.1.1 Eingeschlossene Studien ................................................................................. 13
      2.4.1.2 Studiencharakteristika und Studiendesign ...................................................... 13
    2.4.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
            Wechsel innerhalb der Basistherapie) .................................................................. 22
      2.4.2.1 Eingeschlossene Endpunkte............................................................................ 22
      2.4.2.2 Verzerrungspotenzial ...................................................................................... 23
      2.4.2.3 Ergebnisse ....................................................................................................... 25
      2.4.2.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ................................................. 30
    2.4.3 Gesamtaussage zum Zusatznutzen (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
            Wechsel innerhalb der Basistherapie) .................................................................. 30
    2.4.4 Liste der eingeschlossenen Studien (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
            Wechsel innerhalb der Basistherapie) .................................................................. 31
   2.5     Fragestellung B1: rasch fortschreitende schwere RRMS, therapienaiv .............. 32



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     2.5.1      Informationsbeschaffung und Studienpool (Fragestellung B1 – rasch
                fortschreitende schwere RRMS, therapienaiv) ..................................................... 32
     2.5.2      Ergebnisse zum Zusatznutzen (Fragestellung B1 – rasch fortschreitende
                schwere RRMS, therapienaiv) .............................................................................. 35
     2.5.3      Gesamtaussage zum Zusatznutzen (Fragestellung B1 – rasch fortschreitende
                schwere RRMS, therapienaiv) .............................................................................. 35
     2.5.4      Liste der eingeschlossenen Studien (Fragestellung B1 – rasch fortschreitende
                schwere RRMS, therapienaiv) .............................................................................. 35
  2.6 Fragestellung B2: rasch fortschreitende schwere RRMS, vorbehandelt ............. 35
    2.6.1 Informationsbeschaffung und Studienpool (Fragestellung B2 – rasch
            fortschreitende schwere RRMS, vorbehandelt).................................................... 35
      2.6.1.1 Vom pU herangezogene Studie ...................................................................... 36
    2.6.2 Ergebnisse zum Zusatznutzen (Fragestellung B2 – rasch fortschreitende
            schwere RRMS, vorbehandelt)............................................................................. 36
    2.6.3 Gesamtaussage zum Zusatznutzen (Fragestellung B2 – rasch fortschreitende
            schwere RRMS, vorbehandelt)............................................................................. 36
    2.6.4 Liste der eingeschlossenen Studien (Fragestellung B2 – rasch fortschreitende
            schwere RRMS, vorbehandelt)............................................................................. 36
  2.7 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens – Zusammenfassung ........ 37
  2.8 Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers ....................... 38
    2.8.1 Kommentar zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Modul 3, Abschnitt 3.1) .... 38
    2.8.2 Kommentar zu Fragestellung / Einschlusskriterien (Modul 4) ............................ 39
    2.8.3 Kommentar zur Informationsbeschaffung (Modul 4) .......................................... 39
      2.8.3.1 Methodik der Informationsbeschaffung ......................................................... 39
      2.8.3.2 Studienpool ..................................................................................................... 40
    2.8.4 Kommentar zu Ergebnissen randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu
            bewertenden Arzneimittel (Modul 4) ................................................................... 41
      2.8.4.1 Studiendesign und Population ........................................................................ 41
      2.8.4.2 Verzerrungspotenzial ...................................................................................... 43
      2.8.4.3 Ergebnisse ....................................................................................................... 44
         2.8.4.3.1 Methodik der Informationssynthese und -analyse ................................... 44
         2.8.4.3.2 Berücksichtigte Endpunkte ...................................................................... 44
         2.8.4.3.3 Studienergebnisse ..................................................................................... 48
         2.8.4.3.4 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren .......................... 48
    2.8.5 Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen – indirekte Vergleiche
            auf Basis randomisierter kontrollierter Studien (Modul 4) .................................. 48
    2.8.6 Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen – nicht randomisierte
            vergleichende Studien (Modul 4) ......................................................................... 48
    2.8.7 Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen – weitere
            Untersuchungen (Modul 4)................................................................................... 48




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      2.8.8Kommentar zur abschließenden Bewertung der Unterlagen zum Nachweis
           des Zusatznutzens (Modul 4) ............................................................................... 49
     2.8.8.1 Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise................................................. 49
     2.8.8.2 Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen
              Wahrscheinlichkeit und Ausmaß / Angabe der Patientengruppen, für die
              ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht ..................................... 49
   2.8.9 Kommentar zur Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und
           Surrogatendpunkte (Modul 4) .............................................................................. 50
     2.8.9.1 Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche ........................................ 50
     2.8.9.2 Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien
              und weiterer Untersuchungen ......................................................................... 50
     2.8.9.3 Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz,
              da valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen .... 50
     2.8.9.4 Verwendung von Surrogatendpunkten ........................................................... 50
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 51
 3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
       bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 D, Modul 3 E und Modul 3 F
       Abschnitt 3.2)............................................................................................................. 51
   3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 51
   3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 52
   3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 52
   3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
           Zusatznutzen ......................................................................................................... 55
 3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 D,
       Modul 3 E, Modul 3 F, Abschnitt 3.3) ..................................................................... 55
   3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 56
   3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 56
   3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
           Vergleichstherapie ................................................................................................ 56
   3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 57
   3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 57
   3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 58
 3.3 Konsequenzen für die Bewertung ............................................................................ 58
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 59
 4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 59
 4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
       zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 59
 4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
       kommenden Patientengruppen ................................................................................ 61
 4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 62




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  4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 64
5 Literatur ........................................................................................................................... 67
Anhang A – Fragestellung A2: hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie ........................................................................................................................... 69
  A.1 – Kaplan-Meier-Kurven zum Endpunkt Zeit bis zum ersten bestätigten
    Krankheitsschub ............................................................................................................... 69
  A.2 – Forest Plots zu Metaanalysen ..................................................................................... 70
  A.3 – Nebenwirkungen ......................................................................................................... 73
Anhang B – Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige
sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen)............................................. 74




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Dossierbewertung A18-87                                                                                                     Version 1.0
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Tabellenverzeichnis

                                                                                                                                      Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Fingolimod ........................................... 3
Tabelle 3: Fingolimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ......................... 9
Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Fingolimod ......................................... 10
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a......................... 13
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Fingolimod vs. IFN-β 1a .......................................................................................................... 14
Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Fingolimod
vs. IFN-β 1a .............................................................................................................................. 16
Tabelle 8: Charakterisierung der gesamten Studienpopulation und Teilpopulation der mit
Basistherapie vorbehandelten Kinder und Jugendlichen mit hochaktiver RRMS – RCT
direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-1β 1a ......................................................................... 19
Tabelle 9: Angaben zu Studienverlauf der gesamten Studienpopulation und
Teilpopulation der mit Basistherapie vorbehandelten Kinder und Jugendlichen mit
hochaktiver RRMS – RCT direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-1β 1a ............................. 21
Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,
direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a ........................................................................... 22
Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a....... 23
Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a ................................................................. 24
Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, jährliche Schubrate, Zeit bis zum Ereignis) – RCT,
direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
Wechsel innerhalb der Basistherapie) ...................................................................................... 26
Tabelle 14: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen; dichotom) – RCT,
direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
Wechsel innerhalb der Basistherapie) ...................................................................................... 27
Tabelle 15: Ergebnisse (gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter Vergleich:
Fingolimod vs. IFN-β 1a (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie) ........................................................................................................................... 28
Tabelle 16: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Fingolimod im
Vergleich zu IFN-β1a (Fragestellung A2 - hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie) ........................................................................................................................... 30
Tabelle 17: Charakterisierung der Teilpopulation der Kinder und Jugendlichen mit rasch
fortschreitender RRMS – RCT direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-1β 1a....................... 34
Tabelle 18: Fingolimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 37
Tabelle 19: Aufteilung der Zielpopulation gemäß den Vorgaben des G-BA und den
Angaben des pU ....................................................................................................................... 52
Tabelle 20: Fingolimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ..................... 60
Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 61



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Tabelle 22: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin bzw. Patient .................................................. 62
Tabelle 23: Häufige UEs (in der SOC oder im PT ≥ 10 % in mindestens 1 Studienarm)
zur Teilpopulation der mit Basistherapie vorbehandelten Kinder und Jugendlichen mit
hochaktiver RRMS – RCT, direkter Vergleich: Fingolimod vs. IFN-β 1a .............................. 73




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Abbildungsverzeichnis

                                                                                                                                      Seite
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Zeit bis zum ersten bestätigten
Krankheitsschub aus der PARADIGMS-Studie (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
Wechsel innerhalb der Basistherapie; Vorbehandlung mit IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 69
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Endpunkt Zeit bis zum ersten bestätigten
Krankheitsschub aus der PARADIGMS-Studie (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS,
Wechsel innerhalb der Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat) –
Datenbankschluss 14.07.2017 .................................................................................................. 69
Abbildung 3: Metaanalyse zum Endpunkt jährliche Rate bestätigter Schübe (Effektmaß
Rate Ratio; Modell mit festem, Effekt, inverse Varianz-Methode) aus der Studie
PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 70
Abbildung 4: Metaanalyse zum Endpunkt Zeit bis zum ersten bestätigten Schub
(Effektmaß Hazard Ratio; Modell mit festem, Effekt, inverse Varianz-Methode) aus der
Studie PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 70
Abbildung 5: Metaanalyse zum Endpunkt bestätigte Progression (Effektmaß relatives
Risiko; Modell mit festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus der Studie
PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 70
Abbildung 6: Metaanalyse zum Endpunkt bestätigte Verbesserung Effektmaß relatives
Risiko; Modell mit festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus der Studie
PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 71
Abbildung 7: Metaanalyse zum Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (PedsQL
patientenberichte Gesamtscore; Effektmaß relatives Risiko; Modell mit festem, Effekt,
inverse Varianz-Methode) aus der Studie PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive
RRMS, Wechsel innerhalb der Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder
IFN-β 1b) – Datenbankschluss 14.07.2017 .............................................................................. 71
Abbildung 8: Metaanalyse zum Endpunkt SUEs (Effektmaß relatives Risiko; Modell mit
festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus der Studie PARADIGMS (Fragestellung
A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der Basistherapie; Vorbehandlung mit
Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss 14.07.2017 .......................................... 71
Abbildung 9: Metaanalyse zum Endpunkt Abbruch wegen UEs (Effektmaß relatives
Risiko; Modell mit festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus der Studie
PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 72




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)                                                              - ix -
Dossierbewertung A18-87                                                                                                     Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                                                                 27.03.2019

Abbildung 10: Metaanalyse zum Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen
(Effektmaß relatives Risiko; Modell mit festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus
der Studie PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 72
Abbildung 11: Metaanalyse zum Endpunkt grippeähnliche Erkrankungen (Effektmaß
relatives Risiko; Modell mit festem, Effekt, Mantel-Haenszel-Methode) aus der Studie
PARADIGMS (Fragestellung A2 – hochaktive RRMS, Wechsel innerhalb der
Basistherapie; Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder IFN-β 1b) – Datenbankschluss
14.07.2017 ................................................................................................................................ 72




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)                                                               -x-
Dossierbewertung A18-87                                                         Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                     27.03.2019

Abkürzungsverzeichnis

Abkürzung              Bedeutung
EDSS                   Expanded Disability Status Scale
EMA                    European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur)
G-BA                   Gemeinsamer Bundesausschuss
Gd-Läsion              Gadolinium aufnehmende T1-Läsion
GKV                    gesetzliche Krankenversicherung
i. m.                  intramuskulär
IFN                    Interferon
IQWiG                  Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
KI                     Konfidenzintervall
MedDRA                 Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches
                       Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)
MID                    Minimal important Difference
MRT                    Magnetresonanztomografie
PT                     Preferred Term (bevorzugter Begriff)
pU                     pharmazeutischer Unternehmer
RCT                    Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RRMS                   Relapsing-remitting multiple Sclerosis (schubförmig remittierende
                       multiple Sklerose)
RR                     relatives Risiko
SGB                    Sozialgesetzbuch
SOC                    System Organ Class (Systemorganklasse)
SUE                    schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE                     unerwünschtes Ereignis




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)                  - xi -
Dossierbewertung A18-87                                                         Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                     27.03.2019

1 Hintergrund

1.1 Verlauf des Projekts
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Fingolimod gemäß
§ 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers
des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 19.12.2018
übermittelt.

Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt
ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA
übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die
Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das
Stellungnahmeverfahren.

Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer
Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung
beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild /
Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag,
Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus
konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen.

Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise
Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung
von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der
Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien
für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche
Informationen.

Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4
die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte
sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden
Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.

1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung
Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung.
Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA
veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der
Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)               -1-
Dossierbewertung A18-87                                                                        Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                                    27.03.2019

Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).

1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.

Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1             Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.7    Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
                          Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
                           pU im Dossier abweicht
Abschnitt 2.8            Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
                          Modul 3 D, E und F, Abschnitt 3.1 (Bestimmung der zweckmäßigen
                           Vergleichstherapie)
                          Modul 4 D, E und F (Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen,
                           Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen)
Kapitel 3 – Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2   Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
                          Modul 3 D, E und F, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch
                           bedeutsamem Zusatznutzen)
                          Modul 3 D, E und F, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
                           Krankenversicherung)
Abschnitt 3.3             Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5    Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
                           Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer



Bei der Kommentierung der Angaben im Dossier des pU werden die Anforderungen
berücksichtigt, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe
Verfahrensordnung des G-BA [2]).

Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.




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Dossierbewertung A18-87                                                                        Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                                    27.03.2019

2 Nutzenbewertung

2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Fingolimod gemäß § 35a
SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pU. Das Dossier wurde
dem IQWiG am 19.12.2018 übermittelt.

Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod im
Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit einer
hochaktiven oder rasch fortschreitenden schubförmig remittierenden multiplen Sklerose
(RRMS).

Gemäß der Festlegung des G-BA zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien ergeben sich die
in Tabelle 2 dargestellten Fragestellungen für die vorliegende Nutzenbewertung von
Fingolimod.

Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Fingolimod
Frage- Indikation                                                   Zweckmäßige Vergleichstherapiea
stellung
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit hochaktiver RRMS trotz Behandlung mit einem
vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie,
  A1      für die eine Eskalation der Therapie angezeigt ist        Therapie nach Maßgabe des Arztesb
  A2      für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapeutika       IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder
          angezeigt ist                                             Glatirameracetat unter Berücksichtigung
                                                                    der Zulassung
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit rasch fortschreitender schwerer RRMSc
  B1      die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder
          erhalten haben                                           Glatirameracetat unter Berücksichtigung
                                                                   des Zulassungsstatus
  B2      trotz krankheitsmodifizierender Therapie                  Therapie nach Maßgabe des Arztesb
a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
  der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
  Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b: Geeigneter Komparator ist Natalizumab. Der Wirkstoff Natalizumab ist für die vorliegende Indikation
  (Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren) nicht zugelassen. Es besteht eine Diskrepanz zwischen in
  der Indikation zugelassenen und in der Versorgung verwendeten bzw. in den Leitlinien empfohlenen
  Arzneimitteln.
c: Definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr
  Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der
  T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN-β: Interferon-beta; MRT: Magnetresonanztomografie; pU:
pharmazeutischer Unternehmer; RRMS; schubförmig remittierende multiple Sklerose




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Dossierbewertung A18-87                                                        Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                    27.03.2019

Die Bewertung wird gegenüber den vom G-BA festgelegten zweckmäßigen
Vergleichstherapien durchgeführt. Der pU hat auf eine Beratung zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie durch den G-BA im Vorfeld der Dossiererstellung verzichtet und legt der
vorliegenden Bewertung Angaben zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen aus
dem Jahr 2016 zugrunde. Dadurch weicht er teilweise von der Festlegung des G-BA für Kinder
und Jugendliche ab.

Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen.

Ergebnisse zu Fragestellung A1: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit
hochaktiver RRMS, für die eine Eskalationstherapie angezeigt ist
Zur Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod gegenüber einer Therapie nach Maßgabe
des Arztes zur Behandlung vorbehandelter Kinder und Jugendliche mit hochaktiver RRMS, für
die eine Eskalationstherapie angezeigt ist, wurde keine relevante Studie identifiziert.

Ergebnisse zu Fragestellung A2: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit
hochaktiver RRMS, für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapie angezeigt ist
In die Nutzenbewertung von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a bei vorbehandelten Kindern
und Jugendlichen mit hochaktiver RRMS, für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapie
angezeigt ist, wird die Studie PARADIGMS eingeschlossen.

Studiendesign
Die PARADIGMS-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte
Parallelgruppenstudie, die Fingolimod mit IFN-β 1a bei pädiatrischen und jugendlichen
Patientinnen und Patienten mit RRMS vergleicht.

In die Studie eingeschlossen wurden Kinder und Jugendliche (≥ 10 Jahre bis < 18 Jahre), die
≥ 1 Schub im letzten Jahr oder ≥ 2 Schübe in den letzten 2 Jahren oder ≥ 1 Gadolinium
aufnehmende T1-Läsion (Gd-Läsion) innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss und
einen Expanded-Disability-Status-Scale(EDSS)-Wert von maximal 5,5 hatten.

Insgesamt wurden 215 Kinder und Jugendliche randomisiert und einer Behandlung mit
Fingolimod (N = 107) oder IFN-β 1a (N = 108) zugeteilt. Die Kinder und Jugendlichen wurden
gemäß den Vorgaben der jeweiligen Fachinformationen behandelt.

Die Dauer der verblindeten Phase der Studie wurde durch eine Protokolländerung von einer
festen Dauer von 24 Monaten auf eine flexible Dauer von bis zu maximal 24 Monaten geändert.
Nach Ende der verblindeten Phase der Studie, konnten die Kinder und Jugendlichen innerhalb
einer offenen Extensionsphase (bis zu 5 Jahren) auf eine Therapie mit Fingolimod wechseln
bzw. diese weiterführen. Die Extensionsphase der Studie läuft derzeit noch. Die vorliegende
Bewertung basiert ausschließlich auf Daten aus der verblindeten Phase der Studie zum
Datenbankschluss 11.08.2017.



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Dossierbewertung A18-87                                                         Version 1.0
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Für die Fragestellung A2 relevante Teilpopulation
Die für die Fragestellung A2 relevante Teilpopulation umfasst Kinder und Jugendliche (≥ 10
und < 18 Jahre) mit hochaktiver RMMS trotz Behandlung mit einem vollständigen und
angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie, für die ein
Wechsel innerhalb der Basistherapie angezeigt ist.

Diese relevante Population stellt eine Teilpopulation der PARADIGMS-Studie dar. In seinem
Dossier legt der pU Auswertungen einer Teilpopulation vor, in die er alle Patientinnen und
Patienten mit hochaktiver RRMS einschließt, die mit einer Basistherapie vorbehandelt waren.
Die Operationalisierung der Kriterien „hochaktive RRMS“ und „vollständiger und
angemessener Zyklus“ ist dabei auch angemessen. Die vom pU vorgelegte Teilpopulation ist
dennoch nicht verwertbar, da der pU das Kriterium „Wechsel der Basistherapie“ bei der
Auswahl der Teilpopulation nicht beachtet hat. Dies führt dazu, dass bei etwa 70 % der
Patientinnen und Patienten der vom pU gewählten Teilpopulation die nachweislich inadäquate
Basistherapie mit IFN-β 1a fortgeführt wurde.

Der pU präsentiert zu der vom ihm präsentierten Teilpopulation D allerdings auch
Subgruppenanalysen unterteilt nach Art der Vortherapie (IFN-β 1a vs. IFN-β 1b vs.
Glatirameracetat). Für die vorliegende Fragestellung können daher die Subgruppendaten der
mit IFN-β 1b und Glatirameracetat vorbehandelten Patientinnen und Patienten zur Bewertung
herangezogen werden, da für diese Population ein Wechsel innerhalb der Basistherapie
stattgefunden hat.

Da die resultierende relevante Teilpopulation nur sehr geringe Patienten- und Ereigniszahlen
aufweist, sind die Ergebnisse dieser Teilpopulation sehr unpräzise. In der vorliegenden
Nutzenbewertung werden daher die Ergebnisse primär qualitativ betrachtet und darauf
basierend das Ausmaß des Zusatznutzens insgesamt abgeleitet.

Verzerrungspotenzial
Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die PARADIGMS-Studie als
niedrig eingestuft. Mit Ausnahme der Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtmortalität wird das
jeweilige endpunktspezifische Verzerrungspotenzial der Ergebnisse zu allen übrigen
Endpunkten als potenziell hoch verzerrt eingestuft.

Mortalität
Gesamtmortalität
Bis zum Ende der verblindeten Phase der PARADIGMS-Studie sind keine Todesfälle
aufgetreten. Es ergibt sich daher weder ein Vor- noch ein Nachteil von Fingolimod im
Vergleich zu IFN-β 1a. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a, ein Zusatznutzen ist damit nicht
belegt.




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Dossierbewertung A18-87                                                             Version 1.0
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Morbidität
Bestätigte Krankheitsschübe (EDSS basiert)
Zur Beurteilung der bestätigten Krankheitsschübe werden 2 Operationalisierungen (jährliche
Rate bestätigter Schübe und Zeit bis zum ersten bestätigten Schub) herangezogen, die
gemeinsam interpretiert werden. Bei beiden Operationalisierungen zeigt sich eine
Effektschätzung zugunsten von Fingolimod in vergleichbarer Größenordnung gegenüber
IFN-β 1a. Dabei zeigt sich nur für die Operationalisierung Zeit bis zum ersten bestätigten Schub
ein statistisch signifikantes Ergebnis. Insgesamt ergibt sich für den Endpunktkomplex bestätigte
Krankheitsschübe ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Fingolimod im Vergleich zu
IFN-β 1a.

Bestätigte Veränderung der Behinderung (EDSS basiert)
Zur Beurteilung der bestätigten Veränderung der Behinderung werden die
Operationalisierungen bestätigte Behinderungsprogression sowie bestätigte Verbesserung der
Behinderung herangezogen, die gemeinsam interpretiert werden.

Abhängig von der Operationalisierung zeigen sich jeweils unterschiedliche Ergebnisse.
Während sich zur bestätigten Behinderungsprogression ein numerischer Unterschied
zuungunsten von Fingolimod zeigt, ergibt sich für die bestätigte Verbesserung der Behinderung
ein numerischer Unterschied zugunsten von Fingolimod. Keiner der Effekte erreicht jedoch
statistische Signifikanz. Insgesamt ergibt sich für den Endpunktkomplex bestätigte
Veränderung der Behinderung kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Fingolimod im
Vergleich zu IFN-β 1a, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den PedsQL erhoben. Es zeigt sich ein
statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a. Die
Relevanz des Unterschieds ist unklar. Zum einen fehlen Informationen zum Umgang mit
fehlenden Werten. Zum anderen fehlen Informationen zu Ausgangswerten, Veränderungen und
zur Varianz in den einzelnen Studienarmen.

Nebenwirkungen
Für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und Abbrüche wegen UEs traten in
beiden Behandlungsarmen kaum auf. Für nicht schwere spezifische UEs zeigen sich keine
derart auffälligen Unterschiede, dass sich hieraus ein Vor- oder Nachteil für Fingolimod
ableiten ließe.

Dabei liegen zu spezifischen UEs aus den Bereichen psychiatrischen Erkrankungen oder
Herzerkrankungen keine relevanten Daten vor.




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Insgesamt ergibt sich für den Komplex „Nebenwirkungen“ kein Anhaltspunkt für einen
höheren oder geringeren Schaden von Fingolimod im Vergleich zu IFN-β 1a, ein höherer oder
geringerer Schaden ist damit nicht belegt.

Ergebnisse zu Fragestellung B1: therapienaive Kinder und Jugendliche mit rasch
fortschreitender schwerer RRMS
Zur Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod gegenüber einer zweckmäßigen
Vergleichstherapie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rasch fortschreitender
schwerer RRMS, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben,
liegen aufgrund einer nicht sachgerechten Operationalisierung der vom pU präsentierten
Teilpopulation keine relevanten Daten zur Bewertung vor.

Fragestellung B2: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit rasch fortschreitender
schwerer RRMS
Zur Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod gegenüber einer Therapie nach Maßgabe
des Arztes zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rasch fortschreitender schwerer
RRMS trotz Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie, liegen aufgrund einer
nicht sachgerechten Operationalisierung der vom pU präsentierten Teilpopulation sowie nicht
angemessenen Vergleichstherapie keine relevanten Daten zur Bewertung vor.

Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit
therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen
Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des
Zusatznutzens des Wirkstoffs Fingolimod im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
wie folgt bewertet:

Fragestellung A1: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit hochaktiver RRMS, für die
eine Eskalationstherapie angezeigt ist
Für Fragstellung A1 wurde keine relevante Studie identifiziert. Ein Zusatznutzen von
Fingolimod ist für diese Fragestellung somit nicht belegt.

Fragestellung A2: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit hochaktiver RRMS, für die
ein Wechsel innerhalb der Basistherapie angezeigt ist
Für Fragestellung A2 ergibt sich für vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit hochaktiver
RRMS, für die ein Wechsel der Basistherapie angezeigt ist, ein Anhaltspunkt für einen
Zusatznutzen von Fingolimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie IFN-β 1a.
Dieser basiert auf dem für den Endpunkt „bestätigte Krankheitsschübe“ beobachteten Vorteil
von Fingolimod. Das Ausmaß des Zusatznutzens ist in der vorliegenden Datensituation nicht
quantifizierbar.




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Fragestellung B1: therapienaive Kinder und Jugendliche mit rasch fortschreitender
schwerer RRMS
Aufgrund einer nicht sachgemäßen Operationalisierung der vom pU präsentierten
Teilpopulation liegen für Fragstellung B1 keine relevanten Daten vor. Ein Zusatznutzen von
Fingolimod ist für diese Fragestellung somit nicht belegt.

Fragestellung B2:
Aufgrund einer nicht sachgemäßen Operationalisierung der Teilpopulation sowie einer nicht
adäquaten Vergleichstherapie liegen für Fragstellung B2 keine relevanten Daten vor. Ein
Zusatznutzen von Fingolimod ist für diese Fragestellung somit nicht belegt.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
von Fingolimod.




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)              -8-
Dossierbewertung A18-87                                                                         Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                                     27.03.2019

Tabelle 3: Fingolimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Frage- Indikation                             Zweckmäßige                          Wahrscheinlichkeit und
stellung                                      Vergleichstherapiea                  Ausmaß des
                                                                                   Zusatznutzens
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit hochaktiver RRMS trotz
Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens
einer krankheitsmodifizierenden Therapie,
  A1      für die eine Eskalation der         Therapie nach Maßgabe des            Zusatznutzen nicht belegt
          Therapie angezeigt ist              Arztesb
  A2      für die ein Wechsel innerhalb der   IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder          Anhaltspunkt für nicht
          Basistherapeutika angezeigt ist     Glatirameracetat unter               quantifizierbaren
                                              Berücksichtigung der Zulassungc      Zusatznutzen
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit rasch fortschreitender schwerer
RRMSc
  B1      die bislang noch keine            IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder            Zusatznutzen nicht belegt
          krankheitsmodifizierende Therapie Glatirameracetat unter
          erhalten haben                    Berücksichtigung des
                                            Zulassungsstatus
  B2      trotz krankheitsmodifizierender     Therapie nach Maßgabe des            Zusatznutzen nicht belegt
          Therapie                            Arztesb
a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
  der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
  Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b: Geeigneter Komparator ist Natalizumab. Der Wirkstoff Natalizumab ist für die vorliegende Indikation
  (Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren) nicht zugelassen. Es besteht eine Diskrepanz zwischen in
  der Indikation zugelassenen und in der Versorgung verwendeten bzw. in den Leitlinien empfohlenen
  Arzneimitteln.
c: Definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr
  Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-
  Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN-β: Interferon-beta; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RRMS;
schubförmig remittierende multiple Sklerose



Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.

2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Fingolimod im
Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit einer
hochaktiven oder rasch fortschreitenden schubförmig remittierenden multiplen Sklerose
(RRMS).

Gemäß der Festlegung des G-BA zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien ergeben sich die
in Tabelle 4 dargestellten Fragestellungen für die vorliegende Nutzenbewertung von
Fingolimod.




Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)                                 -9-
Dossierbewertung A18-87                                                                        Version 1.0
Fingolimod (multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen)                                    27.03.2019

Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Fingolimod
Frage- Indikation                                                   Zweckmäßige Vergleichstherapiea
stellung
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit hochaktiver RRMS trotz Behandlung mit einem
vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie,
    A1    für die eine Eskalation der Therapie angezeigt ist        Therapie nach Maßgabe des Arztesb
    A2    für die ein Wechsel innerhalb der Basistherapeutika       IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder
          angezeigt ist                                             Glatirameracetat unter Berücksichtigung
                                                                    der Zulassung
Kinder und Jugendliche (≥ 10 und < 18 Jahre) mit rasch fortschreitender schwerer RRMSc
    B1    die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder
          erhalten haben                                           Glatirameracetat unter Berücksichtigung
                                                                   des Zulassungsstatus
    B2    trotz krankheitsmodifizierender Therapie                  Therapie nach Maßgabe des Arztesb
a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
  der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
  Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b: Geeigneter Komparator ist Natalizumab. Der Wirkstoff Natalizumab ist für die vorliegende Indikation
  (Kinder und Jugendliche von ≥ 10 und < 18 Jahren) nicht zugelassen. Es besteht eine Diskrepanz zwischen in
  der Indikation zugelassenen und in der Versorgung verwendeten bzw. in den Leitlinien empfohlenen
  Arzneimitteln.
c: Definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr
  Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der
  T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN-β: Interferon-beta; MRT: Magnetresonanztomografie; pU:
pharmazeutischer Unternehmer; RRMS; schubförmig remittierende multiple Sklerose



In der vorliegenden Bewertung werden folgende Bezeichnungen für die jeweiligen
Teilpopulationen der Fragestellungen verwendet:

    Fragestellung A1: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit hochaktiver RRMS, für die
     eine Eskalationstherapie angezeigt ist (kurz: hochaktive RRMS, Eskalationstherapie)
    Fragestellung A2: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit hochaktiver RRMS, für die
     ein Wechsel innerhalb der Basistherapie angezeigt ist (kurz: hochaktive RRMS, Wechsel
     innerhalb der Basistherapie)
    Fragestellung B1: therapienaive Kinder und Jugendliche mit rasch fortschreitender
     schwerer RRMS (kurz: rasch fortschreitende schwere RRMS, therapienaiv)
    Fragestellung B2: vorbehandelte Kinder und Jugendliche mit rasch fortschreitender
     schwerer RRMS (kurz: rasch fortschreitende schwere RRMS, vorbehandelt)

Der pU hat auf eine Beratung zur zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA im
Vorfeld der Dossiererstellung verzichtet und legt der vorliegenden Bewertung Angaben zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Erwachsenen aus dem Jahr 2016 zugrunde. Dadurch
weicht er teilweise von der Festlegung des G-BA für Kinder und Jugendliche ab (siehe
Abschnitt 2.8.1).



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