Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung ...
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IQWiG-Berichte – Nr. 1150 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-31 Version: 1.0 Stand: 29.06.2021
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 22.03.2021 Interne Auftragsnummer A21-31 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Bernd Pötzsch Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Annette Christoph Christiane Balg Moritz Felsch Eva Höfer Florina Kerekes Ulrike Lampert Katrin Nink Ulrike Seay Schlagwörter Avatrombopag, Thrombozytopenie, Lebererkrankung – Endstadium, Nutzenbewertung, NCT01972529, NCT01976104 Keywords Avatrombopag, Thrombocytopenia, End Stage Liver Disease, Benefit Assessment, NCT01972529, NCT01976104 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 8
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 8
2.3.1 Eingeschlossene Studien ........................................................................................ 9
2.3.2 Studiencharakteristika ............................................................................................ 9
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 19
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 19
2.4.2 Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 21
2.4.1 Ergebnisse ............................................................................................................ 22
2.4.2 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 26
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 26
2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 26
2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 29
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 31
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 31
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 31
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 31
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 31
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 34
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 34
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 34
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 34
3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 34
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 34
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 34
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 35
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 36
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 36
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 36
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 37
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 38
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 39
5 Literatur ........................................................................................................................... 41
Anhang A Metaanalysen der Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 ..................................... 45
Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 47
Anhang C Suchstrategien ..................................................................................................... 52
Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene
beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 53
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Avatrombopag ......................................... 3
Tabelle 3: Avatrombopag – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 7
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Avatrombopag ......................................... 8
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo ....................... 9
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich:
Avatrombopag vs. Placebo ................................................................................................ 10
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag
vs. Placebo ......................................................................................................................... 12
Tabelle 8: Blutungsrisiko invasiver Eingriffe in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 ........ 15
Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich:
Avatrombopag vs. Placebo ................................................................................................ 16
Tabelle 10: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,
direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo ................................................................. 18
Tabelle 11: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo ... 20
Tabelle 12: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo ....................................................... 21
Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter
Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo .............................................................................. 23
Tabelle 14: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Avatrombopag vs. Placebo ...... 28
Tabelle 15: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Avatrombopag im
Vergleich zu beobachtendem Abwarten ............................................................................ 29
Tabelle 16: Avatrombopag – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................ 30
Tabelle 17: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 31
Tabelle 18: Avatrombopag – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................ 36
Tabelle 19: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 37
Tabelle 20: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 38
Tabelle 21: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie
ADAPT-1, Kohorte mit niedrigerem Thrombozytenausgangswert .................................. 47
Tabelle 22: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie
ADAPT-1, Kohorte mit höherem Thrombozytenausgangswert ........................................ 48
Tabelle 23: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie
ADAPT-1, Kohorte mit niedrigerem Thrombozytenausgangswert .................................. 48
Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie
ADAPT-1, Kohorte mit höherem Thrombozytenausgangswert ........................................ 49
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 Tabelle 25: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie ADAPT-2, Kohorte mit niedrigerem Thrombozytenausgangswert .................................. 49 Tabelle 26: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie ADAPT-2, Kohorte mit höherem Thrombozytenausgangswert ........................................ 50 Tabelle 27: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie ADAPT-2, Kohorte mit niedrigerem Thrombozytenausgangswert .................................. 50 Tabelle 28: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo, Studie ADAPT-2, Kohorte mit höherem Thrombozytenausgangswert ........................................ 51 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Metaanalyse (Modell mit festem Effekt; Mantel-Haenszel-Methode) der
Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 für den Endpunkt Gesamtmortalität ........................... 45
Abbildung 2: Metaanalyse (Modell mit festem Effekt; Mantel-Haenszel-Methode) der
Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 für den Endpunkt Patientinnen und Patienten ohne
Transfusion für invasive Eingriffe mit mittlerem und hohem Blutungsrisiko .................. 45
Abbildung 3: Metaanalyse (Modell mit festem Effekt; Mantel-Haenszel-Methode) der
Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 für den Endpunkt Blutungen WHO-Grad ≥ 2 ............ 45
Abbildung 4: Metaanalyse (Modell mit festem Effekt; Mantel-Haenszel-Methode) der
Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 für den Endpunkt SUE ............................................... 46
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
CLD Chronic Liver Disease (chronische Lebererkrankung)
CTP Child-Turcotte-Pugh
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
HCC Hepatocellular Carcinoma (hepatozelluläres Karzinom)
HMG hierarchisierte Morbiditätsgruppe
ICD-10-GM International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10, German Modification (Internationale statistische
Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme,
10. Revision, Deutsche Modifikation)
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches
Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung)
MELD Model for End Stage Liver Disease
Morbi-RSA morbiditätsorientierter Risikostrukturausgleich
NASH nicht alkoholische Steatohepatitis
PT Preferred Term (bevorzugter Begriff)
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
SGB Sozialgesetzbuch
SMD standardisierte Mittelwertdifferenz
SMQ Standardised MedDRA Querie (standardisierte MedDRA-Abfrage)
SOC System Organ Class (Systemorganklasse)
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE unerwünschtes Ereignis
WHO World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Avatrombopag gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 22.03.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.2 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Avatrombopag
gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des
pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 22.03.2021
übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Avatrombopag im
Vergleich mit beobachtendem Abwarten als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Behandlung
einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit chronischer
Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Avatrombopag
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit schwerer beobachtendes Abwartenb
Thrombozytopenie und chronischer
Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver
Eingriff geplant ist
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Thrombozytentransfusionen, sofern indiziert, in beiden Armen der Studie
durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren. Weiterhin wird davon ausgegangen, dass sich die
Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet einer invasiven medizinischen Prozedur unterziehen.
CLD: chronische Lebererkrankung; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. In den
eingeschlossenen Studien sollte die Möglichkeit der prophylaktischen und / oder akuten
Thrombozytentransfusion nach Entscheidung der Ärztin oder des Arztes gegeben sein.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen.
Studienpool und Studiendesign
Studien ADAPT-1 und ADAPT-2
In die Nutzenbewertung wurden die Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 eingeschlossen. Bei den
Studien handelt es sich um 2 identische doppelblinde, multinationale randomisierte klinische
Studien zum Vergleich von Avatrombopag mit Placebo.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 In die Studien wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit CLD unterschiedlicher Ätiologie und einer schweren Thrombozytopenie (< 50x109/l) eingeschlossen, für die ein invasiver Eingriff geplant war und die nach Meinung der Ärztin oder des Arztes eine Thrombozytentransfusion benötigt hätten, um ein mit dem Eingriff assoziiertes Blutungsrisiko zu adressieren, es sei denn es gab einen klinisch signifikanten Anstieg des Thrombozytenwerts im Vergleich zum Ausgangswert. In beiden Studien wurden die Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 den Behandlungsarmen Avatrombopag (ADAPT-1: N = 149; ADAPT-2: N = 128) und Placebo (ADAPT-1: N = 82; ADAPT-2: N = 76) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach niedrigerem (< 40x109/l) oder höherem Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50x109/l), dem Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) und dem mit dem geplanten Eingriff assoziierten Blutungsrisiko (niedrig, mittel oder hoch). In den Studien wurden die Kohorten für Patientinnen und Patienten mit niedrigerem (< 40x109/l) und mit höherem Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50x109/l) separat betrachtet. Die Behandlung der Patientinnen und Patienten mit Avatrombopag entsprach der Beschreibung der Fachinformation. Für alle Patientinnen und Patienten waren Thrombozytentransfusionen ab Randomisierung prophylaktisch und zur Behandlung von Blutungsereignissen möglich. Invasive Eingriffe erfolgten 5 bis 8 Tage nach Abschluss der 5-tägigen Behandlung mit dem Studienmedikament. Primärer Endpunkt der Studien war der Anteil an Patientinnen und Patienten, die weder Thrombozytentransfusionen noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen nach Randomisierung und bis zu 7 Tage nach einem geplanten Eingriff benötigten. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Gesamtmortalität, Morbidität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben. Verzerrungspotenzial Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studien ADAPT-1 und ADAPT- 2 als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse der Kategorien Gesamtmortalität und zu allen Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen wird als niedrig eingestuft. Das Verzerrungspotenzial für den Endpunkt Patientinnen und Patienten ohne Transfusion wird mit hoch bewertet. Es fehlen Angaben dazu, wie sich fehlende Werte auf die Patientinnen und Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem eingriffassoziiertem Blutungsrisiko verteilen. Daher ist der Anteil der fehlenden Werte in der interessierenden Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit Eingriffen von mittlerem oder hohem Blutungsrisiko unklar. Die Ergebnissicherheit für diesen Endpunkt wird für die Studie ADAPT-2 allerdings nicht Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 herabgestuft, weil der Einfluss der fehlenden Werte auf den großen beobachteten Effekt als gering eingeschätzt wird. Für die Ergebnisse zum Morbiditätsendpunkt Blutungen WHO-Grad ≥ 2 wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft. Grund dafür ist ein unklarer Anteil von Patientinnen und Patienten mit fehlenden Werten. Ergebnisse Mortalität Gesamtmortalität Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich in der Metaanalyse der Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Avatrombopag im Vergleich mit beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Patientinnen und Patienten ohne Transfusion Für den Endpunkt Patientinnen und Patienten ohne Transfusion zeigt sich bei Patientinnen und Patienten, bei denen ein invasiver Eingriff mit mittlerem oder hohem Blutungsrisiko geplant war, in der Metaanalyse der Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avatrombopag. Daraus ergibt sich ein Beleg für einen Zusatznutzen von Avatrombopag gegenüber beobachtendem Abwarten. Blutungen WHO-Grad ≥ 2 Für den Endpunkt Blutungen WHO-Grad ≥ 2 zeigt sich in der Metaanalyse der Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Avatrombopag im Vergleich mit beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine Daten vor, da dieser Endpunkt in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 nicht erhoben wurde. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Avatrombopag im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Nebenwirkungen SUEs, Abbruch wegen UEs Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigen sich in der Metaanalyse der Studien jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Avatrombopag im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 Thromboembolische Ereignisse (SMQ, UEs) Für den Endpunkt thromboembolische Ereignisse zeigt sich in der Metaanalyse der Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Avatrombopag im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit jeweils nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Avatrombopag im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit schwerer Thrombozytopenie und CLD, für die ein invasiver Eingriff mit mittlerem oder hohem Blutungsrisiko geplant ist, ausschließlich ein positiver Effekt von Avatrombopag im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Diesem positiven Effekt stehen keine negativen Effekte gegenüber. Zusammenfassend ergibt sich für die Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit CLD, bei denen ein invasiver Eingriff mit mittlerem oder hohem Blutungsrisiko geplant ist, ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Avatrombopag gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten. Für erwachsene Patientinnen und Patienten mit einer schweren Thrombozytopenie und einer CLD, bei denen ein invasiver Eingriff mit geringem Blutungsrisiko geplant ist, gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Avatrombopag gegenüber beobachtendem Abwarten, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Avatrombopag. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 3: Avatrombopag – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
Vergleichstherapiea des Zusatznutzens
erwachsene Patientinnen und beobachtendes Abwartenb mittleres oder hohes Blutungsrisiko
Patienten mit schwerer des invasiven Eingriffs:
Thrombozytopenie und CLD, bei Beleg für einen beträchtlichen
denen ein invasiver Eingriff geplant Zusatznutzen
istc
niedriges Blutungsrisiko des
invasiven Eingriffs:
Zusatznutzen nicht belegt
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Thrombozytentransfusionen, sofern indiziert, in beiden Armen der Studie
durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren. Weiterhin wird davon ausgegangen, dass sich die
Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet einer invasiven medizinischen Prozedur unterziehen.
c. Für Patientinnen und Patienten mit einem MELD-Score > 24 liegen keine Daten vor.
CLD: chronische Lebererkrankung; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; MELD: Model for End Stage
Liver Disease
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Avatrombopag im
Vergleich mit beobachtendem Abwarten als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Behandlung
einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit chronischer
Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Avatrombopag
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit schwerer beobachtendes Abwartenb
Thrombozytopenie und chronischer
Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver
Eingriff geplant ist
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Es wird davon ausgegangen, dass Thrombozytentransfusionen, sofern indiziert, in beiden Armen der Studie
durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren. Weiterhin wird davon ausgegangen, dass sich die
Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet einer invasiven medizinischen Prozedur unterziehen.
CLD: chronische Lebererkrankung; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA. In den
eingeschlossenen Studien sollte die Möglichkeit der prophylaktischen und / oder akuten
Thrombozytentransfusion nach Entscheidung der Ärztin oder des Arztes gegeben sein.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen.
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Avatrombopag (Stand zum 04.01.2021)
bibliografische Recherche zu Avatrombopag (letzte Suche am 23.02.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Avatrombopag (letzte Suche
am 11.03.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Avatrombopag (letzte Suche am 04.01.2021)
Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:
Suche in Studienregistern zu Avatrombopag (letzte Suche am 30.03.2021), Suchstrategien
siehe Anhang C
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung werden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Studien
eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb
des zu (ja / nein
bewertenden [Zitat])
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat])
E5501-G000-310 ja ja nein ja [3] ja [4,5] ja [6-8]
(ADAPT-1c)
E5501-G000-311 ja ja nein ja [9] ja [10-12] ja [6-8]
(ADAPT-2c)
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
Der Studienpool der Nutzenbewertung von Avatrombopag im Vergleich zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie besteht aus den randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) ADAPT-1
und ADAPT-2 und stimmt mit dem Studienpool des pU überein.
2.3.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)
Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
randomisierten Patientinnen Durchführung sekundäre
und Patienten) Endpunktea
ADAPT-1 RCT, Erwachsene (≥ 18 Jahre) Avatrombopag (N = 149) 75 Zentren in:
Screening: ≤ 14 Tage primär: Anteil der
doppelblind, mit CLDb Placebo (N = 82) Argentinien, Studienteilnehmer, die
parallel mit einem mittleren Behandlung: Tag 1–5 Australien, Belgien, weder Thrombozyten-
Thrombozytenausgangs- Brasilien, Chile, China, transfusionen noch
Kohorte mit niedrigerem geplanter Eingriff:
wert von < 50 × 109/lc Deutschland, Rettungsmaßnahmen
Thrombozytenausgangswert Tag 10–13
bei denen ein invasiver Frankreich, Italien, aufgrund von
(< 40 × 109/l)
Eingriff geplant war und Kanada, Österreich, Blutungen nach
Avatrombopag 60 mg (N = 90) Beobachtung: 30 Tage Polen, Portugal, Randomisierung und
die nach Meinung der
Placebo (N = 48) nach Abschluss der Spanien, Südkorea, bis zu 7 Tage nach
Prüfärztin oder des
Kohorte mit höherem Behandlung Taiwan, Thailand, einem geplanten
Prüfarztes eine
Thrombozytentransfusion Thrombozytenausgangswert Ungarn, USA, Eingriff benötigten
benötigt hätten, um ein (≥ 40 bis < 50 × 109/l): Vereinigtes Königreich sekundär: Endpunkte
mit dem Eingriff Avatrombopag 40 mg (N = 59) der Kategorien
assoziiertes Placebo (N = 34) 02/2014–01/2017 Mortalität, Morbidität,
Blutungsrisiko zu UEs
adressierend
MELD-Score ≤ 24 zum
Zeitpunkt des Screenings
ADAPT-2 RCT, siehe ADAPT-1 Avatrombopag (N = 128) siehe ADAPT-1 74 Zentren in: siehe ADAPT-1
doppelblind, Placebo (N = 76) Argentinien,
parallel Australien, Belgien,
Brasilien, China,
Kohorte mit niedrigerem
Deutschland,
Thrombozytenausgangswert
Frankreich, Israel,
(< 40 × 109/l)
Italien, Japan, Mexiko,
Avatrombopag 60 mg (N = 70) Rumänien, Russland,
Placebo (N = 43) Spanien, Tschechien,
Kohorte mit höherem USA
Thrombozytenausgangswert
(≥ 40 bis < 50 × 109/l): 12/2013–01/2017
Avatrombopag 40 mg (N = 58)
Placebo (N = 33)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)
Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
randomisierten Patientinnen Durchführung sekundäre
und Patienten) Endpunktea
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben
zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. Patientinnen und Patienten mit HCC im Stadium C oder D gemäß Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC)-Klassifikation sowie mit Anzeichen oder
Krankengeschichte einer Thrombose, genetischem prothrombotischem Syndrom, primärer hämatologischer Erkrankung oder Lebertransplantation waren
ausgeschlossen.
c. Mittelwert aus 2 Messungen zu Screening und Randomisierung; keiner der 2 Thrombozytenwerte durfte höher sein als 60 × 109/l
d. es sei denn, es gab einen klinisch signifikanten Anstieg des Thrombozytenwerts im Vergleich zum Ausgangswert
CLD: chronische Lebererkrankung; HCC: hepatozelluläres Karzinom; MELD: Model for End Stage Liver Disease; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und
Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Avatrombopag vs.
Placebo
Studie Intervention Vergleich
ADAPT-1 Kohorte mit niedrigerem Kohorte mit niedrigerem
Thrombozytenausgangswert (< 40 × 109/l): Thrombozytenausgangswert (< 40 × 109/l):
Avatrombopag oral 60 mg/Tag Placebo
Kohorte mit höherem Thrombozyten- Kohorte mit höherem Thrombozyten-
ausgangswert (≥ 40 bis < 50 × 109/l): ausgangswert (≥ 40 bis < 50 × 109/l):
Avatrombopag oral 40 mg/Tag Placebo
Behandlungsdauer: jeweils 5 Tage
Vorbehandlung
nicht erlaubt:
Thrombozytentransfusion oder Transfusion eines anderen Blutprodukts, das Thrombozyten
enthält, ≤ 7 Tage vor dem Screening (Erythrozytenkonzentrate waren erlaubt)
Heparin, Warfarin, NSAR ≤ 7 Tage vor dem Screening
Begleitbehandlung
erlaubt:
Mit Ausnahme der nicht erlaubten Begleitbehandlungen sind alle Behandlungen erlaubt,
insbesondere auch:
prophylaktische Gabe von Thrombozytenkonzentraten
Notfalltherapiea bei Blutungen
nicht erlaubt:
erythropoesestimulierende Substanzen, ≤ 7 Tage vor dem Screening und während der Studie
Interferon ≤ 14 Tage vor dem Screening bis zum Tag des Eingriffs
östrogenhaltige Therapien ≤ 30 Tage vor dem Screening und während der Studie
Eltrombopag, Romiplostim, Heparin, Warfarin, NSAR
Acetylsalicylsäureb, Verapamil und thrombozytenaggregationshemmende Therapie mit
Ticlopidin oder Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten (z. B. Tirofiban) ≤ 7 Tage vor dem
Screening und während der Studie
ADAPT-2 siehe ADAPT-1
a. Thrombozytentransfusionen, gefrorenes Frischplasma, Kryopräzipitat, Vitamin K (Phytonadion),
Desmopressin, rekombinanter aktivierter Faktor VII, Aminocapronsäure, Tranexamsäure,
Vollbluttransfusion, Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat, chirurgische Eingriffe oder interventionelle
Radiologie
b. Acetylsalicylsäure (bzw. bei Kontraindikation eine alternative Therapie mit ADP-Rezeptor Inhibitoren wie
Clopidogrel) kann nach Ermessen der Prüfärztin oder des Prüfarztes bei steigenden Thrombozytenwerten
und erhöhtem Thromboserisiko verabreicht werden.
ADP: Adenosindiphosphat; NSAR: nicht steroidale Antirheumatika; RCT: randomisierte kontrollierte Studie
Studiendesign
Bei den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 handelt es sich um 2 identische doppelblinde,
multinationale RCTs zum Vergleich von Avatrombopag mit Placebo.
In die Studien wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit CLD unterschiedlicher
Ätiologie und einer schweren Thrombozytopenie (Thrombozytenwert < 50x109/l)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 eingeschlossen, für die ein invasiver Eingriff geplant war und die nach Meinung der Ärztin oder des Arztes eine Thrombozytentransfusion benötigt hätten, um ein mit dem Eingriff assoziiertes Blutungsrisiko zu adressieren, es sei denn es gab einen klinisch signifikanten Anstieg des Thrombozytenwerts im Vergleich zum Ausgangswert. Außerdem durfte die Schwere der Lebererkrankung gemessen anhand des Model-for-End- Stage-Liver-Disease(MELD)-Scores einen Wert von 24 von maximal 40 Punkten nicht überschreiten. Daher können für Patientinnen und Patienten mit einem MELD-Score > 24 aus den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 keine Aussagen getroffen werden. In beiden Studien wurden die Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 den Behandlungsarmen Avatrombopag (ADAPT-1: N = 149; ADAPT-2: N = 128) und Placebo (ADAPT-1: N = 82; ADAPT-2: N = 76) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach niedrigerem (< 40x109/l) oder höherem Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50x109/l), dem Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) und dem mit dem geplanten Eingriff assoziierten Blutungsrisiko (niedrig, mittel oder hoch). In den Studien wurden die Kohorten für Patientinnen und Patienten mit niedrigerem (< 40x109/l) und mit höherem Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50x109/l) separat betrachtet. Die Behandlung der Patientinnen und Patienten mit Avatrombopag entsprach den Vorgaben der Fachinformation [13]. Für alle Patientinnen und Patienten waren Thrombozytentransfusionen ab Randomisierung prophylaktisch und zur Behandlung von Blutungsereignissen möglich. Weitere Begleitbehandlungen waren unter Einschränkungen erlaubt. Dazu zählten Rettungsmaßnahmen (einschließlich Thrombozytentransfusion) aufgrund von Blutungen, wobei andere Rettungsmaßnahmen als Thrombozytentransfusionen nur bei insgesamt 2 Patientinnen und Patienten der Studie ADAPT-2 eingesetzt wurden. Invasive Eingriffe erfolgten 5 bis 8 Tage nach Abschluss der 5-tägigen Behandlung mit dem Studienmedikament. Die für diese Visite vorgesehene Bestimmung des Thrombozytenwerts musste der Ärztin oder dem Arzt vorliegen. Die anschließende Nachbeobachtungsphase umfasste 2 Visiten und endete maximal 35 Tage nach Randomisierung. Primärer Endpunkt der Studien war der Anteil an Patientinnen und Patienten, die weder Thrombozytentransfusionen noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen nach Randomisierung und bis zu 7 Tage nach einem geplanten Eingriff benötigten. Darüber hinaus wurden patientenrelevante Endpunkte zur Gesamtmortalität, Morbidität und zu unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben. Operationalisierung und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie das beobachtende Abwarten bestimmt. Dabei wird davon ausgegangen, dass Thrombozytentransfusionen, sofern indiziert, in beiden Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0 Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021 Armen der Studie durchgeführt werden. Die Gründe sind zu dokumentieren. Außerdem wird davon ausgegangen, dass sich die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet einer invasiven medizinischen Prozedur unterziehen. In den Studien des pU erhielten die Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm eine Behandlung mit Placebo. In beiden Studienarmen bestand die Möglichkeit der prophylaktischen und / oder akuten Thrombozytentransfusion nach Entscheidung der Ärztin oder des Arztes. Gemäß den Studienprotokollen wurden zu jeder Visite die Thrombozytenwerte bestimmt und Angaben zu Anzahl und Zeitpunkt von Thrombozytentransfusionen dokumentiert. Damit erlaubt das Design der Studien ADPAT-1 und ADAPT-2 eine adäquate Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Prophylaktische Thrombozytentransfusion vor invasiven Eingriffen Aus den Angaben in Modul 4 A geht hervor, dass in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 die Thrombozytentransfusionen fast ausschließlich prophylaktisch verabreicht wurden. Gemäß Leitlinien ist die Indikationsstellung zur Thrombozytentransfusion abhängig von einer Summe verschiedener Faktoren darunter Thrombozytenzahl und -funktion, Blutungsrisiko, Blutungssymptomatik (nach Weltgesundheitsorganisation [WHO]), weiteren Gründen für eine abnormale Blutgerinnung, Blutungshistorie sowie Grunderkrankung [14,15]. Empfohlene Grenzwerte orientieren sich vielfach an der Betrachtung des mit dem Eingriff assoziierten Blutungsrisikos und der Thrombozytenwerte. Dabei variieren Empfehlungen zum kritischen Thrombozytenwert bei invasiven Eingriffen in nationalen und internationalen Leitlinien [14- 17]. Nach allgemeiner klinischer Erfahrung besteht kein erhöhtes Blutungsrisiko bei einer Thrombozytenzahl > 50×109/l und normaler Thrombozytenfunktion. Bei Patientinnen und Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie müssen weitere Faktoren wie z. B. eine portale Hypertension oder eine begleitende Gerinnungsstörung bei der Einschätzung des Blutungsrisikos berücksichtigt werden [15]. Für die Indikationsstellung einer Thrombozytentransfusion wird eine patientenindividuelle Bewertung des mit dem Eingriff assoziierten Blutungsrisikos und weiterer patientenspezifischer Faktoren empfohlen [15]. Bei invasiven Eingriffen mit eher höherem Blutungsrisiko herrscht im Allgemeinen Konsens darüber, dass eine Indikation zur prophylaktischen Thrombozytengabe bei einem Thrombozytenwert < 50x109/l besteht. Bei Eingriffen mit einem geringen Blutungsrisiko werden Thrombozytengrenzwerte eher niedriger angesetzt oder es wird empfohlen auf eine prophylaktische Thrombozytentransfusion zu verzichten [15,18,19]. Bei den in die Studien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren invasive Eingriffe mit niedrigem, mittlerem oder hohem Blutungsrisiko vorgesehen. Die Einschätzung des Blutungsrisikos stützt der pU auf die Konsensus-Leitlinie von Malloy [20] und die Einschätzungen von klinischen Experten. Tabelle 8 zeigt die in den Studien zugelassenen invasiven Eingriffe mit dem dazugehörigen Blutungsrisiko. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -
Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 8: Blutungsrisiko invasiver Eingriffe in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2
Mit dem Eingriff assoziiertes Erlaubte invasive Eingriffe
Blutungsrisiko
niedriges Blutungsrisiko Parazentese
Thorakozentese (Pleurapunktion)
gastrointestinale Endoskopie mit oder ohne geplante Biopsie,
Koloskopie, Polypektomie oder Varizen-Bandligatur
mittleres Blutungsrisiko Leberbiopsie
Bronchoskopie mit oder ohne geplante Biopsie
Alkoholablation oder Chemoembolisation bei HCC
hohes Blutungsrisiko Gefäßkatheter (einschließlich rechtsseitiger Eingriffe bei Patientinnen
und Patienten mit pulmonaler Hypertonie)
transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
zahnärztliche Eingriffe
renale Biopsie
biliäre Interventionen
Platzierung eines Nephrostomiekatheters
Radiofrequenzablation
laparoskopische Eingriffe
Dabei war für Prozeduren mit einem niedrigen Blutungsrisiko ein maximaler Anteil von 60 %
geplant. Bei dieser Patientengruppe liegt der in deutschen Leitlinien empfohlene Grenzwert für
eine prophylaktische Thrombozytentransfusion eher bei < 20 x 109/l [14,16]. Gemäß Studien-
protokoll war geplant, die Patientinnen und Patienten entsprechend dem Thrombozyten-
ausgangswert etwa hälftig in die 2 Kohorten mit niedrigerem Ausgangswert (< 40 × 109/l) bzw.
höherem Ausgangswert (≥ 40 bis < 50 × 109/l) einzuschließen. Das heißt, bei ca. der Hälfte der
Patientinnen und Patienten lagen die Thrombozytenwerte bei Studieneinschluss in einem an
den Schwellenwert für eine schwere Thrombozytopenie angrenzenden Bereich.
Allein aus den Patientencharakteristika (Thrombozytenzahl im Median ca. 38 x 109/l) und der
Art der geplanten Eingriffe (ca. 50–60 % der Eingriffe mit einem niedrigen Blutungsrisiko)
geht nicht hervor, dass bei den in die Studien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eine
prophylaktische Thrombozytentransfusion indiziert war. Mittels der Angaben in Modul 4 ist
abschätzbar, dass etwa 50 % der Patientinnen und Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
und 18 % der Patientinnen und Patienten mit Avatrombopag-Behandlung prophylaktische
Thrombozytentransfusionen erhielten. Entgegen dem Hinweis des G-BA, macht der pU in
Modul 4 keinerlei Angaben zu den Gründen für die Thrombozytentransfusionen. Es lässt sich
daher nicht beurteilen, ob insbesondere bei den Patientinnen und Patienten mit einem invasiven
Eingriff mit niedrigem Blutungsrisiko eine prophylaktische Thrombozytentransfusion
erforderlich war. Dies wird bei der Interpretation des Endpunkts Patientinnen und Patienten
ohne Transfusion adressiert (siehe Abschnitt 2.4.1).
Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in den eingeschlossenen
Studien.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -Dossierbewertung A21-31 Version 1.0
Avatrombopag (Thrombozytopenie und chronische Lebererkrankung) 29.06.2021
Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT, direkter Vergleich:
Avatrombopag vs. Placebo (mehrseitige Tabelle)
Studie ADAPT-1 ADAPT-2
Charakteristikum Avatrombopag Placebo Avatrombopag Placebo
Kategorie
N = 149
a
N = 82
a
N = 128
a
Na = 76
Alter [Jahre], MW (SD) 56 (10) 56 (11) 58 (13) 58 (11)
Geschlecht [w / m], % 32 / 68 32 / 68 35 / 65 42 / 58
Region, n (%)
Nordamerika 31 (21) 16 (20) 27 (21) 15 (20)
Europa 55 (37) 30 (37) 36 (28) 24 (32)
Ostasien 54 (36) 32 (39) 35 (27) 18 (24)
Rest der Welt 9 (6) 4 (5) 30 (23) 19 (25)
Thrombozytenausgangswert [× 10 /l] 9
MW (SD) 36,3 (8,8) 36,6 (9,1) 38,0 (7,4) 37,7 (7,8)
Median [Min; Max] 38,0 [10; 49,5] 37,5 [11,5; 50,5] 38,8 [18; 50] 39,0 [12; 49]
Thrombozytenausgangswert [× 10 /l], 9
n (%)
< 40 88 (59b) 47 (57) 72 (56) 44 (58)
≥ 40 bis < 50 59 (40b) 34 (41) 55 (43) 32 (42)
≥ 50 0 (0) 1 (1) 1 (1) 0 (0)
fehlende Werte 2 (1 )
b
0 (0) 0 (0) 0 (0)
MELD-Score
< 10 50 (34b) 34 (42) 50 (39b) 28 (37)
≥ 10 bis ≤ 14 72 (48 ) b
36 (44) 55 (43 ) b
37 (49)
> 14 25 (17 ) b
12 (15) 22 (17 ) b
11 (14)
fehlende Werte 2 (1 )
b
0 (0) 1 (1 )
b
0 (0)
CTP-Stadium
A 80 (54b) 50 (61b) 76 (59b) 37 (49)
B 60 (40 ) b
29 (35 ) b
42 (33 ) b
33 (43)
C 7 (5 )
b
2 (2 )
b
9 (7 )
b
6 (8)
fehlende Werte 2 (1 )
b
1 (1 )
b
1 (1 )
b
0 (0)
INR-Ausgangswert , n (%)
c
≤ 1,6 133 (89b) 76 (93b) 121 (95b) 74 (97b)
> 1,6 7 (5b) 1 (1b) 5 (4b) 1 (1b)
fehlende Werte 9 (6b) 5 (6b) 2 (2b) 1(1b)
Krankheitsursache
alkoholische Lebererkrankung 24 (16b) 9 (11) 18 (14) 12 (16)
chronische Virushepatitis 86 (58 ) b
57 (70) 63 (49) 44 (58)
chronische Hepatitis B 28 (19 ) b
18 (22) 6 (5) 9 (12)
chronische Hepatitis C 57 (38 ) b
39 (48) 55 (43) 34 (45)
chronische Hepatitis B und C 1 (1 )
b
0 (0) 2 (2) 1 (1)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 16 -Sie können auch lesen
