Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung gemäß ...
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
IQWiG-Berichte – Nr. 1174 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-65 Version: 1.0 Stand: 12.08.2021
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 12.05.2021 Interne Auftragsnummer A21-65 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Anne Hüning Catharina Brockhaus Gertrud Egger Charlotte Hecker Kirsten Janke Marco Knelangen Stefan Kobza Katrin Nink Schlagwörter Obinutuzumab, Lymphom – Follikuläres, Nutzenbewertung, NCT01059630 Keywords Obinutuzumab, Lymphoma – Follicular, Benefit Assessment, NCT01059630 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ vi
Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... vii
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 7
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 8
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 12
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 13
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 14
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)....................................... 14
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 14
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 14
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 14
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 22
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 22
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 23
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 23
3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 23
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 24
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 24
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 25
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 26
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 26
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 26
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 27
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 28
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 30
5 Literatur ........................................................................................................................... 32
Anhang A Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie GADOLIN ........... 37
Anhang B Suchstrategien ..................................................................................................... 43
Anhang C Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene
beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 44
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Obinutuzumab.......................................... 3
Tabelle 3: Obinutuzumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................... 6
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Obinutuzumab.......................................... 7
Tabelle 5: Obinutuzumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................. 13
Tabelle 6: Obinutuzumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens .................. 26
Tabelle 7: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 27
Tabelle 8: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige
Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr .................................... 28
Tabelle 9: Charakterisierung der vom pU eingeschlossenen Studie – RCT, direkter
Vergleich: Obinutuzumab + Bendamustin vs. Bendamustin............................................. 37
Tabelle 10: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Obinutuzumab
+ Bendamustin vs. Bendamustin ....................................................................................... 39
Tabelle 11: Charakterisierung der vom pU ausgewerteten Teilpopulation (Patientinnen
und Patienten mit follikulärem Lymphom) – RCT, direkter Vergleich: Obinutuzumab
+ Bendamustin vs. Bendamustin (Datenschnitt vom 30.11.2018) .................................... 41
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 15
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
BSC Best supportive Care
CHOP Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon
CVP Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GELF Groupe d´Etude des Lymphomes Folliculaires
GKV gesetzliche Krankenversicherung
ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Revision 10 (Internationale statistische Klassifikation der
Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision)
InEK Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
KOF Körperoberfläche
PFS Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RKI Robert Koch-Institut
SGB Sozialgesetzbuch
Y Yttrium
ZE Zusatzentgelt
ZfKD Zentrum für Krebsregisterdaten
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Obinutuzumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 12.05.2021 übermittelt. Der betreffende Wirkstoff ist ein Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens. Der pU hatte innerhalb von 3 Monaten nach Aufforderung durch den G-BA ein Dossier zum Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einzureichen, weil der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den vorangegangenen 12 Kalendermonaten einen Betrag von 50 Millionen € überstieg. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung
Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung.
Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA
veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der
Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 B, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 B, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Obinutuzumab gemäß
§ 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen
Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 12.05.2021 übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab in
Kombination mit Bendamustin gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie bei
erwachsenen Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung
mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während
bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden. Der Vergleich erfolgt mit einer
patientenindividuellen Therapie unter Auswahl von Chemotherapien, [90Yttrium(90Y)]-
markiertem Ibritumomab-Tiuxetan und Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger
Vergleichstherapie.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Obinutuzumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
follikulärem Lymphomb, die auf eine Behandlung mit Chemotherapiend, [90Y]-markiertem Ibritumomab-
Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime Tiuxetan und BSCe; unter Berücksichtigung der
nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Vortherapie, des Krankheitsverlaufs und des
Monate nach der Behandlung progredient wurdenc Allgemeinzustandes
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der G-BA geht davon aus, dass unter dem vorliegenden Anwendungsgebiet keine follikulären Lymphome
Grad 3b subsumiert sind, da diese Subentität in der Regel den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen
zugeordnet wird.
c. Der G-BA geht bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten
aufgrund eines entsprechend fortgeschrittenen Stadiums der Erkrankung, insbesondere in Bezug auf einen
symptomatischen Verlauf (z. B. nach den GELF-Kriterien), die Indikation für eine systemische
antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem eine abwartende Strategie („Watch & Wait“)
nicht in Betracht kommt. Ferner geht er davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt
der Therapie eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation sowie eine Strahlentherapie mit
kurativer Intention nicht in Frage kommt.
d. Gemäß G-BA sind im Rahmen einer patientenindividuellen Chemotherapie alternative Protokolle bezogen
auf die vorausgegangene, refraktäre Therapielinie zu wählen.
e. Als BSC versteht der G-BA diejenige Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GELF: Groupe d´Etude des Lymphomes
Folliculaires; Y: Yttrium
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Abweichend von der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie benennt der pU eine patientenindividuelle Chemotherapie (z. B. Bendamustin) oder eine Radioimmun- therapie mit [90Y]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan als zweckmäßige Vergleichstherapie. Weiterhin gibt er an, dass aus seiner Sicht Patientinnen und Patienten, für die BSC infrage kommt, nicht Bestandteil des Anwendungsgebiets einer Chemoimmuntherapie sind. Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einer patientenindividuellen Therapie unter Auswahl der in Tabelle 2 genannten Optionen. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Studienpool und Studiendesign Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab keine relevante Studie zum Vergleich von Obinutuzumab gegenüber einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie. Im Gegensatz dazu identifiziert der pU die randomisierte kontrollierte Studie (RCT) GADOLIN und zieht diese für seine Bewertung heran. Die Studie GADOLIN eignet sich nicht für die Nutzenbewertung von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dies wird nachfolgend erläutert. Studie GADOLIN Die Studie GADOLIN ist eine 2-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte, offene und multizentrische Phase-III-Studie. Eingeschlossen wurden vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten mit Rituximab-refraktärem, indolentem Non-Hodgkin-Lymphom. Refraktärität war definiert als ein fehlendes Therapieansprechen oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis einer Rituximab-Therapie als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie. Insgesamt wurden 204 Patientinnen und Patienten in den Interventionsarm (Obinutuzumab + Bendamustin) und 209 Patientinnen und Patienten in den Vergleichsarm (Bendamustin) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach indolentem Non-Hodgkin- Lymphom-Subtyp (follikulär vs. andere), Art der Refraktärität (Rituximab-Monotherapie vs. Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie), Anzahl der Vortherapien (≤ 2 vs. > 2) und geografischer Region. Für die Ableitung des Zusatznutzens zieht der pU aus der Studie GADOLIN die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom heran (164 Patientinnen und Patienten im Obinutuzumab + Bendamustin-Arm und 171 Patientinnen und Patienten im Bendamustin-Arm). Die Behandlung im Interventionsarm der Studie GADOLIN erfolgte gemäß den Angaben der Fachinformation zu Obinutuzumab, die Gabe von Bendamustin im Vergleichsarm wich von den Vorgaben der Fachinformation für die Behandlungsdauer und die Zykluslänge ab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Ergebnisse Die Studie GADOLIN ist für die Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nicht geeignet. In der Studie haben alle Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm Bendamustin erhalten. Der pU legt in Modul 4 B des Dossiers weder eine Begründung dazu vor, warum Bendamustin für die in die Studie GADOLIN eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom die patientenindividuelle Therapie darstellt, noch diskutiert er, inwieweit andere, prinzipiell zur Auswahl stehende Therapieoptionen unter klinischen Aspekten als patientenindividuelle Therapie nicht vorzuziehen waren. Die weiteren verfügbaren Therapieoptionen neben Bendamustin waren im Vergleichsarm der Studie GADOLIN allerdings ausgeschlossen. Die vom pU vorgelegte Studie erlaubt daher keinen Vergleich von Obinutuzumab mit einer patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie. Zusammenfassend legt der pU für erwachsene Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden, keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Obinutuzumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Obinutuzumab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Tabelle 3: Obinutuzumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea Wahrscheinlichkeit und
Ausmaß des Zusatznutzens
erwachsene Patientinnen und Patienten patientenindividuelle Therapie unter Zusatznutzen nicht belegt
mit follikulärem Lymphomb, die auf eine Auswahl von Chemotherapiend,
Behandlung mit Rituximab oder einem [90Y]-markiertem Ibritumomab-
Rituximab-haltigen Regime nicht Tiuxetan und BSCe; unter
angesprochen haben oder während bzw. Berücksichtigung der Vortherapie,
bis zu 6 Monate nach der Behandlung des Krankheitsverlaufs und des
progredient wurdenc Allgemeinzustandes
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der G-BA geht davon aus, dass unter dem vorliegenden Anwendungsgebiet keine follikulären Lymphome
Grad 3b subsumiert sind, da diese Subentität in der Regel den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen
zugeordnet wird.
c. Der G-BA geht bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten
aufgrund eines entsprechend fortgeschrittenen Stadiums der Erkrankung, insbesondere in Bezug auf einen
symptomatischen Verlauf (z. B. nach den GELF-Kriterien), die Indikation für eine systemische
antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem eine abwartende Strategie („Watch & Wait“)
nicht in Betracht kommt. Ferner geht er davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt
der Therapie eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation sowie eine Strahlentherapie mit
kurativer Intention nicht in Frage kommt.
d. Gemäß G-BA sind im Rahmen einer patientenindividuellen Chemotherapie alternative Protokolle bezogen
auf die vorausgegangene, refraktäre Therapielinie zu wählen.
e. Als BSC versteht der G-BA diejenige Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GELF: Groupe d´Etude des Lymphomes
Folliculaires; Y: Yttrium
Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Ergänzender Hinweis
Das Ergebnis der Bewertung weicht vom Ergebnis der Bewertung des G-BA im Rahmen der
Erweiterung des Anwendungsgebiets 2016 ab. Dort hatte der G-BA einen nicht
quantifizierbaren Zusatznutzen von Obinutuzumab festgestellt. Bei dieser Bewertung galt der
Zusatznutzen jedoch aufgrund der Sondersituation für Orphan Drugs unabhängig von den
zugrunde liegenden Daten durch die Zulassung als belegt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab in
Kombination mit Bendamustin gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie bei
erwachsenen Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung
mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während
bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden. Der Vergleich erfolgt mit einer
patientenindividuellen Therapie unter Auswahl von Chemotherapien, [90Yttrium(90Y)]-
markiertem Ibritumomab-Tiuxetan und Best supportive Care (BSC) als zweckmäßiger
Vergleichstherapie.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Obinutuzumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von
follikulärem Lymphomb, die auf eine Behandlung mit Chemotherapiend, [90Y]-markiertem Ibritumomab-
Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime Tiuxetan und BSCe; unter Berücksichtigung der
nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Vortherapie, des Krankheitsverlaufs und des
Monate nach der Behandlung progredient wurdenc Allgemeinzustandes
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der G-BA geht davon aus, dass unter dem vorliegenden Anwendungsgebiet keine follikulären Lymphome
Grad 3b subsumiert sind, da diese Subentität in der Regel den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen
zugeordnet wird.
c. Der G-BA geht bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten
aufgrund eines entsprechend fortgeschrittenen Stadiums der Erkrankung, insbesondere in Bezug auf einen
symptomatischen Verlauf (z. B. nach den GELF-Kriterien), die Indikation für eine systemische
antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem eine abwartende Strategie („Watch & Wait“)
nicht in Betracht kommt. Ferner geht er davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt
der Therapie eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation sowie eine Strahlentherapie mit
kurativer Intention nicht in Frage kommt.
d. Gemäß G-BA sind im Rahmen einer patientenindividuellen Chemotherapie alternative Protokolle bezogen
auf die vorausgegangene, refraktäre Therapielinie zu wählen.
e. Als BSC versteht der G-BA diejenige Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GELF: Groupe d´Etude des Lymphomes
Folliculaires; Y: Yttrium
Abweichend von der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie benennt der
pU eine patientenindividuelle Chemotherapie (z. B. Bendamustin) oder eine
Radioimmuntherapie mit [90Y]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan als zweckmäßige
Vergleichstherapie. Weiterhin gibt er an, dass aus seiner Sicht Patientinnen und Patienten, für
die BSC infrage kommt, nicht Bestandteil des Anwendungsgebiets einer Chemoimmuntherapie
sind. Der pU begründet diese Einschätzung nicht.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Die vorliegende Nutzenbewertung erfolgt abweichend vom pU gegenüber der vom G-BA
festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einer patientenindividuellen Therapie unter
Auswahl der in Tabelle 4 genannten Optionen.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen.
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Obinutuzumab (Stand zum 16.02.2021)
bibliografische Recherche zu Obinutuzumab (letzte Suche am 16.02.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Obinutuzumab (letzte Suche
am 18.03.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Obinutuzumab (letzte Suche am 11.03.2021)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Obinutuzumab (letzte Suche am 31.05.2021), Suchstrategien
siehe Anhang B
Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools ergab keine relevante Studie zum
Vergleich von Obinutuzumab gegenüber einer patientenindividuellen Therapie als
zweckmäßige Vergleichstherapie.
Im Gegensatz dazu identifiziert der pU die randomisierte kontrollierte Studie (RCT) GADOLIN
[3-11] und zieht diese für seine Bewertung heran. Die Studie GADOLIN eignet sich nicht für
die Nutzenbewertung von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Dies wird nachfolgend erläutert.
Vom pU vorgelegte Evidenz
Die vom pU vorgelegte Studie GADOLIN vergleicht die Behandlung mit Obinutuzumab in
Kombination mit Bendamustin gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie mit der
Behandlung mit Bendamustin allein. Diese Studie ist für die vorliegende Nutzenbewertung
nicht geeignet, da aus den vom pU vorgelegten Informationen nicht hervorgeht, dass die
eingesetzte Vergleichstherapie Bendamustin für die eingeschlossenen Patientinnen und
Patienten eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Chemotherapien, [90Y]-
markiertem Ibritumomab-Tiuxetan und BSC darstellt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Design der Studie GADOLIN Die Studie GADOLIN ist eine 2-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte, offene und multizentrische Phase-III-Studie. Eingeschlossen wurden vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten mit Rituximab-refraktärem, indolentem Non-Hodgkin-Lymphom. Refraktärität war definiert als ein fehlendes Therapieansprechen oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis einer Rituximab-Therapie als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie. Insgesamt wurden 204 Patientinnen und Patienten in den Interventionsarm (Obinutuzumab + Bendamustin) und 209 Patientinnen und Patienten in den Vergleichsarm (Bendamustin) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach indolentem Non-Hodgkin- Lymphom-Subtyp (follikulär vs. andere), Art der Refraktärität (Rituximab-Monotherapie vs. Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie), Anzahl der Vortherapien (≤ 2 vs. > 2) und geografischer Region. Für die Ableitung des Zusatznutzens zieht der pU aus der Studie GADOLIN die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom heran (164 Patientinnen und Patienten im Obinutuzumab + Bendamustin-Arm und 171 Patientinnen und Patienten im Bendamustin-Arm). Die Behandlung im Interventionsarm der Studie GADOLIN erfolgte gemäß den Angaben der Fachinformation zu Obinutuzumab [12]. Zunächst wurde eine Induktionstherapie verabreicht, in der Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin maximal über 6 Zyklen (à 28 Tage) gegeben wurde, sofern keine Progression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Die Wirkstoffe wurden jeweils intravenös verabreicht, für Obinutuzumab in einer Dosierung von je 1000 mg und für Bendamustin von je 90 mg/m² Körperoberfläche (KOF). Patientinnen und Patienten, die auf die Induktionstherapie vollständig oder partiell angesprochen hatten oder deren Erkrankung nicht weiter fortgeschritten war, erhielten im Rahmen einer nachfolgenden Erhaltungstherapie alle 2 Monate Obinutuzumab als Monotherapie in einer Dosierung von je 1000 mg für maximal 2 Jahre oder bis zur Progression. Im Vergleichsarm der Studie wurde Bendamustin als Monotherapie intravenös in einer Dosierung von je 120 mg/m² KOF für maximal 6 Zyklen (à 28 Tage) oder bis zur Progression oder dem Auftreten von inakzeptabler Toxizität verabreicht. Die Gabe von Bendamustin weicht damit von den Angaben der Fachinformation ab. Gemäß Fachinformation ist die Behandlung nicht auf maximal 6 Zyklen begrenzt, sondern sollte über mindestens 6 Zyklen erfolgen. In der zulassungsbegründenden Studie von Bendamustin richtete sich die Behandlungsdauer nach dem Ansprechen der Patientinnen und Patienten. Zudem gibt die Fachinformation eine kürzere Zyklusdauer (à 21 Tage) vor [13]. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben sowie Endpunkte der Endpunktkategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Weitere Angaben zur Studie GADOLIN und zur Charakterisierung der vom pU ausgewerteten Teilpopulation können Anhang A der vorliegenden Nutzenbewertung entnommen werden. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0 Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021 Keine Umsetzung einer patientenindividuellen Therapie in der Studie GADOLIN Die Studie GADOLIN ist für die Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nicht geeignet. In der Studie haben alle Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm Bendamustin erhalten. Der pU legt in Modul 4 B des Dossiers allerdings keine Informationen dazu vor, dass diese Therapieoption für die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten einer patientenindividuellen Therapie gemäß Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA entspricht. Für Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden, kommt als zweckmäßige Vergleichstherapie eine patientenindividuelle Therapie unter Auswahl von Chemotherapien, [90Y]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan und BSC infrage. Hierbei sollte die Wahl der jeweiligen Therapie unter Berücksichtigung der Vortherapie, des Krankheitsverlaufs und des Allgemeinzustandes der Patientin oder des Patienten erfolgen. Die S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einem follikulären Lymphom gibt für Patientinnen und Patienten im Rezidiv an, dass sich die Auswahl der Therapie nach den folgenden Faktoren richtet: Art der Vortherapie und der Erhaltungstherapie, Qualität des Ansprechens, Zeit bis zum Rezidiv und Zeitpunkt des Rezidivs, klinische Symptomatik bei Rezidiv, Alter und Komorbiditäten der Patientinnen und Patienten, Patientenwunsch und spezifische Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieoptionen [14]. Der pU diskutiert in Modul 4 B nicht, inwiefern diese Aspekte beim Einschluss der Patientinnen und Patienten in die Studie GADOLIN berücksichtigt wurden, in der im Vergleichsarm lediglich Bendamustin als Behandlungsoption zur Verfügung stand. Als Vortherapien kommen beim rezidivierenden follikulären Lymphom gemäß S3-Leitlinie neben Bendamustin auch folgende Chemotherapien im Rahmen einer Chemoimmuntherapie infrage: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon (CHOP) und Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon (CVP). Sofern Patientinnen und Patienten innerhalb von weniger als 2 Jahren nach einer Chemoimmuntherapie rezidivieren, sollte, sofern alternative Ansätze nicht möglich sind, mindestens ein alternatives Chemotherapieregime in der Rezidivsituation verwendet werden [14]. Aus den Angaben des pU in Modul 4 B des Dossiers geht nicht hervor, inwiefern dies in der Studie berücksichtigt wurde. Im Vergleichsarm der Studie GADOLIN waren 22 % der Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom gegenüber einer Rituximab-Monotherapie refraktär (siehe Tabelle 11 in Anhang A). Gemäß Zulassung sollte Rituximab als Monotherapie Patientinnen und Patienten angeboten werden, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen 2. oder neuerlichen Rückfall hatten [15]. Inwiefern eine Chemotherapie für die Patientinnen und Patienten der Studie GADOLIN, die gegenüber einer Rituximab-Monotherapie refraktär waren, dennoch angezeigt war, geht aus den Angaben des pU nicht hervor. Grundsätzlich kämen neben Bendamustin auch andere Chemotherapieregime wie CHOP oder CVP für eine Rezidivtherapie infrage. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -
Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Eine alternative Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten mit einem nach Behandlung
mit Rituximab rezidivierendem oder rekfraktärem, follikulärem Lymphom ist eine
Radioimmuntherapie mit [90Y]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan. Eine wichtige
Voraussetzung für diese Therapie ist gemäß S3-Leitlinie, dass Patientinnen und Patienten eine
Knochenmarkinfiltration < 20 % aufweisen [14]. Aus den Angaben des pU in Modul 4 B des
Dossiers geht hervor, dass im Vergleichsarm 64 % der Patientinnen und Patienten mit
follikulärem Lymphom zu Studieneinschluss keinen Knochenmarkbefall aufwiesen (siehe
Tabelle 11 in Anhang A). Der pU legt keine Informationen dazu vor, warum eine Therapie mit
[90Y]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan für diese Patientinnen und Patienten als
patientenindividuelle Therapie nicht infrage kam.
Zusammenfassend legt der pU weder eine Begründung dazu vor, warum Bendamustin für die
in die Studie GADOLIN eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit follikulärem
Lymphom die patientenindividuelle Therapie darstellt, noch diskutiert er, inwieweit andere,
prinzipiell zur Auswahl stehende Therapieoptionen unter klinischen Aspekten als patienten-
individuelle Therapie nicht vorzuziehen waren. Die weiteren verfügbaren Therapieoptionen
neben Bendamustin waren im Vergleichsarm der Studie GADOLIN allerdings ausgeschlossen.
Die vom pU vorgelegte Studie erlaubt daher keinen Vergleich von Obinutuzumab mit einer
patientenindividuellen Therapie als zweckmäßiger Vergleichstherapie.
Unabhängig davon, dass die Studie GADOLIN aus den zuvor beschriebenen Gründen für die
Nutzenbewertung nicht geeignet ist, liegen folgende weitere Kritikpunkte zu den vom pU
vorgelegten Daten vor:
Im Vergleichsarm der Studie GADOLIN wurde Bendamustin über 28 Tage und somit in
einer von der Fachinformation abweichenden Zyklusdauer (21 Tage) verabreicht. Darüber
hinaus erfolgte in der Studie die Behandlung mit Bendamustin über maximal 6 Zyklen.
Dies weicht ebenfalls von den Vorgaben der Fachinformation ab (Gabe für mindestens 6
Zyklen [in Abhängigkeit des Ansprechens]) [13]. Der pU weist auf diese Abweichungen
in Modul 3 B hin und gibt selbst an, dass der G-BA empfohlen hat, sowohl die
verlängerte Zykluslänge als auch die Zyklenzahl im Dossier zu substantiieren. Der pU
legt in Modul 4 B des Dossiers jedoch keine Evidenz vor, die die Abweichungen von den
Vorgaben der Fachinformation begründet.
Im Rahmen des Bewertungsverfahrens des G-BA im Zuge des Marktzugangs im Jahr
2016 wurden die Abweichungen der Gabe von Bendamustin von den Angaben der
Fachinformation ebenfalls thematisiert [16]. In den tragenden Gründen zum Beschluss
des G-BA wurde dazu angemerkt, dass bei der Begrenzung auf maximal
6 Behandlungszyklen in der Studie GADOLIN unter Berücksichtigung der verschiedenen
Vortherapien nicht ausgeschlossen werden kann, dass ein Teil der Patientinnen und
Patienten von einer längeren Bendamustin-Behandlung gegebenenfalls profitiert hätte
[17]. Der pU thematisiert dies im Dossier nicht.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
In die Studie GADOLIN wurden zu einem Großteil erwachsene Patientinnen und
Patienten mit Rituximab-refraktärem, follikulärem Lymphom eingeschlossen und im
Rahmen der Studie behandelt. Eine zwingende Voraussetzung für den Beginn einer
Therapie, sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Rezidivsituation beim
follikulären Lymphom, ist gemäß internationaler und nationaler Leitlinien eine
Therapiebedürftigkeit [14,18,19]. Diese orientiert sich z. B. an den Groupe d´Etude des
Lymphomes Folliculaires (GELF)-Kriterien, die u. a. das Vorliegen von B-Symptomen
oder sehr großen Lymphomkonglomeraten (sogenannte Bulky Disease), sowie
hämatopoetischer Insuffizienz, lymphombedingtem Kompressionssyndrom oder
Pleuraerguss bzw. Aszites umfassen [14]. Auch der G-BA geht für das vorliegende
Anwendungsgebiet davon aus, dass insbesondere in Bezug auf einen symptomatischen
Verlauf eine Indikation für eine systemische antineoplastische Therapie besteht.
Das Vorliegen einer Therapiebedürftigkeit – beispielsweise auf Basis der GELF-Kriterien
– war kein Einschlusskriterium der Studie GADOLIN. Für die Teilpopulation der
Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom liegen ausschließlich Angaben
zum Vorliegen von B-Symptomen und Bulky Disease zu Studienbeginn vor (siehe
Tabelle 11 in Anhang A), aus denen hervorgeht, dass 15 % der Patientinnen und Patienten
B-Symptome und 34 % eine Bulky Disease aufwiesen. Angaben zu den weiteren
Kriterien für eine Therapiebedürftigkeit (z. B. gemäß GELF) sowie aggregierte Daten zur
Therapiebedürftigkeit der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit follikulärem
Lymphom liegen im Dossier des pU nicht vor.
Die vom pU im Dossier vorgelegten Ergebnisse der Studie GADOLIN sind inhaltlich
unvollständig. Für den finalen Datenschnitt vom 30.11.2018 legt der pU in Modul 4 B des
Dossiers ausschließlich Auswertungen zu Endpunkten der Kategorien Mortalität und
Nebenwirkungen vor. Zu patientenberichteten Endpunkten der Kategorien Morbidität und
gesundheitsbezogene Lebensqualität stellt der pU lediglich Auswertungen zu einem der
früheren Datenschnitte (01.09.2014) dar. Für das Bewertungsverfahren des G-BA im
Zuge des Marktzugangs im Jahr 2016 legte der pU für patientenberichtete Endpunkte
bereits Auswertungen zu einem aktuelleren Datenschnitt (01.05.2015) vor, der auf
Anforderung der Food and Drug Administration (FDA) durchgeführt wurde [20,21]. Eine
vergleichbare Datensituation liegt für die Dossierbewertung zum Auftrag A21-66
(Nutzenbewertung zu Obinutuzumab beim follikulären Lymphom in der
Erstlinientherapie [22]) vor. Eine detaillierte Beschreibung hierzu sowie zu weiteren
Mängeln in der Aufbereitung der vom pU vorgelegten Ergebnisse, die in beiden Dossiers
ebenfalls vergleichbar sind, findet sich in der Dossierbewertung zum Auftrag A21-66.
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen
Der pU legt für erwachsene Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine
Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben
oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden, keine geeigneten
Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
Vergleichstherapie vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von
Obinutuzumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit
nicht belegt.
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Tabelle 5 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von
Obinutuzumab im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.
Tabelle 5: Obinutuzumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea Wahrscheinlichkeit und
Ausmaß des Zusatznutzens
erwachsene Patientinnen und Patienten patientenindividuelle Therapie unter Zusatznutzen nicht belegt
mit follikulärem Lymphomb, die auf eine Auswahl von Chemotherapiend,
Behandlung mit Rituximab oder einem [90Y]-markiertem Ibritumomab-
Rituximab-haltigen Regime nicht Tiuxetan und BSCe; unter
angesprochen haben oder während bzw. Berücksichtigung der Vortherapie,
bis zu 6 Monate nach der Behandlung des Krankheitsverlaufs und des
progredient wurdenc Allgemeinzustandes
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Der G-BA geht davon aus, dass unter dem vorliegenden Anwendungsgebiet keine follikulären Lymphome
Grad 3b subsumiert sind, da diese Subentität in der Regel den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen
zugeordnet wird.
c. Der G-BA geht bei dem vorliegenden Anwendungsgebiet davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten
aufgrund eines entsprechend fortgeschrittenen Stadiums der Erkrankung, insbesondere in Bezug auf einen
symptomatischen Verlauf (z. B. nach den GELF-Kriterien), die Indikation für eine systemische
antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem eine abwartende Strategie („Watch & Wait“)
nicht in Betracht kommt. Ferner geht er davon aus, dass für die Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt
der Therapie eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation sowie eine Strahlentherapie mit
kurativer Intention nicht in Frage kommt.
d. Gemäß G-BA sind im Rahmen einer patientenindividuellen Chemotherapie alternative Protokolle bezogen
auf die vorausgegangene, refraktäre Therapielinie zu wählen.
e. Als BSC versteht der G-BA diejenige Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte,
unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
gewährleistet.
BSC: Best supportive Care; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; GELF: Groupe d´Etude des Lymphomes
Folliculaires; Y: Yttrium
Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis der Teilpopulation
der Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom aus der Studie GADOLIN einen
Beleg für einen geringen Zusatznutzen ableitet.
Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Ergänzender Hinweis
Das Ergebnis der Bewertung weicht vom Ergebnis der Bewertung des G-BA im Rahmen der
Erweiterung des Anwendungsgebiets 2016 ab. Dort hatte der G-BA einen nicht
quantifizierbaren Zusatznutzen von Obinutuzumab festgestellt. Bei dieser Bewertung galt der
Zusatznutzen jedoch aufgrund der Sondersituation für Orphan Drugs unabhängig von den
zugrunde liegenden Daten durch die Zulassung als belegt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -Dossierbewertung A21-65 Version 1.0
Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Rituximab-refraktär) 12.08.2021
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)
Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation
Der pU stellt das follikuläre Lymphom nachvollziehbar und plausibel dar.
Die Zielpopulation charakterisiert der pU korrekt entsprechend der Fachinformation von
Obinutuzumab. Demnach bilden Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, die
auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht
angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient
wurden, die Zielpopulation im vorliegenden Anwendungsgebiet. Obinutuzumab ist für diese
Patientinnen und Patienten in Kombination mit Bendamustin anzuwenden, gefolgt von einer
Obinutuzumab-Erhaltungstherapie [12]. Es wird davon ausgegangen, dass die Zielpopulation
aus Erwachsenen besteht.
Den weiteren Angaben des pU ist zu entnehmen, dass er Patientinnen und Patienten, für die
beobachtendes Abwarten indiziert ist, nicht zur Zielpopulation zählt. Dies stimmt mit den
Angaben des G-BA überein, demzufolge für die Patientinnen und Patienten im vorliegenden
Anwendungsgebiet aufgrund eines entsprechend fortgeschrittenen Stadiums der Erkrankung,
insbesondere in Bezug auf einen symptomatischen Verlauf (z. B. nach den GELF-Kriterien),
die Indikation für eine systemische antineoplastische Therapie besteht und daher unter anderem
eine abwartende Strategie („Watch & Wait“) nicht in Betracht kommt.
Der G-BA geht zusätzlich davon aus, dass das follikuläre Lymphom Grad 3b nicht Teil des
vorliegenden Anwendungsgebiets ist, da diese Subentität in der Regel den aggressiven Non-
Hodgkin-Lymphomen zugeordnet wird.
3.1.2 Therapeutischer Bedarf
Laut pU waren die Remissionsdauern für die Zielpopulation vor der Einführung von
Obinutuzumab relativ kurz. Dementsprechend waren laut pU alternative Therapieoptionen
nötig, die eine längere Progressionsfreiheit ermöglichen und das Überleben verlängern, ohne
die Lebensqualität zu beeinträchtigen.
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation
Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der GKV über
mehrere Schritte. Das Vorgehen des pU entspricht der folgenden Darstellung, welche in
Abbildung 1 zusammengefasst ist und anschließend beschrieben wird.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Sie können auch lesen
