Chirurgische Klinik der Friedrich-Alexander-Universität - OPUS 4
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Chirurgische Klinik der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. R. Grützmann
Die Prognostische Relevanz des Markers E-Cadherin im
Pankreaskarzinom
Medizinische Fakultät, Chirurgische Klinik, Abteilung für chirurgische Forschung
Der medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Lena Weiss
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 25. Mai 2021
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Christian Pilarsky
Gutachterin: PD Dr. Nathalie Britzen-Laurent
Für meine Mutter
Inhaltsverzeichnis
1. Abstract .................................................................................................................................. 1
2. Zusammenfassung ................................................................................................................ 2
3. Einleitung ............................................................................................................................... 4
3.1 Allgemeine Krebsdaten .................................................................................................. 4
3.2 Anatomie und Funktion des Pankreas ......................................................................... 6
3.3 Pankreaskarzinom .......................................................................................................... 8
3.3.1 Epidemiologie .......................................................................................................... 8
3.3.2 Ätiologie und Risikofaktoren ................................................................................. 9
3.3.3. Klassifikation ........................................................................................................ 12
3.3.3.1. TNM-Stadien .................................................................................................. 12
3.3.3.2. Differenzierungsgrad ...................................................................................... 13
3.3.3.3.Residualtumor .................................................................................................. 14
3.3.4. Symptome und Diagnostik .................................................................................. 14
3.3.5. Therapie ................................................................................................................ 16
3.3.5.1 Lokal begrenzte, resektable Tumore ................................................................ 16
3.3.5.2 Lokal fortgeschrittene, nicht metastasierte Tumore ........................................ 17
3.3.5.3. Lokal fortgeschritten mit Fernmetastasen....................................................... 18
3.4 Zellkontakte .................................................................................................................. 19
3.5. Cadherine ..................................................................................................................... 20
3.5.1. Aufbau ................................................................................................................... 20
3.5.2. Funktion ................................................................................................................ 21
3.5.3. E-Cadherin und Pankreaskarzinom .................................................................. 24
3.6. Tissue Microarray ....................................................................................................... 26
3.7. Fragestellung ................................................................................................................ 27
4. Material und Methoden ...................................................................................................... 28
4.1. Material ........................................................................................................................ 28
4.2. Methoden ...................................................................................................................... 28
4.2.1. Vorbereitung......................................................................................................... 28
4.2.2. Pathologie .............................................................................................................. 28
4.2.3. Ermittlung geeigneter histologischer Blöcke ..................................................... 29
4.2.4. Erstellung eines Tissue Microarrays .................................................................. 29
4.2.5. Färbung ................................................................................................................. 30
4.2.6. Auswertung ........................................................................................................... 30
4.2.8. Statistik ................................................................................................................. 31
5. Ergebnisse ............................................................................................................................ 33
5.1. Allgemein ...................................................................................................................... 33
5.1.1. klinisch-pathologische Parameter ........................................................................... 35
5.1.2. Alter ........................................................................................................................... 36
5.2. Überlebenszeitanalyse ................................................................................................. 37
5.3. E-Cadherin-Expression ............................................................................................... 38
5.4. Überlebenszeitanalyse der klinisch-pathologischen Parameter .............................. 41
5.4.1. Ausdehnung des Primärtumor T ........................................................................ 41
5.4.2. regionäre Lymphknotenmetastasen N ............................................................... 41
5.4.3. Fernmetastasen M ................................................................................................ 42
5.4.4. Grading G ............................................................................................................. 43
5.4.5. Residualtumor R .................................................................................................. 44
5.4.6. Geschlecht ............................................................................................................. 44
5.4.7. Adjuvante Therapie ............................................................................................. 45
5.5. Multivariate Überlebenszeitanalyse........................................................................... 46
5.6. Adjuvante Therapie..................................................................................................... 48
5.7. Auswertung von E-Cadherin zur univariaten Überlebensanalyse ......................... 49
5.7.1. Farbintensitäten ................................................................................................... 49
5.7.2. Überlebenszeitanalyse .......................................................................................... 53
5.7.3. Multivariate Überlebenszeitanalyse ................................................................... 56
5.7.4. Analyse nach Kollektiven .................................................................................... 57
5.8. Langlebende Patienten ................................................................................................ 61
6. Diskussion ............................................................................................................................ 62
6.1. Analyse Patientenkollektiv ......................................................................................... 62
6.2. Überlebenszeitanalyse ............................................................................................. 63
6.3. Analyse klinisch-pathologischen Parameter ............................................................. 63
6.3.1. Tumorgröße .......................................................................................................... 63
6.3.2. Regionäre Lymphknotenmetastasen .................................................................. 63
6.3.3. Fernmetastasen ..................................................................................................... 64
6.3.4. Grading ................................................................................................................. 64
6.3.5. Residualtumor ...................................................................................................... 65
6.3.6. Geschlecht ............................................................................................................. 65
6.3.7. Adjuvante Therapie ............................................................................................. 66
6.4. Expression von E-Cadherin ........................................................................................ 67
6.5. Analyse Langzeitüberlebende..................................................................................... 71
7. Literatur............................................................................................................................... 73
8. Anhang ................................................................................................................................. 87
8.1. Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................... 87
8.2. Tabellenverzeichnis ..................................................................................................... 89 8.3. Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ 91 8.4. Diagrammverzeichnis.................................................................................................. 92 8.5. Material ........................................................................................................................ 93
1. Abstract
The pancreatic cancer is among the 10th most common cancer diagnosis and is one of the leading
causes for cancer-related death. Because of demographic, incidence and mortality changes, it
will soon be one of the leading causes for cancer-related death. Specific diagnosis in early stages
has not been fully discovered yet, because patients show very unspecific symptoms. Most
patients get diagnosed with pancreatic cancer in a high tumorstage. Thats why number of
patients who get therapy by operation is very low. Fundamental changes in diagnosis and
therapy will have to be made to detect early cancer stages and the possibility to perform curable
therapy. That is why there needs to be a new way to predict early stages of pancreatic cancer.
E-Cadherin is a cell-cell adhesion molecule that provides tissue integrity and cell polarity. With
its loss tumorgenesis, metastasis and invasivity will be increased. I analysed the role of E-
Cadherin in pancreatic cancer as a prognostic factor for poor outcome. Therefor a Tissue
Microarray was created out of 115 patients, and was combined with other TMAs from four other
university hospitals. Using 247 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma for
immunohistochemistry analysis with E-Cadherin. Kaplan-Meier and Cox-regression were used
to calculate outcome and mortality risk. Median survival was 512 days (17 month). Patients with
complete loss of E-Cadherin survived 448 days (n=64) and with surviving E-Cadherin
expression 532 days (n=183). Loss of total membranous E-Cadherin was associated with shorter
survival, but showed no statistical significance (p=0,373). Metastasis, grading, resection margin
and adjuvant therapy had significant influence on survival in univariat and multivariat survival.
There was no statistcal correlation between prognostic variables and E-Cadherin. But
surprisingly metastasis, grading, resection margin and adjuvant therapy are predicting factors of
survival in multivariate analysis for E-Cadherin.
Loss of E-Cadherin Expression is shown more frequently in patients with shorter survival, and
there are prognostic variable as metastasis, grading, resection margin and adjuvant therapy that
have an prognostic impact on patients’ survival.
1
2. Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Das Pankreaskarzinom hat eine der zehn häufigsten Tumorinzidenzen und hat dabei eine der
höchsten Mortalitäten. Durch den demografischen Wandel innerhalb von Länder mit hohem
Entwicklungsstatus wird die Inzidenz in den folgenden Jahren weiter ansteigen und das
Pankreaskarzinom zu einem der tödlichsten Tumore werden. Vor dem Hintergrund der
fehlenden spezifischen Symptome und der damit erschwerten Frühdiagnostik werden die
Tumore meist in einem hohen, nicht operablen Tumorstadium diagnostiziert, in dem dann keine
kurative Therapie mehr möglich ist. E-Cadherin, ein Zelladhäsionsmolekül in epithelialen
Geweben, ist ein möglicher Ausgangspunkt als Prognosemarker bei bereits entnommenem
Tumorgewebe. Es konnte bereits an anderen Tumoren gezeigt werden, dass eine verringerte
Expression des Proteins mit dem Auftreten von Tumoren bzw. mit besonderer Invasivität und
Metastasierung von Tumoren assoziiert ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob E-Cadherin
geeignet ist, prognostische Aussagen über das Überleben von Patienten mit duktalem
Pankreasadenokarzinom zu stellen.
Methoden
Um diese Untersuchungen anzustellen wurde die Expression von E-Cadherin in 247 Patienten
mit reseziertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas untersucht. Dafür wurde ein TMA aus
115 Patienten erstellt und gemeinsam mit TMAs aus vier weiteren Universitätskliniken
untersucht. Die TMAs wurden mittels Antikörper gefärbt und anschließend analysiert. Zur
Analyse wurden Farbabstufungen der membranösen Expression angelegt und ausgewertet. Die
Überlebenszeitanalyse wurde sowohl mit der Kaplan-Meier Methode als auch der Cox-
Regression durchgeführt.
Ergebnisse und Beobachtungen
Im vorliegenden Patientenkollektiv sind die klinisch-pathologischen Parameter M, G, R und
adjuvante Therapie signifikant mit dem Überleben der Patienten assoziiert.
Verringerte Expression des Zell-Adhäsionsmoleküls E-Cadherin ist häufiger in Patienten mit
kürzerer Überlebenszeit zu finden. Patienten mit einem vollständigen Verlust der membranösen
E-Cadherin Expression weisen ein kürzeres Überleben auf, als Patienten ohne vollständigen
Expressionsverlust. Dieser Zusammenhang ist nicht statistisch signifikant. Die univariate
Überlebenszeitanalyse zeigt keinen signifikanten Zusammenhang zu einem der klinisch-
pathologischen Parameter des pTNM-Systems, Grading (G), Residualtumor (R) oder der
adjuvanten Therapie. In der multivariaten Überlebenszeitanalyse sind Fernmetastasen (M),
Residualtumor, Grading G und die adjuvante Therapie in Bezug auf die Korrelation zur E-
Cadherin Expression unabhängige prognostische Marker.
2
Schlussfolgerungen
Duktale Adenokarzinome des Pankreas zeigen eine verminderte Expression von E-Cadherin.
Der vollständige E-Cadherin-Verlust in der Membran ist mit einem verringerten Überleben
assoziiert. Fernmetastasen, Grading, Residualtumor und adjuvante Therapie eigenen sich
innerhalb der Farbausprägung von E-Cadherin als unabhängige prognostische Marker.
Die endgültige Verifizierung von E-Cadherin als prognostischen Marker bedarf über diese
Arbeit hinaus noch weiterer Forschung.
3
3. Einleitung
3.1 Allgemeine Krebsdaten
Jährlich erkranken in Deutschland rund 500.000 Menschen an Krebs. Der Umgang, die damit
verbundenen Herausforderungen und die Folgen sind eine Aufgabe für die gesamte
Gesellschaft. Eine Krebserkrankung kann neben körperlichen Beeinträchtigungen auch zu
psychischen oder sozialen Einschränkungen führen.
Im Jahr 2014 erkrankten in Deutschland 476.120 Menschen an Krebs (Benjamin Barnes, 2016).
Die Schätzungen für das Jahr 2018 vermuten einen Anstieg der Neuerkrankungen auf 493.600
Menschen (Robert-Koch-Institut, 2017). In den USA ist die Diagnose Krebs die zweithäufigste
Todesursache nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Siegel, Miller, & Jemal, 2019).
Zu den häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland gehören bei den Männern Prostata-,
Lungen- und Darmkrebs. Bei Frauen gehören Krebs der Brustdrüse, des Darmes und der Lunge
zu den häufigsten Tumorerkrankungen. Das Diagramm 1 zeigt die Verteilung der häufigsten
Krebserkrankungen bei Männern und Frauen in Deutschland im Jahr 2014.
MÄNNER Mundhöhle und Bauchspeichel
Rachen drüse
5% 4%
Non-Hodgkin-
Lymphome Prostata
28%
Magen 5%
5%
Niere
5%
Malignes
Melanom
6%
Harnblase
6%
Lunge
18%
Darm
18%
4FRAUEN Magen
3% Leukämie
Eierstöcke 4%
Non-Hodgkin- 4%
Lymphom
5%
Bauchspeichel
drüse
Brustdrüse
5%
40%
Malignes
Melanom
6%
Gebärmutter
6%
Lunge
11%
Darm
16%
Diagramm 1: Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen
Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2014 (Robert-Koch-Institut, 2017)
Krebs ist eine sehr heterogene Erkrankung, für die sich nach Organ, Stadium und
gesundheitlichen Gegebenheiten beziehungsweise Voraussetzungen des Patienten,
unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten und damit Ergebnisse bieten.
53.2 Anatomie und Funktion des Pankreas
Die Bauchspeicheldrüse ist ein längliches, circa 16 cm großes Organ, das sekundär
retroperitoneal, quer im Oberbauch auf Höhe der Lendenwirbelkörper 1/2 liegt. Es erstreckt sich
vom Duodenum bis zur Milz. Das Pankreas ist sowohl eine endo- als auch exokrine Drüse,
wobei der exokrine Teil, der 90% des Organs ausmacht, eine rein seröse Drüse ist. Man
unterscheidet einen Kopf (Caput pancreatis), Körper (Corpus pancreatis) und Schwanz (Cauda
pancreatis).
Durch die Verschmelzung der dorsalen und ventralen Pankreasanlage in der embryonalen
Entwicklung, existieren im Pankreas zwei Ausführungsgänge. Der Hauptgang ist der Ductus
pancreaticus, welcher gemeinsam mit dem Ductus choledochus in die Papilla duodeni major
mündet. Der Ductus pancreaticus, auch Wirsung-Gang genannt, zieht sich durch das gesamte
Organ und sorgt für den Abfluss des exokrinen Sekrets. Der zweite Gang ist der Ductus
pancreaticus accessorius, dieser hat variable Mündungsmöglichkeiten.
Das exokrine Pankreas ist ein seröses Drüsengewebe, das in einer Läppchenstruktur aufgebaut
ist. Das gesamte Organ wird nicht von einer straffen Kapsel umspannt, wie es beispielsweise
bei Milz und Leber zu finden ist, sondern ist von lockerem Bindegewebe umgeben, aus dem
feine Septen in die Tiefe des Organs ziehen, die die Läppchenstruktur ausbilden, die man
makroskopisch sehen kann. Die kleinste Baueinheit ist dabei das azinöse Drüsenstück.
Azinuszellen produzieren Proteine und sezernieren Proteasen oder andere Enzyme, die zur
Verdauung des Nahrungschymus benötigt werden. Die Enzyme werden, mit Ausnahme von
Lipase und α-Amylase, in ihrer inaktiven Form sezerniert um eine Autodigestion des Gewebes
zu vermeiden. Verdauungsenzyme gelangen über ein Schaltstück in einen intralobulären
Ausführungsgang und von dort in einen interlobulären Ausführungsgang. Die interlobulären
Ausführungsgänge liegen zusammen mit Nerven und Gefäßen in den Septen des Pankreas und
münden in den Ductus pancreaticus. Die sezernierten Vorstufen werden dann im Duodenum
durch proteolytische Abspaltung aktiviert.
Das endokrine Pankreas, auch Inselorgan oder Langerhans’sche Inselzellen genannt, liegt
verteilt zwischen dem exokrinen Pankreas und hat die Funktion der Hormonsekretion. Die
verschiedenen Hormone werden durch Exozytose ins Interstitium freigesetzt. Man unterscheidet
dabei verschiedene Zelltypen, die unterschiedliche Hormone produzieren. Die A-Zelle, auch α-
Zelle genannt, produziert Glucagon, die B-Zelle, auch β-Zelle genannt, produziert Insulin, D-
Zellen, auch δ-Zellen genannt, produzieren Somatostatin, und PP-Zellen produzieren
pankreatisches Polypeptid. Das endokrine Pankreas ist dabei hauptsächlich für die Regulation
des Kohlenhydratstoffwechsels zuständig.
6Die arterielle Versorgung des Pankreas ist der Abbildung 1 zu entnehmen. Zwischen der Arteria
pancreaticoduodenalis superior anterior und posterior sowie R. anterior und posterior der A.
pancreaticoduodenalis inferior bestehen Anastomosen, die die vordere und hintere Arkade
bilden.
Truncus A. hepatica -A. pancreaticoduodenalis
coeliacus communis A. gastroduodenalis superior anterior
-A. pancreaticoduodenalis
superior posterior
A. splenica -Rr. pancreatici
-A. pancreatica dorsalis
-A. praepancreatica
inferior
-A. pancreatica magna
-A. caudae pancreatis
A. mesenterica A. pancreaticoduodenalis -R. anterior
superior inferior -R. posterior
Abbildung 1: Arterielle Versorgung des Pankreas
Der venöse Abfluss erfolgt zum einen über die Vena portae und zum anderen über die Vena
mesenterica superior. Das Pankreas wird sowohl sympathisch als auch parasympathisch
innerviert (Amboss; Herold, 2019; Zilles & TIllmann, 2010).
73.3 Pankreaskarzinom
3.3.1 Epidemiologie
Das Pankreaskarzinom ist die zehnt häufigste Krebserkrankung bei Männern und sechst
häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland (Benjamin Barnes, 2016). Das mittlere
Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 70,4 Jahren und bei Frauen bei 74,1 Jahren (Benjamin
Barnes, 2016). Bösartige Neubildungen des exokrinen Pankreas zeigen in den frühen Stadien
häufig keine oder unspezifische Symptome, dadurch verzögert sich die Diagnosestellung, was
zur Folge hat, dass die Pankreaskarzinomdiagnose meist in hohen Tumorstadien gestellt wird.
Dies sieht man vor allem an der geringen relativen 5-Jahres-Überlebensrate, die bei deutschen
Männern und Frauen bei 9% liegt und die 10-Jahres-Überlebensrate 7 bzw. 8% (Benjamin
Barnes, 2016). Seltenere Tumor des Pankreas wie das Papillenkarzinom, das formal nicht zum
Pankreaskarzinom gezählt wird, hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von 30% während das
Insulinom, ein Neuroendokriner Tumor des Pankreas, bei 82-99% liegt (Deutsche Gesellschaft
fur Gastroenterologie et al., 2018; Herold, 2019).
Das Pankreaskarzinom ist aktuell die vierthäufigste Krebstodesursache in den USA (Siegel et
al., 2019).
Studien prognostizieren, dass die stetig steigende Inzidenz der Pankreastumore und der
demografische Wandel dazu führen werden, dass das Pankreaskarzinom zur dritthäufigsten
Krebs-assoziierten Todesursache wird (Ferlay, Partensky, & Bray, 2016; Rahib et al., 2014;
Sitas, Neale, Weber, & Luo, 2015). Tabelle 1 zeigt die häufigsten Krebstodesursachen im Jahr
2010 und 2020, sowie die Prognose für das Jahr 2030.
180
Projizierte Krebsassoziierte Tote (Tausend)
Brust
160
140 Harnblase
120
Leber und intrahepatischer
100 Gallengang
80 Prostata
60
Dickdarm und Rektum
40
20 Leukämie
0
2010 2015 2020 2025 2030 Pankreas
Jahre
Tabelle 1: Entwicklung Krebstodesursachen im Jahr 2030 in den USA (Rahib et al., 2014)
8In den USA, Deutschland oder Europa sind die Inzidenzen des Pankreaskarzinoms sehr ähnlich
(Benjamin Barnes, 2016; Ferlay et al., 2018; Siegel et al., 2019). Die Unterschiede sind vor
allem zu Entwicklungsländern gewaltig, denn dort liegt die Inzidenz meist unter 2% (Bray et
al., 2018; Fidler, Bray, & Soerjomataram, 2017; Partensky, 2013). Die höchste Inzidenz finde
man in Osteuropa bei Männern (9,9%) und in Westeuropa bei Frauen (7,2%) (Bray et al., 2018).
3.3.2 Ätiologie und Risikofaktoren
95% aller Pankreastumore sind Adenokarzinome und entstammen damit dem exokrinen Anteil
des Organs. Der Hauptanteil (90%) geht dabei aus den Gangstrukturen hervor und wird daher
als duktales Adenokarzinom bezeichnet, circa 10% entstammen aus dem Azinusepithel. Nur 5%
gehen auf den endokrinen Anteil zurück. 80% der Pankreasadenokarzinome befinden sich im
Caput, 20% im Corpus und Cauda. Abzugrenzen sind Karzinome der Papille, die häufig
gemeinsam mit dem Pankreaskarzinom genannt werden, die aufgrund einer unterschiedlichen
Differenzierung, als eigenständige Gruppe angesehen werden und nicht zur Gruppe der
Pankreaskarzinome gehören (Ehehalt et al., 2011).
Molekulare Karzinogenese
Die allgemeine Krebsentstehung nach dem Progressionsmodell beschreibt, dass erst die
Hyperproliferation einiger weniger Zellen und dann der Erwerb einer Reihe von Mutationen zur
Entwicklung eines Tumors führt (Vogelstein & Kinzler, 1993).
Genetische Mutationen führen dazu, dass in den Zellen maligne Umbauvorgänge stattfinden,
die normales epitheliales Gewebe in Präkanzerosen umbauen. Diese können sich dann zu
manifesten Tumoren entwickeln (Hidalgo, 2010).
Präkanzerosen: invasives
Epithelzellen IPMN, PanIN, Karzinom,
MCN Metastasen
Abbildung 2: Flussdiagramm Karzinogenese
Es lassen sich inzwischen eine Vielzahl von genetischen Mutationen identifizieren, die im
Zusammenhang mit dem Pankreaskarzinom stehen. Durch die Mutationen wird in den Ablauf
wichtiger Signalwege eingegriffen und so die Möglichkeit zur Entwicklung eines invasiven
Karzinoms ermöglicht (Bailey et al., 2016; Kamisawa, Wood, Itoi, & Takaori, 2016). Tabelle 2
führt die häufigsten Mutationen auf.
9Gen Häufigkeit (%) Typ
KRAS 58 Protoonkogen
TP53 37 Tumorsuppressorgen
CDKN2A 29 Tumorsuppressorgen
SMAD4 22 Tumorsuppressorgen
Tabelle 2: Häufigsten Genmutationen im Pankreaskarzinom (Zavoral, Minarikova, Zavada, Salek,
& Minarik, 2011)
Die Suche nach Risikofaktoren und das Finden von potentiellen Risikopatienten stellt eine
Möglichkeit dar, um die Diagnose eines duktalen Pankreasadenokarzinom früher, also zu einem
operablen Zeitpunkt, zu stellen.
Dabei gibt es nicht beeinflussbare Risikofakten wie genetische Krankheiten, die mit einem
höheren Auftreten von Pankreaskarzinomen assoziiert sind oder eine positive
Familienanamnese, die das individuelle Risiko erhöhen.
Für die Definition des familiären Pankreaskarzinoms müssen mindestens 2 Verwandte ersten
Grades mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom diagnostiziert worden sein (Herold,
2019). Man geht davon aus, dass 10% aller Pankreaskarzinome familiär bedingt sind. Ist
innerhalb einer Familie ein Pankreaskarzinom diagnostiziert worden, steigt das Risiko des
Einzelnen sowohl an einem Pankreastumor, als auch an einem extrapankreatischen Tumor zu
erkranken (Hruban, Canto, Goggins, Schulick, & Klein, 2010; Rustgi, 2014).
Es gibt eine Vielzahl an hereditären Syndromen, die mit einem erhöhten Risiko für
Pankreaskarzinome einhergehen. Aus Tabelle 3 ist ein Teil der häufigsten hereditäreren
Syndrome zu entnehmen.
Tumorprädispositionssyndrom Gen Lebenszeitrisiko für
Pankreaskarzinom*
Peutz-Jeghers-Syndrom STK 11 ca. 40%
Hereditäre Pankreatitis PRSS 1 40%
Familiäres Pankreaskarzinom (C25.9) PALB2 ?
FAMMM- und Pankreaskarzinom- CDKN2A 17%
Melanom-Syndrom
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom BRCA1/2 10%
Tabelle 3: Hereditäre Syndrome, die mit einem erhöhten Auftreten von Pankreaskarzinomen
assoziiert sind (Herold, 2019)
*für Träger der entsprechenden Anlage bzw. Keimbahnmutation
10Weitere Syndrome mit einem erhöhten assoziierten Risiko für Pankreaskarzinome sind die
familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), hereditäre nicht-Polyposis assoziierte kolorektale
Karzinome (HNPCC)/Lynch-Syndrom sowie Ataxia teleangiektatika (Bartsch, 2012).
Zu den beeinflussbaren Risikofaktoren gehören das Rauchen, Diabetes mellitus, chronische
Pankreatitis und Adipositas.
Der Tabakkonsum gilt als einer der gesicherten Risikofaktoren. Dabei erhöht das Rauchen von
Zigaretten und Zigarre das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken um 75%. Für
Personen, die das Rauchen aufgehört haben, bleibt das Risiko in den nächsten 10 Jahren
weiterhin erhöht (Iodice, Gandini, Maisonneuve, & Lowenfels, 2008; Larsson et al., 2005;
Wong, Fang, Chuah, Leong, & Ngai, 2018).
Ab einem Übergewicht von einem BMI ≥30 kg/m2 besteht ein Zusammenhang zum
Pankreaskarzinom. Ein besonders starker Zusammenhang findet sich bei der Fettverteilung vom
zentralen Typ (Arslan et al., 2010; Berrington de Gonzalez, Sweetland, & Spencer, 2003;
Larsson et al., 2005).
Ein erhöhtes Langzeitrisiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, besteht nach einer akuten
Pankreatitis, dies haben Kirkegard et al. in einer nationalen Studie in Dänemark gezeigt
(Kirkegard, Cronin-Fenton, Heide-Jorgensen, & Mortensen, 2018). Die chronische Pankreatitis
ist ein gesicherte Risikofaktor, der mit dem Auftreten von Pankreaskarzinomen assoziiert ist
(Kamisawa et al., 2016).
85% der Patienten mit Pankreaskarzinom haben die gesicherte Diagnose eines Diabetes
mellitus oder Hyperglykämien. Häufig manifestiert sich diese zwei bis drei Jahre vor der
Pankreaskarzinomdiagnose. Umgekehrt haben Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes
mellitus Typ II ein fünf- bis achtfach erhöhtes Risiko innerhalb der nächsten ein bis drei Jahre
ein Pankreaskarzinom zu entwickeln. Pankreaskarzinom-induzierter Diabetes mellitus tritt wie
ein Typ II Diabetes mellitus mit β-Zell-Dysfunktion und peripherer Insulinresistenz in
Erscheinung aber im Gegensatz zu Typ-II-Diabetikern sind diese Patienten stark untergewichtig
(Larsson et al., 2005; Sah, Nagpal, Mukhopadhyay, & Chari, 2013).
Ein erhöhter regelmäßiger Alkoholkonsum zeigt in vielen Studien eine positive Korrelation mit
dem Auftreten von Pankreaskarzinomen. Dabei ist eine tägliche Alkoholmenge von 12 g pro
Tag ausreichend, um ein signifikantes Ergebnis zu erzielen. Ab einem täglichen Konsum von
60 g pro Tag tritt dieser Zusammenhang am deutlichsten auf. Analysiert man die Getränke, fällt
die positive Korrelation für Bier und Spirituosen, aber nicht für Wein auf (Naudin et al., 2018).
Bei Frauen wird dieser Zusammenhang in Studien seltener gefunden (Gapstur et al., 2011;
Naudin et al., 2018). Trotzdem wird Alkohol nicht als gesicherter Risikofaktor gewertet.
113.3.3. Klassifikation
3.3.3.1. TNM-Stadien
Um Tumore klassifizieren zu können und um den Patienten eine stadienspezifische Diagnostik
und Therapie anbieten zu können, wird das TNM-System genutzt. T beschreibt dabei die
Ausdehnung bzw. die Größe des Primärtumors, N gibt Auskunft über regionäre
Lymphknotenmetastasen und M beurteilt das Vorhandensein von Fernmetastasen.
Die Richtwerte für das TNM-System der einzelnen Tumorentitäten werden durch die „Union
internationale contre le cancer“ festgelegt. Im Jahr 2017 wurde die achte Edition für das
Pankreaskarzinom veröffentlicht.
Aus den Informationen der TNM-Klassifikation lassen sich die Tumorstadien ableiten.
1997 wurde die fünfte Edition der TNM-Klassifikation zum Pankreaskarzinom veröffentlicht.
Seither wurden in den Ausgaben der sechsten und siebten Edition keine Veränderungen
vorgenommen (Strobel, MD, Büchler, & MD, 2017).
In der 2017 veröffentlichten achten Edition gab es Veränderungen sowohl in der T als auch in
der N Klassifikation. Kritik der vorherigen Editionen war immer, dass ein Großteil der Fälle auf
das Tumorstadium T3 entfiel und das Tumorstadium allein keine signifikante Aussage über das
Gesamtüberleben lieferte, weshalb in der neuen Klassifikation die Ausprägungen T1-4 neu
definiert wurden (Allen et al., 2017; Strobel et al., 2017; van Roessel et al., 2018).
Das gleiche ist auch bei den regionären Lymphknotenmetastasen passiert. Tabelle 4 zeigt die
Veränderungen der Verteilung der klinisch-pathologischen Parameter zwischen siebter und
achter Edition der TNM-Klassifikation und UICC-Stadien.
127. Edition 8. Edition
T1 Tumor auf Pankreas beschränkt, maximaler Durchmesser ≤2cm
Durchmesser ≤ 2cm
T2 Tumor auf Pankreas beschränkt, >2cm maximaler Durchmesser ≤4 cm
T3 Tumorwachstum organübergreifend maximaler Durchmesser >4cm
T4 Infiltration Truncus coeliacus oder Infiltration Truncus coeliacus, A hepatica
AMS communis, AMS
N0 keine regionären LNM keine regionären LNM
N1 regionäre LNM Metastasen in 1-3 regionären LK
N2 - Metastasen in ≥4 regionären LK
M0 keine Fernmetastasen keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen Fernmetastasen
Tabelle 4: Vergleich TNM-Klassifikation und UICC Stadien der 7. und 8. Edition (Cong et al.,
2018)
AMS= Arteria mesenterica superior
AHC=Arteria hepatica communis
LNM= Lymphknotenmetastasen
LK= Lymphknoten
In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, dass durch die bessere Unterteilung innerhalb pT
und pN genauere Prognosen über das Überleben der Patienten mit R0 reseziertem duktalen
Adenokarzinom des Pankreas getroffen werden können (van Roessel et al., 2018). Ein Ergebnis
war, dass pN als unabhängiger prognostischer Marker für das Überleben der Patienten
signifikant ist (Cong et al., 2018; Kamarajah, Burns, Frankel, Cho, & Nathan, 2017). Andere
hingegen zeigten, dass pT als unabhängiger prognostischer Marker in der neuen TNM-
Klassifikation fungiert (Cong et al., 2018; van Roessel et al., 2018; Welsch et al., 2018).
3.3.3.2. Differenzierungsgrad
Die Variable G beschreibt die Beschaffenheit des Tumorgewebes und gibt Auskunft darüber,
wie gut oder schlecht der jeweilige Tumor differenziert ist.
• G1: gut differenziert
• G2: mäßig differenziert
• G3: schlecht differenziert
• G4: undifferenziert
133.3.3.3.Residualtumor
Die Variable R gibt Auskunft darüber, ob ein Residualtumor nach stattgefundener Operation im
Körper verblieben ist und wenn ja, wie groß dieser ist.
• R0: komplette Resektion, kein Residualtumor
• R1: mikroskopischer Residualtumor
• R2: makroskopischer Residualtumor
3.3.4. Symptome und Diagnostik
Wie bereits erwähnt ist einer der Hauptgründe, warum die Überlebensrate von
Pankreaskarzinom Patienten so schlecht ist dem geschuldet, dass sich keine spezifischen
Symptome am Anfang ihrer Erkrankung finden. Häufig zeigen die Patienten keine Symptome
oder nur uncharakteristische Symptome, die nicht einem Pankreaskarzinom zugeordnet werden
(Keane, Horsfall, Rait, & Pereira, 2014; Walter et al., 2016). Die Symptome können denen einer
chronischen Pankreatitis sehr ähneln (Herold, 2019). Patienten äußern dann unspezifische
Symptome wie Oberbauchbeschwerden, die klassischerweise in den Rücken ausstrahlen, sowie
Appetitverlust (Demir et al., 2010).
Auftreten eines Ikterus und die damit verbundenen Folgen sind im Rahmen eines
Pankreaskarzinoms möglich (Schmidt-Hansen, Berendse, & Hamilton, 2016). Nur 25% der
Patienten manifestieren in frühen Stadien einen Ikterus wenn der Tumor im Pankreaskopf
lokalisiert ist, ist allerdings ein höheres Tumorstadium erreicht, zeigen bis zu 90% einen Ikterus
(Herold, 2019).
Das Trousseau-Syndrom ist sicherlich die bekannteste Paraneoplasie, die unter dem
Pankreaskarzinom auftreten kann. Der französische Internist Armand Trousseau publizierte
1865 unter „Plegmatia Alba Dolens“ seine Vermutung über das überzufällige Auftreten von
gastrointestinalen Tumoren und Hyperkoagulabilität (Metharom, Falasca, & Berndt, 2019).
Heute weiß man, dass hinter dem Troussau-Syndrom eine mit einer Tumorerkrankung
assoziierte Thrombophlebitis steht. Es ist bekannt, dass das Trousseau-Syndrom nicht spezifisch
im Rahmen eines Pankreaskarzinoms auftritt, sondern bei einer Vielzahl maligner Tumore
(Ikushima et al., 2015; Petterson, Marks, Ashrani, Bailey, & Heit, 2015).
Weitere paraneoplastische Syndrome sind die Dermatomyositis, rheumatoide Erkrankungen
und Acanthosis nigricans (Zalatnai, Perjési, & Galambos, 2018).
Die deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie die deutsche
Krebsgesellschaft geben die S3-Leitlinie für die Diagnostik und Behandlung des exokrinen
Pankreaskarzinoms heraus. Die aktuelle Version ist aus dem Jahr 2013 und gibt folgende
Empfehlungen (Stoffwechselkrankheiten & Krebsgesellschaft, 2013).
14Neuaufgetretene Oberbauch und Rückenschmerzen sollten immer vor dem Hintergrund eines
Pankreaskarzinoms abgeklärt werden. Es gibt keine einheitliche Regel, ab welcher Altersgrenze
man verstärkt an ein Pankreaskarzinom denken sollte, weshalb folgende Empfehlungen
ausgesprochen wurden.
Verdachts- Alter Symptome Vorgehen
level (Jahre)
Niedrig 50 Schmerz plus* Sonografie, ggf CT oder Endosonografie
Tabelle 5: Alters- und verdachtsleveladaptiertes diagnostisches Vorgehen
(Stoffwechselkrankheiten & Krebsgesellschaft, 2013)
* andere Symptome wie Inappetenz, Gewichtsverlust, Schwäche
Ein neu aufgetretener Diabetes mellitus Typ II ohne weitere Symptome bedarf keiner
diagnostischen Abklärung, während ein neu aufgetretener schmerzloser Ikterus genauer
abgeklärt werden muss, aufgrund der höheren Korrelation (Stapley et al., 2012). Bei akuter, neu
aufgetretener Pankreatitis unklarerer Ätiologie > 50 Jahren wird ebenfalls die diagnostische
Abklärung empfohlen.
Zur primären Diagnostik eignen sich vor allem die Sonografie, Multidetektor-CT oder MRT mit
MRCP. Für eine Bürstenzytologie aus dem Gallengang besteht generell keine Empfehlung.
CA19-9 ist der am besten untersuchte Tumormarker im Pankreaskarzinom (Safi, Beger, Bittner,
Büchler, & Krautzberger, 1986; Safi, Schlosser, Kolb, & Beger, 1997). CA19-9 tritt auch als
Tumormarker für andere Tumore auf, wie im Magen oder Dickdarm. Es besteht keine generelle
Empfehlung CA19-9 zu bestimmen, wenn der Verdacht auf ein Pankreaskarzinom besteht,
sondern vielmehr erst nach sicher gestellter Diagnose. Hohe Werte können für eine hohe
Tumorlast oder disseminierte Tumoraussaat sprechen.
Eine endosonografische Punktion eines Tumors im Pankreas ist nur dann sinnvoll, wenn die
Dignität des Tumors unklar ist, bzw. aufgrund einer palliativen Situation keine Operation
durchgeführt werden kann. Vor einer palliativen Therapie muss eine gesicherte Diagnose mittels
Punktion vorliegen.
Die Tumorausdehnung wird mittels Multidetektor-CT und Sonografie ermittelt. Damit bietet
eine Kontrastmittel-Sonografie leichte Vorteile gegenüber der herkömmlichen Sonografie (Fan
et al., 2013). Zum Staging werden dann noch Röntgen Thorax und fakultativ ein MRT oder
Thorax CT durchgeführt (Ducreux et al., 2015). Für eine ERCP, Skelettszintigraphie oder FDG-
PET besteht keine Empfehlung. Dass die Diagnostik des CT dem des MRT überlegen ist, konnte
in mehreren Studien gezeigt werden (Chu, Goggins, & Fishman, 2017). Das MRT ist vor allem
15dann sinnvoll, wenn Kontraindikationen, wie Schwangerschaft oder Nephropathien, für ein CT
vorliegen (De La Cruz, Young, & Ruffin, 2014).
Die palliative Therapieevaluation wird mittels Oberbauchsonografie und CT durchgeführt.
3.3.5. Therapie
Nach Abschluss der Diagnostik hat man die nötigen Informationen über Tumorgröße,
Lymphknotenbeteiligung und Metastasierung. Anhand dieser Ausgangssituation gibt es
prinzipiell drei verschiedene therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung. Bei lokal
begrenzten Tumoren ist eine Operation möglich, lokal fortgeschrittene aber nicht metastasierte
Tumore sollen in die Resektabilität überführt werden, um anschließend operiert zu werden und
bei lokal fortgeschrittenen Tumoren mit Fernmetastasen ist nur eine palliative Therapie
möglich.
3.3.5.1 Lokal begrenzte, resektable Tumore
Diese Tumore finden sich nur bei 15-20% der Patienten bei Diagnosestellung. Die Operation ist
die einzige kurative therapeutische Option (Wagner et al., 2004; Willett, Lewandrowski,
Warshaw, Efird, & Compton, 1993). Ziel ist es, ein R0 Ergebnis zu erreichen.
Für Tumore im Pankreaskopf wird die klassische Whipple-Operation durchgeführt. Dabei
werden Pankreas-Kopf, -Corpus, Duodenum, Gallenblase, Ductus choledochus sowie
peripankreatische Lymphknoten und die im Ligamentum hepatoduodenale entfernt. Nach
Möglichkeit wird Pylorus-erhaltend operiert, sollte das Duodenum jedoch mitinfiltriert sein,
wird auch eine partielle Gastrektomie durchgeführt (Largiadèr, Saeger, Keel, & Bruns). Tumore
im Pankreasschwanz oder Corpus werden meist mittels subtotaler Pankreaslinksresektion
operiert.
Nach der R0-Resektion muss eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (Sperti,
Pasquali, Piccoli, & Pedrazzoli, 1997). Diese verlängert das krankheitsfreie Überleben und
verlängert das Gesamtüberleben. Der Start sollte innerhalb 6-8 Wochen nach Operation
beginnen und mindestens 6 Monate dauern (Nimptsch et al., 2016).
Die ECOG Skala gibt Auskunft über den Allgemeinzustand von Tumorpatienten. Je niedriger
der Grad, desto besser der Zustand des Patienten (Herold, 2019).
Patienten mit einem ECOG ≤ 1 erhalten eine adjuvante Chemotherapie nach dem FOLFIRINOX
Schema. Ab einem ECOG von ≥ 2 gibt es die Möglichkeit der Gemcitabin Monotherapie, 5-
FU/Folinsäure oder Gemcitabine + Capecitabin.
Eine adjuvante Radiochemotherapie bringt keinen Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen
adjuvanten Chemotherapie (Neoptolemos et al., 2001).
16Das Vorhandensein schwerwiegender Komorbiditäten kann eine Resektion des Tumors
verhindern (Stoffwechselkrankheiten & Krebsgesellschaft, 2013). Sollten umliegende
Strukturen wie beispielsweise der V. portae, V. mesenterica superior oder V. lienalis infiltriert
sein und ein R0 Ergebnis nach Operation trotzdem erzielt werden können, sollte operiert werden
(Lüttges et al., 1998). Das Alter ist kein Ausschlusskriterium für eine Operation.
Es gibt neoadjuvante Therapieansätze für lokal begrenzte, resektable Pankreastumore. Diese
scheinen in ihrer Effektivität an die der adjuvanten Chemotherapie heran zu kommen (Evans et
al., 2008).
3.3.5.2 Lokal fortgeschrittene, nicht metastasierte Tumore
Bildmorphologisch und chirurgisch wird eine Gruppe von Patienten mit lokal fortgeschrittenem,
nicht metastasierten Pankreaskarzinom als „Borderline resektabel“ bezeichnet. 15-20% der
Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose diese Tumore. Das generelle Ziel ist es, diese
Tumore durch entsprechende Therapien in ein Stadium zu überführen, in dem man sie operieren
kann, um hoffentlich ein kuratives Ergebnis zu erzielen (Sener, Fremgen, Menck, & Winchester,
1999). Nach alleiniger Operation haben diese Patienten ein höheres Rezidivrisiko als Patienten
mit eindeutiger Resektabilität. Hier wird primär mittels neoadjuvanter Chemotherapie,
FOLFIRINOX oder Paclitaxel mit Gemcitabine, behandelt (Suker et al., 2016). Eine
neoadjuvante Radiochemotherapie wäre ebenfalls möglich (Loehrer et al., 2011). Es muss nach
jedem Therapieversuch neu beurteilt werden, ob eine Resektabilität erzielt wurde.
Entscheidungen werden anhand des CT-Befundes getroffen. Ergebnisse großer randomisierter
Studien zum Wert einer neoadjuvanten Therapie gibt es in dieser Patientengruppe nicht. Die
retrospektive, vergleichende Analyse von Studiendaten zum Vergleich von Resektion plus
adjuvante Chemotherapie versus neoadjuvante Chemotherapie plus Operation mittels eines
Markov Decision Analysis Model deutet einen Überlebensvorteil zugunsten der neoadjuvanten
Therapie an (Shama et al., 2015).
Definition grenzwertig resektabler Tumore anhand der NCCN Guidlines (Bockhorn et al., 2014;
Stoffwechselkrankheiten & Krebsgesellschaft, 2013)
• Keine Fernmetastasen
• Infiltration der V. mesenterica superior bzw. der Pfortader, entsprechend einem direkten
Kontakt des Tumors mit oder ohne Stenosierung des Gefäßlumens in der Bildgebung
• Encasement der V. mesenterica superior bzw. der Pfortader ohne gleichzeitiges
Encasement der nahegelegenen Arterien
17• Kurzstreckiger venöser Gefäßverschluss durch einen Tumorthrombus oder ein
Encasement des Tumors, aber mit geeigneten Gefäßen procimal und distal des
Gefäßverschlusses, die eine sichere Resektion und Rekonstruktion erlauben
• Encasement der A. gastroduodenalis bis zur A. hepatice mit entweder kurzstreckigem
Encasement oder direktem Kontakt zur A. hepatice, aber ohne Ausdehnung bis zum
Truncus coeliacus
• Ummauerung der A. mesenterica superior bis max 180° der Gefäßzirkumferenz
3.3.5.3. Lokal fortgeschritten mit Fernmetastasen
Der Großteil der Tumore befindet sich bei Diagnosestellung in diesem Stadium. Hier ist nur
eine palliative Therapie möglich. Eine Chemotherapie, mit zeitnahem Beginn, verbessert die
Lebensqualität. Bei einem guten Allgemeinzustand, also einem niedrigen ECOG, kommt
entweder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (Von Hoff et al., 2013) oder FOLFIRINOX (Conroy
et al., 2011) zum Einsatz sowie bei reduziertem Allgemeinzustand Gemcitabin Monotherapie
(Bisht, Brossart, & Feldmann, 2018).
In der palliativen Situation treten häufig tumorassoziierte Symptome auf, die behandelt werden
müssen, um die Lebensqualität der Patienten zu steigern. Eines der häufigsten Symptome sind
Schmerzen, die einerseits eine schmerztherapeutische Einstellung anhand des WHO-
Stufenschemas benötigen oder als Ultima Ratio eine operative Coeliacusblockade (Ducreux et
al., 2015). Das Auftreten einer Thromboembolie ist die zweithäufigste Todesursache nach der
tumorbedingten Sterblichkeit (Oettle et al., 2018). Weitere Komplikationen sind
Gewichtsverlust, Cholestase, Peritonealkarzinose und Aszites.
183.4 Zellkontakte
Für den Kontakt zwischen Zellen, für die Befestigung an der Unterlage und zum
Informationsaustausch zwischen Zellen gibt es spezielle Haltestrukturen. Man unterscheidet
prinzipiell Haftkontakte, Verschlusskontakte und Kommunikationskontakte. Im Folgenden
wird der Fokus auf die Haftkontakte gerichtet, die man auch Adhäsionskontakte nennt. Sie üben
eine mechanische Funktion zwischen zwei Zellen aus. Es bestehen also Zell-Zell-Kontakte oder
Kontakte zur extrazellulären Matrix, also Zell-Matrix-Kontakte.
Prinzipiell sind sie alle gleich aufgebaut. Sie bestehen aus einem Transmembranprotein, Plaque
Protein und Filament des Zytoskeletts. Cadherine sind die Transmembranproteine der Zell-Zell-
Kontakte, Integrine der Zell-Matrix-Kontakte. Das Plaque Protein stellt die Verbindung
zwischen Transmembranprotein und dem Zytoskelett dar (Lüllmann-Rauch & Paulsen, 2012).
Die Filamente des Zytoskeletts sind aus Tabelle 6 zu entnehmen.
Filament
Zell-Zell-Kontakte Desmosomen Intermediärfilament
Adhärenskontakt Aktinfilament
Zell-Matrix Kontakt Hemidesmosomen Intermediärfilament
Fokalkontakte Aktinfilament
Tabelle 6: Filament des Zytoskeletts innerhalb der Adhäsionskontakte
Abbildung 3: Übersicht über die wichtigsten Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kontakte
AF= Aktinfilamente, IF= Intermediärfilamente, EZM= Extrazellulärmatrix (Lüllmann-Rauch &
Paulsen, 2012)
193.5. Cadherine
Cadherine sind wichtige Adhäsionsmoleküle im Aufbau von Zellen. Sie sind transmembran,
Calcium-abhängig und haben eine extrazelluläre homophile Bindungsstelle.
Zur Superfamilie der Cadherine zählen über 100 Mitglieder, die man in verschiedene
Subfamilien einteilen kann.
Unterfamilien Beispiele
Klassische Cadherine Typ I E-Cadherin, N-Cadherin
Klassische Cadherine Typ II DE-Cadherin, VE-Cadherin
desmosomale Cadherine Desmoglein-1, Desmocollin-1
7TM Familie Flamingo, CELSR1
Protocadherine Protocadherin-4, XPAPC
Sonstige Fat-Cadherin, Dachsous-Cadherin
Tabelle 7: Verschiedene Subtypen der Cadherin-Superfamilie (Angst, Marcozzi, & Magee, 2001;
Stemmler, 2008)
3.5.1. Aufbau
Cadherine sind beteiligt an der Bildung von Adhärenskontakten. Die meisten bestehen aus einer
einzelnen transmembranen Domäne. Die Flamingo Cadherinen sind die einzige Subgruppe die
aus sieben transmembranen Domänen besteht.
Extrazellulär befinden sich tandemartig angeordnete E-Cadherin Sequenzen, die jeweils aus 110
Aminosäuren bestehen und in einer variablen Anzahl vorkommen. Sie besitzen untereinander
eine Bindungsstelle für 3 Calcium 2+ Ionen (Gumbiner, 2005; Stemmler, 2008). Calcium ist
dabei essenziell für die adhäsive Funktion der Cadherine (Wheelock & Johnson, 2003). Zentral
werden diese Frequenzen über p-120-Catenin an der juxtamembranösen Seite mit dem
intrazellulären Raum verbunden, diese Bildung ist essenziell für die Stabilität. Cadherin und
Catenin bilden den Cadherin-Catenin-Compex. P-120-Catenin bindet distal mit β-Catenin,
welches für Stabilität in der Plasmamembran sorgt. Β-Catenin bindet distal an α-Catenin. Dieses
α-Catenin kann nun verschiedene Bindungen eingehen, zum Beispiel mit dem Zytoskelett der
Zelle über Aktin oder mit anderen Bindungsproteinen wie Vinculin, α-Catinin und Formin-1
(Gumbiner, 2005).
20Abbildung 4: E-Cadherin-Aufbau, Kontakt über homophile Bindungsstelle (eigene Grafik)
3.5.2. Funktion
Cadherine sind essenziell für viele Funktionen. Nachfolgend wird nur ein kleiner Teil der
vielseitigen Funktionen und Aufgaben aufgeführt.
1. embryonale Entwicklung
E-Cadherin ist wichtig während der Präimplantationsphase.
Für den Übergang der Morula in eine Blastozyste ist E-
Cadherin von essenzieller Bedeutung. Dies wurde unter
anderem von Kann et al. gezeigt. In einem Mausversuch
wurde die N-Cadherin cDNA in den Genlocus von E-
Cadherin eingebracht und untersucht, ob eine korrekte
Embryonalentwicklung abläuft. Mäuse mit heterozygoter
Anlage waren in der Lage eine funktionstüchtige Blastozyste
zu bilden. Homozygote Mäuse zeigten zwar die korrekte
Ausbildung der Morula, konnten aber im nachfolgenden
Schritt keine Blastozyste mit Trophoblast bilden. Außerdem
findet sich in allen nachfolgenden Zellen keine
Zellpolarisation (Kan et al., 2007; Takeichi, 1995). Embryos,
unfähig zur weiteren Zellteilung und Entwicklung, entstehen Abbildung 5: Schritte der
auch, wenn man das beta-Catenin-Gen blockiert (Takeichi, Embryonalentwicklung in der
Präimplantationsphase
1995). Hier zu nennen ist auch die Rolle von E-Cadherin zur
21Zellerkennung und Möglichkeit zur Migration während der Gastrulation (Babb & Marrs, 2004;
Shimizu et al., 2005).
2. Aufbau einer Zellpolarität
Für den Aufbau einer polaren Zelle ist E-Cadherin von entscheidender Rolle. In verschiedenen
Versuchen konnte gezeigt werden, dass E-Cadherine für die Aufrechterhaltung von Zellpolarität
benötigt werden. Fibroblasten mit Na+/K+-ATPase in der Membran und ohne Polarität zeigen
einen polaren Aufbau, wenn im Nachhinein die cDNA von E-Cadherin in jene Fibroblasten
eingebracht wird (McNeill, Ozawa, Kemler, & Nelson, 1990).
Der Aufbau einer Polarität innerhalb der Zelle ist dabei nicht allein Aufgabe von E-Cadherin,
sondern von klassischen Cadherinen im Allgemeinen (Dupin, Camand, & Etienne-Manneville,
2009). Zellen benötigen ihren polaren Aufbau für viele Aufgaben wie beispielsweise
Entwicklung, Differenzierung und Migration (Dupin et al., 2009; Perez-Moreno, Jamora, &
Fuchs, 2003; Siegrist & Doe, 2006; Wheelock & Johnson, 2003).
3. Differenzierung und Erkennung von Geweben
Zellen müssen in der Lage sein zu erkennen, ob die Nachbarzellen identischen Ursprungs sind
oder ob es sich um eine andersartige Zelle handelt. Je nachdem welches Cadherin exprimiert
wird, kann durch die homophilen Bindungsstellen zwischen verschiedenen Cadherinen
unterschieden werden. Die Information kommt dabei von der ersten Cadherinsequenz (Nose,
Nagafuchi, & Takeichi, 1988; Stemmler, 2008).
Durch Expression verschiedener Cadherine während der neuronalen Entwicklung nehmen
Gewebe unterschiedliche Aufgaben wahr. Beispielsweise während der Schließung des
Neuralrohrs wird cCad6B von den neuronalen Zellen exprimiert, nach der Schließung verlieren
alle Zellen diese Expression (Nakagawa & Takeichi, 1995).
Melanozyten sind neuroektodermalen Ursprungs die während Embryogenese in die Dermis
einwandern, dort angekommen exprimieren sie erst E-Cadherin und erhalten einen epithelialen
Charakter (Takeichi, 1995).
4. Epitheliale-mesenchymale Transition
Die epitheliale-mesenchymale Transition beschreibt den Wechsel eines epithelialen
Zellverbandes über ein Intermediärstadium zu einem mesenchymalen Zellverband. Diese
Transition geht mit einem Verlust an Zellpolarität und Zelladhäsion einher (R. Y.-J. Huang,
Guilford, & Thiery, 2012). Mesenchymale Zellen sind in der Lage zur Zellmigration bzw. in
Tumoren zur Metastasierung. Aus diesen Zellen können Tumore hervorgehen. In Studien
konnte gezeigt werden, dass ein Verlust an E-Cadherin ebenfalls eine EMT bewirkt (Gumbiner,
2005). Kommt es zu einem Verlust von E-Cadherin, kommt es zur epithelialen-mesenchymalen
Transition. Ohne E-Cadherin findet ein Übergang zum mesenchymalen Zellverband statt, die
22Zellen liegen locker zusammen, exprimieren Cadherine aber kein E-Cadherin, verlieren ihre
Polarität und sind ungeordnet. Dadurch wird die Zellinvasion und Metastasierung möglich. Dies
wurde in verschiedenen Studien herausgefunden (Y. Kaneta et al., 2020; Mendonsa, Na, &
Gumbiner, 2018; Petrova, Schecterson, & Gumbiner, 2016; Wang, Dong, Zhao, Lu, & Zhao,
2018). Der genaue Mechanismus, warum ein Verlust von E-Cadherin in Geweben zur erhöhten
Proliferation von Geweben führt, ist nicht abschließend geklärt. Man geht davon aus, dass eine
verringerte Expression von E-Cadherin durch mehrere Möglichkeiten herbeigeführt wird (Du et
al., 2014; Graff et al., 1995). Zum einen konnte gezeigt werden, dass Silencing des Promoters
des E-Cadheringens CDH1 durch Hypermethylierung zu einer verringerten E-Cadherin
Expression führt (Garinis et al., 2002). In anderen Studien konnte gezeigt werden, dass durch
die Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist die E-Cadherin Expression verringert und so
eine epitheliale-mesenchymale Transition eingeleitet wird (Hotz, Hotz, & Buhr, 2008; Onder et
al., 2008). Tian et al. konnten im Zervixkarzinom die inverse Korrelation von Snail- und E-
Cadherin-Expression zeigen und dass beide zusammen betrachtet als unabhängiger
prognostischer Marker das Überleben der Patienten benennen können (Tian, Qi, Niu, & Hu,
2020). Es wird ein Zusammenhang zwischen der E-Cadherin Expression und der Expression
weiterer Gene vermuten, und damit E-Cadherin eine regulatorische Funktion zugesprochen.
Onder et al. haben in einem Versuch die Expression von E-Cadherin in Zellen der Brustdrüse
untersucht. Die E-Cadherin-Funktion wurde durch siRNA-vermitteltes Ausschalten
aufgehoben. Es zeigten sich inverse Korrelationen mit anderen Genen (Onder et al., 2008).
Man vermutet, dass E-Cadherin mit mehreren wichtigen Signalwegen verbunden ist, wie dem
der GTP-Signalwege, NF-kb oder Wnt (Wong et al., 2018).
5. Karzinogenese
Verringerte E-Cadherin-Expression spielt eine Rolle in der Tumorprogression und Invasivität,
genauer gesagt im Übergang von gut differenzierten benignen Adenomen in undifferenzierte,
invasive Karzinome (Cavallaro & Christofori, 2004; Perl, Wilgenbus, Dahl, Semb, &
Christofori, 1998). Man geht davon aus, dass der Zusammenhang von E-Cadherin und
Entstehung von Tumoren epithelialen Ursprungs stark miteinander verbunden ist, da vor allem
dort ein großer Verlust von E-Cadherin vorzufinden ist. In Studien konnte gezeigt werden, dass
Krebszellen, die ungeordnet in ihrem Zellverband vorliegen in ihren epithelialen Status
zurückgeholt werden können, wenn eine E-Cadherin-Überexpression herbeigeführt wird. In
Studien wurde in hochinvasive epitheliale Tumore der Leber und der Brustdrüse im Tierversuch
die cDNA von E-Cadherin eingebracht. Exprimierten die Tumoren anschließend eine hohe
Menge E-Cadherin, zeigte sich eine geringere Aktivität und Invasivität des Tumors (Vleminckx,
Vakaet, Mareel, Fiers, & Van Roy, 1991).
Nicht nur konnte bewiesen werden, dass die Abwesenheit von E-Cadherin zur
Tumorprogression beiträgt, sondern auch, dass das nachträgliche Aktivieren endogener E-
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