Rheumatologie Zeitschrift für - Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V.
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Band 76 · Supplement 3 · Dezember 2017 Zeitschrift für Rheumatologie S1-Leitlinie Empfehlungen Diagnostik und Therapie der Diagnostik & Therapie ANCA-assoziierten Vaskulitiden Patienteninformation Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Forschungsagenda Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) Indexed in Science Citation Index Expanded and Medline www.ZeitschriftfuerRheumatologie.de www.springermedizin.de
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I n h alt Zeitschrift für Rheumatologie · Band 76 · Supplement 3 · Dezember 2017
Editorial · Editorial
J. H. Schirmer · F. Moosig
S75 S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden
S1 guidelines on diagnostics and treatment of ANCA-associated vasculitis
Leitlinien · Guidelines
J. H. Schirmer · P. M. Aries · K. de Groot · B. Hellmich · J. U. Holle · C. Kneitz · I. Kötter ·
P. Lamprecht · U. Müller-Ladner · E. Reinhold-Keller · C. Specker · M. Zänker · F. Moosig
S1-Leitlinie
Diagnostik und Therapie der
ANCA-assoziierten Vaskulitiden
S1 guidelines on diagnostics and treatment
of ANCA-associated vasculitis
S77 Einleitung
S78 Übergeordnete Empfehlungen
S78 Spezifische Empfehlungen
S78 Diagnostik
S85 Remissionserhaltende Therapie
S86 Therapierefraktäre Erkrankung
S87 Rezidivbehandlung
S88 Supportive Therapie
S90 Patienteninformation
S90 Forschungsagenda
S91 Anhang
S91 Methodik
S96 Literatur
Verschiedenes · Miscellaneous
Impressum · Imprint
Titelbild: c-ANCA. © Dr. Elena Csernok, Kirchheim unter Teck
Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017
He rau sg e b er Zeitschrift für Rheumatologie
Organ der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie
und Rehabilitation, der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie, des Berufsverbandes Deutscher
Rheumatologen, der Gesellschaft für Psychosomatik in der Rheumatologie, der Deutschen Gesellschaft für
Orthopädische Rheumatologie und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin
Schriftleiter / Editor-in-Chief Rubrikherausgeber / Section editors
Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Lehrstuhl für Innere Medizin mit Labortechniken / Laboratory techniques: Prof. Dr. U. Müller-Ladner,
Schwerpunkt Rheumatologie der Justus-Liebig Universität Giessen, Abteilung Bad Nauheim • Prof. Dr. U. Lange, Bad Nauheim
Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim Originalien / Original papers: Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Bad Nauheim
Prof. Dr. U. Lange, Bad Nauheim
Redaktionsteam / Editorial office Wegbereiter der Rheumatologie / Pathfinders in rheumatology:
Prof. Dr. U. Lange (Stellvertretender Schriftleiter), Prof. Dr. W. Keitel, Vogelsang
A. Mexia (Redaktionsassistenz), Versorgung / Health care: Dr. E. Edelmann, Bad Aibling
Kerckhoff-Klinik GmbH, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Prof. Dr. W. Graninger, Graz • Prof. Dr. W. Mau, Halle/Saale
Bad Nauheim Prof. Dr. P. M. Villiger, Bern
Herausgeber / Editors Beirat / Advisory board
Prof. Dr. G.-R. Burmester, Berlin Prof. Dr. M. Aringer, Dresden • Prof. Dr. J. Braun, Bochum/Herne
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Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017
Editorial
Z Rheumatol 2017 · 76 (Suppl 3):S75–S76 Jan H. Schirmer1 · Frank Moosig2
https://doi.org/10.1007/s00393-017-0393-2 1
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
Online publiziert: 25. Oktober 2017 2
Rheumazentrum Schleswig-Holstein Mitte, Neumünster, Deutschland
© Springer Medizin Verlag GmbH 2017
S1-Leitlinie
Diagnostik und Therapie der
ANCA-assoziierten Vaskulitiden
Liebe Kolleginnen und Kollegen, von Patienten mit AAV entschieden zu Mycophenolat-Mofetil, Plasmaseparati-
verbessern. Dennoch stellen sowohl die on, Rituximab sowie bisher nicht in der
wir freuen uns, Ihnen die S1-Leitlinie bei einem Teil der Patienten insuffiziente Standardtherapie etablierter Substanzen
„Diagnostik und Therapie der ANCA-as- Kontrolle der Erkrankung als auch die erweitern (. Tab. 1).
soziierten Vaskulitiden“ vorlegen zu kön- akute und chronische Therapietoxizität
nen, deren Entwurf und kontinuierli- weiterhin ungelöste Probleme dar. Diese Gemeinsamkeiten und
che Überarbeitung und Ergänzung nun stehen im Fokus diverser internationaler Unterschiede im Vergleich
nach 2 Jahren erfolgreich abgeschlossen Projekte und Fachgesellschaften, und mit anderen aktuellen AAV-
ist. Mit der vorliegenden Ausgabe steht der Erkenntnisgewinn entwickelt sich Leitlinien
erstmalig eine evidenzbasierte Leitlinie rasch. So wurden nach Abschluss der
zur Behandlung der mit antineutrophilen Arbeiten an der Leitlinie erst kürzlich Erwartungsgemäß besteht eine große
Zytoplasmaantikörpern (ANCA)-assozi- Studien zur Wirksamkeit von Mepoli- Übereinstimmung im Vergleich mit den
ierten Vaskulitiden (AAV) in deutscher zumab als glukokortikoideinsparende aktuell gültigen Leitlinien der British
Sprache zur Verfügung. Substanz bei eosinophiler Granuloma- Society for Rheumatology (BSR) und
Unser besonderer Dank gilt allen Mit- tose mit Polyangiitis [12] und zur Dauer British Health Professionals in Rheuma-
gliedern der Leitlinienkommission „Di- der remissionserhaltenden Therapie [9] tology (BHPR) [10] sowie der European
agnostik und Therapie der ANCA-asso- veröffentlicht, die das Potenzial haben, League Against Rheumatism (EULAR)
ziierten Vaskulitiden“ für ihre gleicher- unsere Therapiestrategien bei AAV wei- und European Renal Association – Euro-
maßen kritische und konstruktive Be- ter zu verbessern. Ebenfalls kürzlich pean Dialysis and Transplant Association
wertung und stetige Verbesserung der veröffentlich wurden revidierte inter- (ERA-EDTA) [13]. Dies ist u. a. auch
Leitlinie über den gesamten Entstehungs- nationale Konsensusempfehlungen zur ein Zeichen für die mittlerweile auf
prozess. Wir danken weiterhin der Ge- ANCA-Diagnostik [1]. Weitere Studien, diesem Gebiet zunehmende internatio-
schäftsstelle der DGRh (Deutsche Ge- die andauern oder noch unveröffentlicht nale Vernetzung. Vereinzelt finden sich
sellschaft für Rheumatologie) und der sind, werden unsere Kenntnisse zum Stel- Unterschiede in der Interpretation oder
Kommission Leitlinien der DGRh, deren lenwert von Glukokortikoiddosierung, Gewichtung von Daten zur Definition
Mitbeurteilung und Ratschläge aus lang-
jähriger Erfahrung in der Erstellung von Tab. 1 Aktuelle Phase-III-Studien zur Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Auswahl)
Leitlinien weiter zur inhaltlichen Opti- Studientitel (kurz) Fragestellung Quelle
mierung und sachgerechten Darstellung ABROGATE Wirksamkeit von Abatacept (vs. Placebo) zur Glukokortiko- [2]
der vorliegenden Empfehlungen beige- idreduktion bei rezidivierendem Verlauf
tragen haben. ADVOCATE Wirksamkeit von Avacopan (vs. Prednisolon) [7]
MAINRITSAN 2 & 3 Feste vs. biomarkergesteuerte Gabe und Dauer von Rituxi- [3, 4]
Weiterentwicklung der mab zur remissionserhaltenden Therapie
Therapiestandards durch MYCYC Mycophenolat-Mofetil (vs. Cyclophosphamid) zur Remissions- [5]
ständigen Erkenntnisgewinn induktion
PEXIVAS Stellenwert von Plasmaseparation, Glukokortikoidreduktions- [11]
Trotz der Seltenheit dieser unbehandelt schema
rasch letal verlaufenden Erkrankungen RITAZAREM Rituximab zur remissionsinduzierenden und remissionserhal- [8]
ist es in den letzten Jahrzehnten gelun- tenden Therapie (vs. Azathioprin)
gen, die Diagnostik und Therapie und TAPIR Prednisolon in der remissionserhaltenden Therapie (5 mg vs. [6]
damit die Prognose und Lebensqualität 0 mg)
Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017 S75Editorial
von Krankheitsaktivität, Glukokorti- Literatur
koiddosierung, dem Stellenwert von
Mycophenolat-Mofetil, dem Stellenwert 1. Bossuyt X, Cohen Tervaert J-W, Arimura Y et al
(2017) Position paper: revised 2017 international
der Plasmaseparation und in der suppor- consensus on testing of ANCas in granulomatosis
tiven Therapie. Auch Unterschiede der with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat
Gesundheitssysteme spiegeln sich indi- Rev Rheumatol. https://doi.org/10.1038/nrrheum.
2017.140
rekt wider: So ist z. B. der Einsatz von 2. ClinicalTrials.gov Abatacept for the Treat-
Rituximab zur remissionserhaltenden ment of Relapsing, Non-Severe, Granuloma-
Therapie durch das britische National tosis With Polyangiitis (Wegener’s); https://
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02108860?
Institute for Health and Care Excellence cond=abatacept+ANCA&rank=2. Zugegriffen:
(NICE) klar definiert. In Deutschland 25.08.2017
muss häufig noch der Weg über die 3. ClinicalTrials.gov Comparison Study of Two
Rituximab Regimens in the Remission of ANCA
Einzelfallbeantragung bei den Kranken- Associated Vasculitis (MAINRITSAN 2); https://
versicherungen eingeschlagen werden. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01731561?
Insofern lohnt sicher unverändert auch cond=rituximab+anca&draw=1&rank=5. Zuge-
griffen: 10.09.2017
ein Blick über den Tellerrand und in die 4. ClinicalTrials.gov Comparison Between a Long
oben genannten internationalen Emp- Term and a Conventional Maintenance Treat-
fehlungen. ment With Rituximab (MAINRITSAN3); https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02433522?
cond=rituximab+anca&draw=1&rank=3. Zuge-
Ziel der DGRh-Leitlinie griffen: 10.09.2017
5. ClinicalTrials.gov Clinical Trial of Mycophenolate
Versus Cyclophosphamide in ANCA Vasculitis (MY-
Diese Leitlinie soll allen Kolleginnen und CYC); https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/
Kollegen, die Patienten mit AAV behan- NCT00414128?cond=mycophenolate+ANCA&
deln, eine praktische Orientierung im rank=3. Zugegriffen: 25.08.2017
6. ClinicalTrials.gov The Assessment of Predniso-
klinischen Alltag geben. Sie kann weiter- ne In Remission Trial – Centers of Excellence
hin zur Information interessierter Ärzte, Approach (TAPIR); https://clinicaltrials.gov/ct2/
Studierender sowie Betroffener und de- show/NCT01940094?cond=TAPIR&rank=3 Zuge-
griffen: 10.09.2017
ren Angehörigen herangezogen werden. 7. ClinicalTrials.govaccessedAug25th2017 APhase3
Eine Fassung für Patienten ist in Ab- Clinical Trial of CCX168 (Avacopan) in Patients With
stimmung mit den Selbsthilfegruppen in ANCA-Associated Vasculitis (ADVOCATE); https://
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02994927?
Vorbereitung. cond=avacopan&rank=1. Zugegriffen: 25.08.2017
Wir hoffen auf eine breite Anerken- 8. Gopaluni S, Smith RM, Lewin M et al (2017)
nung der Empfehlungen und darauf, mit Rituximabversusazathioprineastherapyformain-
tenanceofremissionforanti-neutrophilcytoplasm
diesen einen Beitrag zur Verbesserung antibody-associated vasculitis (RITAZAREM): study
der Versorgung von Patienten mit AAV protocol for a randomized controlled trial. Tri-
geleistet zu haben. Die Behandlung der als 18:112. https://doi.org/10.1186/s13063-017-
1857-z
an AAV erkrankten Patienten bleibt 9. Karras A, Pagnoux C, Haubitz M et al (2017)
trotz großer Fortschritte in der Diag- Randomised controlled trial of prolonged treat-
nostik und Therapie eine anspruchsvolle ment in the remission phase of ANCA-associated
vasculitis. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.
Aufgabe, die nur in interdisziplinärer 1136/annrheumdis-2017-211123
Zusammenarbeit mit einem optimalen 10. Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K et
Ergebnis bewältigt werden kann. al (2014) BSR and BHPR guideline for the
management of adults with ANCA-associated
vasculitis. Rheumatology (Oxford) 53:2306–2309.
Mit herzlichen Grüßen https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket445
Jan Schirmer und Frank Moosig 11. Walsh M, Merkel PA, Peh CA et al (2013) Plasma
exchange and glucocorticoid dosing in the
treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody
Korrespondenzadresse associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for
a randomized controlled trial. Trials 14:73. https://
Dr. J. H. Schirmer doi.org/10.1186/1745-6215-14-73
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum 12. WechslerME,AkuthotaP,JayneDetal(2017)Mepo-
Schleswig-Holstein, Campus Kiel lizumab or placebo for eosinophilic granulomato-
sis with polyangiitis. N Engl J Med 376:1921–1932.
Arnold-Heller-Str. 3, 24105 Kiel, Deutschland
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1702079
JanHenrik.Schirmer@uksh.de 13. Yates M, Watts RA, Bajema IM et al (2016)
EULAR/ERA-EDTA recommendations for the
Interessenkonflikt. J.H. Schirmer und F. Moosig management of ANCA-associated vasculitis. Ann
geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Rheum Dis 75:1583–1594. https://doi.org/10.
1136/annrheumdis-2016-209133
S76 Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017Leitlinien
Z Rheumatol 2017 · 76 (Suppl 3):S77–S104 Jan Henrik Schirmer1 · Peer M. Aries2 · Kirsten de Groot3,4 · Bernhard Hellmich5 ·
https://doi.org/10.1007/s00393-017-0394-1 Julia U. Holle6 · Christian Kneitz7 · Ina Kötter8 · Peter Lamprecht9 · Ulf Müller-
Online publiziert: 4. Dezember 2017 Ladner10 · Eva Reinhold-Keller11 · Christof Specker12 · Michael Zänker13,14 ·
© Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
e.V. Published by Springer Medizin Verlag Frank Moosig6
1
GmbH. All rights reserved 2017 Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland;
2
Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg, Deutschland; 3 Medizinische Klinik III, Sana Klinikum
Offenbach, Offenbach, Deutschland; 4 KfH Nierenzentrum Offenbach, Offenbach, Deutschland; 5 Klinik
für Innere Medizin, Rheumatologie und Immunologie, Vaskulitiszentrum Süd, Medius Klinik Kirchheim,
Kirchheim, Deutschland; 6 Rheumazentrum Schleswig-Holstein Mitte, Neumünster, Deutschland; 7 Klinik
für Innere Medizin II, Rheumatologie, klinische Immunologie und Geriatrie, Klinikum Südstadt, Rostock,
Deutschland; 8 Abteilung für Rheumatologie, klinische Immunologie und Nephrologie, Asklepios
Klinikum Altona, Hamburg, Deutschland; 9 Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie,
Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland; 10 Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie,
Campus Kerckhoff, Justus-Liebig Universität Giessen, Bad Nauheim, Deutschland; 11 Klinik für
Rheumatologie und klinische Immunologie, Klinikum Bad Bramstedt, Bad Bramstedt, Deutschland;
12
Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Universitätsmedizin Essen, St. Josef Krankenhaus
Werden, Essen, Deutschland; 13 Abteilung für Innere Medizin, Immanuel Klinikum Bernau Herzzentrum
Brandenburg, Bernau, Deutschland; 14 Medizinische Hochschule Brandenburg, Neuruppin, Deutschland
S1-Leitlinie
Diagnostik und Therapie der
ANCA-assoziierten Vaskulitiden
assoziierten Vaskulitiden (AAV). Zu den eingeführt. Für die EGPA existieren zu-
Infobox Besonderer Hinweis
ANCA-assoziierten Vaskulitiden zäh- sätzlich die sog. Lanham-Kriterien [132].
Die Medizin unterliegt einer fortlaufenden len die Granulomatose mit Polyangiitis Der European-Medicines-Agency-Algo-
Entwicklung. Die dargestellten Angaben und
(GPA, ehemals Wegener-Granuloma- rithmus [255] grenzt alle 3 AAV-Diagno-
Empfehlungen können stets nur den durch
die Literaturrecherche abgedeckten Zeitraum tose), die mikroskopische Polyangiitis sen voneinander ab. Die Assoziation mit
berücksichtigen. Alle Empfehlungen wurden (MPA) und die eosinophile Granuloma- ANCA ging in die ACR- und Lanham-
mit größtmöglicher Sorgfalt erstellt. tose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Kriterien und die ursprüngliche CHCC-
Die Verantwortung für die Prüfung der Churg-Strauss-Syndrom). Nomenklatur von 1994 noch nicht ein,
Korrektheit insbesondere von Medikation und
Zum jetzigen Zeitpunkt existieren was einem zum Zeitpunkt des Erschei-
Dosierungen, sowie jeglicher diagnostischer
und therapeutischer Maßnahmen und die keine konsentierten Diagnosekriterien nens noch geringeren wissenschaftlichen
Anwendbarkeit auf den Einzelfall bleibt beim für die AAV. Die nomenklatorische Glie- Kenntnisstand geschuldet ist.
Benutzer der Leitlinie. derung der Erkrankungen erfolgt nach Grundlage dieserLeitlinie wareine ak-
der revidierten Nomenklatur der Cha- tuelle Literaturrecherche (s. Anhang: Me-
pel-Hill-Konsensus-Konferenz (CHCC) thoden). Zudem wurden bereits publi-
Einleitung von 2012 [109]. Den AAV gemeinsam zierte Empfehlungenberücksichtigt[168,
sind das Vorliegen einer nekrotisieren- 175]. Basierend auf den Ergebnissen der
Die Autoren dieser Leitlinie sind vom den Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Literatursuche, wurden in einem Kon-
Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Gefäße und die Assoziation mit ANCA. sensprozess zu vorab festgelegten The-
Rheumatologie (DGRh) beauftragt wor- Die Definitionen von AAV, GPA, MPA menkomplexen die entnommenen Emp-
den, erstmals deutsche Empfehlungen und EGPA sind in . Tab. 1 dargestellt. fehlungen formuliert, und der Grad der
zur Diagnostik und Therapie von syste- Weitere etablierte Kriterien zur Eintei- Zustimmung unter den Autoren wurde
mischen Vaskulitiden zu erstellen. Die lung der AAV, die primär der Klassifika- ermittelt.
hier vorliegende Leitlinie beschränkt sich tion in Studien dienen, sind die Kriterien
zunächst auf die mit antineutrophilen zy- des American College of Rheumatology Patientenzielgruppe. Diese Leitlinie gilt
toplasmatischen Antikörpern (ANCA) (ACR) für GPA [133] und EGPA [145], für an AAV erkrankte erwachsene Pati-
die jedoch die MPA noch nicht berück- enten. Daten zur AAV des Kindesalters
Erstellt unter Federführung der Deutschen sichtigen. Die Entität MPA wurde durch wurden bei der Erstellung nicht berück-
Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) die CHCC-Nomenklatur von 1994 [108] sichtigt.
Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017 S77Leitlinien
Tab. 1 Definitionen der ANCA-assoziierten Vaskulitiden. (Nach [109]) der AAV gelten kann und ab der die
AAV Nekrotisierende Vaskulitis mit wenig oder keinen Immunkomplexablagerungen, prä- entsprechenden Vorteile zum Tragen
dominant kleine Gefäße (z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen und kleine Arterien) be- kommen, kann nicht angegeben werden.
treffend, assoziiert mit Myeloperoxidase (MPO)-ANCA oder Proteinase 3 (PR3)-ANCA.
Nicht alle Patienten haben ANCA. Durch ein Präfix wird die ANCA-Spezifität angege-
ben, z. B. PR3-ANCA, MPO-ANCA, ANCA-negativ. Übergeordnete Empfehlung
GPA Nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die meistens die oberen und unteren
B. Diagnostische und therapeutische
Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die kleine bis mittelgroße Gefäße
Entscheidungen sollten unter Einbeziehung
(z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen) betrifft. Nekrotisierende
der Patienten getroffen werden. (IV, B)
Glomerulonephritis ist häufig.
C. Behandlungsziel ist die Verringerung der
MPA Nekrotisierende Vaskulitis mit wenig oder ohne Immunkomplexablagerungen, Mortalität, die Vermeidung von
hauptsächlich kleine Gefäße betreffend (z. B. Kapillaren, Venolen oder Arteriolen). Langzeitschäden und die Steigerung bzw. der
Nekrotisierende Arteriitis, die kleine und mittelgroße Arterien betrifft, kann vorkom- Erhalt von Lebensqualität. (IV, B)
men. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Pulmonale Kapillaritis tritt
häufig auf. Granulomatöse Entzündung kommt nicht vor.
Die Einbeziehung der Patienten in the-
EGPA Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die häufig rapeutische und diagnostische Entschei-
die Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die prädominant kleine bis
mittelgroße Gefäße betrifft und assoziiert mit Asthma und Eosinophilie. ANCA treten dungen führt zu einer besseren Compli-
häufiger auf, wenn eine Glomerulonephritis vorhanden ist. ance und Adhärenz und damit insgesamt
AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis, ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EGPA eosi- zu einer besseren Prognose und besserem
nophile Granulomatose mit Polyangiitis GPA Granulomatose mit Polyangiitis, MPA mikroskopische Therapieerfolg. Zur Umsetzung dieser
Polyangiitis, MPO Myeloperoxidase, PR3 Proteinase 3 Vorgehensweise ist die gründliche Infor-
mation der Patienten, im Idealfall eine
strukturierte Schulung zu klinischem
Anwenderzielgruppe. Diese Leitlinie nachgewiesen werden [93, 164, 205]. Aus Bild, Diagnostik, Therapie und Progno-
richtet sich an alle Ärzte, die Patienten vergleichbaren Zeiträumen und unter se eine notwendige Voraussetzung. Die
mit AAV betreuen. ähnlichen (teils jedoch älteren) Thera- Patientensicht gewinnt in Studien zu
piestandards gewonnene Daten zeigen Recht zunehmend an Bedeutung, sodass
Übergeordnete Empfehlungen ebenso wie historische Daten bei de- sog. „patient reported outcomes“, v. a.
zentraler Behandlung eine nach wie solche, die die Lebensqualität betreffen,
Übergeordnete Empfehlung vor gesteigerte Mortalität gegenüber der berücksichtigt und erfasst werden sollten
Normalbevölkerung [1, 53, 55, 146]. [3, 12, 25, 238].
A. Diagnostik und Therapie der AAV sollten Einschränkend muss angemerkt wer-
durch ein interdisziplinäres Team an einem in den, dass die Vergleichbarkeit mit den
der Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum
Spezifische Empfehlungen
erfolgen, in der Regel koordiniert durch einen
Daten aus klinischen Studien durch ein
internistischen Rheumatologen. (IV, B) in der Regel dort schwerer erkranktes Diagnostik
Patientenkollektiv limitiert ist [180]. Da
die Vorteile komplexer, interdisziplinärer Empfehlung
Alle Erkrankungen aus der Gruppe der Behandlungsstrategien und einer Zen-
AAV gehören per Definition zu den trumsbehandlung nicht in kontrollierten 1. Bei klinischem Verdacht auf eine ANCA-
assoziierte Vaskulitis sollte die notwendige
seltenen Erkrankungen. Die Prävalenz Studien untersucht wurden, erreicht die-
Diagnostik, einschließlich einer ANCA-
beträgt ca. 150 (GPA: 58–98, MPA: se Empfehlung trotz ihrer Plausibilität Testung, rasch erfolgen. (IV, B)
9–28, EGPA: 7–24)/Mio., die Inzidenz kein hohes Evidenzniveau. Ein auf die
ca. 12 (GPA: 6–12, MPA: 2–3, EGPA: Therapie von Vaskulitiden spezialisiertes
0–2)/Mio./Jahr für AAV in Deutschland Zentrum sollte ein strukturiertes inter- Die AAV können rasch progredient
[83]. Dementsprechend ist die Akkumu- disziplinäres Netzwerk an in der Dia- verlaufen und binnen kurzer Zeit zu
lation von Erfahrung in der Diagnostik gnostik und Therapie von Vaskulitiden schweren chronischen Organschäden
und Therapie der AAV an die Kon- erfahrenen Experten aus für die Diagnos- (z. B. terminales Nierenversagen, schwe-
zentration dieser Patienten in Zentren tik und Therapie dieser Erkrankungen re alveoläre Hämorrhagie, irreversible
gebunden. Mono- und multizentrische relevanten Disziplinen (Dermatologie, Schädigung peripherer Nerven) oder
Kohorten belegen eine kontinuierliche HNO, Nephrologie, Neurologie, Oph- zum Tod führen [1, 6]. Um frühzeitig
Verbesserung der Prognose quo ad vitam thalmologie, Pathologie, Pneumologie, eine gezielte Therapie einleiten zu kön-
[93, 192, 248]. In jüngerer Zeit konnte Radiologie, Rheumatologie u. a.) vorhal- nen, sollte bei Verdacht auf eine AAV
eine Lebenserwartung, die sich nicht ten. Darüber hinaus sind die Möglichkeit die notwendige Diagnostik umgehend
signifikant von der der Allgemeinbevöl- zur Therapie im Rahmen von Studien erfolgen. Insbesondere die ANCA-Tes-
kerung unterschied, bei einem Großteil und strukturierte Patientenschulungen tung (optimal innerhalb von 24 h) liefert
der AAV-Patienten unter Behandlung wünschenswert. Eine Fallzahl, ab der ein aufgrund ihrer hohen Sensitivität (gerin-
durch spezialisierte Zentren erreicht und Zentrum als erfahren in der Behandlung
S78 Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017ger bei EGPA) und Spezifität häufig den Nervenbiopsien sind bei neu aufge-
Empfehlung
entscheidenden diagnostischen Hinweis. tretener (Schwerpunkt-)Polyneuropat-
Nach den aktuell noch gültigen Emp- 2. Eine histologische Sicherung der Diagnose hie ebenfalls möglich. Eine zusätzliche
fehlungen [203, 204] sollte eine Immun- durch eine Biopsie klinisch betroffener Muskelbiopsie erhöht die Sensitivität der
Organe sollte angestrebt werden. (IV, B)
fluoreszenztestung (IFT) auf Ethanol- Biopsie [247].
und Formalin-fixierten Neutrophilen, Sollte eine Biopsie nicht möglich
kombiniert mit einem antigenspezifi- Für die AAV bestehen bisher keine kon- oder diagnostisch nicht wegweisend
schen Test für Proteinase 3 (PR3)-ANCA sentierten Diagnosekriterien. Zur An- sein, können klinische Surrogatpara-
(in der Regel zytoplasmatisches Fluo- wendung der bestehenden Nomenklatur meter zur Stützung der klinischen Ver-
reszenzmuster im IFT) und für Myelo- bzw. Klassifikationskriterienisthäufig die dachtsdiagnose einer Vaskulitis kleiner
peroxidase (MPO)-ANCA (in der Regel Eingangsvoraussetzung der Nachweis ei- und mittelgroßer Gefäße herangezogen
perinukleäres/nukleäres Fluoreszenz- ner Vaskulitis. Dieser sollte histologisch werden. Als solche werden eine al-
muster im IFT) durchgeführt werden aus Biopsien klinisch betroffener Organe veoläre Hämorrhagie, ein nephritisches
[69]. Als antigenspezifische Tests wer- erfolgen. Urinsediment, eine palpable Purpura
den in der Regel ELISA („enzyme-linked Biopsien aus dem HNO-Trakt sind und eine Schwerpunktpolyneuropathie/
immunosorbent assay“)-Testverfahren mit relativ wenig invasiven Verfahren zu- Mononeuritis multiplex angesehen.
eingesetzt, wobei wegen höherer Spezi- gänglich. Sie weisen jedoch häufig unspe- Eine Sonderstellung nimmt die loka-
fität und Sensitivität Tests der neueren zifische chronisch entzündliche Verän- lisierte Form der GPA ein [92]. In die-
Generation bevorzugt werden sollten [78, derungen auf [40]. Nierenbiopsien lie- sen Fällen ist der Nachweis der klassi-
95, 188]. Die kommerziell verfügbaren fern dagegen eine hohe diagnostische schen histomorphologischen Trias (gra-
Tests unterscheiden sich hierin zum Teil Ausbeute mit spezifischen Veränderun- nulomatöse Entzündung, landkartenar-
erheblich [91]. In Verdachtsfällen kann gen (nekrotisierende Glomerulonephri- tige Nekrose, Vaskulitis) selten. Mehr-
zudem eine Testung auf ANCA gegen tis 85 %, Halbmondbildung 92 %) [2]. Die heitlich sind jedoch auch bei der lokali-
humane Leukozytenelastase (HLE) sinn- Ergebnisse der Nierenbiopsie haben zu- sierten GPA 1 oder 2 der histopatholo-
voll sein, da diese mit dem Gebrauch von dem einen prognostischen Wert, da aktu- gischen GPA-Kriterien erfüllt [40, 92].
Kokain assoziiert sind und Kokainabusus ell entzündliche (und therapeutische be- In unklaren Fällen sollte die Mitbe-
zu vaskulitisartigen Krankheitsbildern einflussbare) Veränderungen von bereits urteilung durch eine Referenzpathologie
führen kann [257]. Die Testung weiterer eingetretenen irreversiblen Schäden dif- angestrebt werden.
ANCA-Subspezifitäten ist nur in Aus- ferenziert werden können, was Einfluss Insgesamt sollte die histologische
nahmefällen sinnvoll und spielt in der aufdie Wahl derTherapie habenkann[13, Diagnosesicherung nicht zu einem ver-
Routinediagnostik der AAV keine Rolle. 75, 89, 134, 136, 233, 245]. Ebensokönnen zögerten Therapiebeginn führen, d. h.
Differenzialdiagnostisch sind medika- Nierenfunktionseinschränkungen durch bei entsprechender Befundkonstellati-
mentös induzierte und bei Infektionen andere Begleiterkrankungen wie Diabe- on sollte auch vor Verfügbarkeit des
(z. B. subakute bakterielle Endokarditis) tes mellitus oder arterielle Hypertonie Pathologiebefundes eine Glukokortiko-
oder anderen Erkrankungen (z. B. chro- abgegrenzt werden. idtherapie begonnen werden.
nisch entzündliche Darmerkrankungen) Hautbiopsien können mit geringem
vorkommende ANCA zu berücksichti- Aufwand gewonnen werden. Die aus Empfehlung
gen [141, 210]. PR3-ANCA sind stark Hautbiopsien bei AAV am häufigsten
suggestiv für das Vorliegen einer GPA, nachweisbare leukozytoklastische Vas- 3. Entsprechend der klinischen Symptomatik
während MPO-ANCA (obwohl weniger kulitis allein ist jedoch wenig spezifisch sollten eine systematische
Ausbreitungsdiagnostik und
sensitiv) häufig mit der MPA und der und kann eine Vielzahl von Ursachen
Aktivitätsbestimmung erfolgen. (IV, B)
EGPA assoziiert sind. Obwohl hoch sug- haben [24, 38]. 4. Die Stadien- und Aktivitätsbestimmung
gestiv, ist ein ANCA-Nachweis weder zu Der Gastrointestinaltrakt sowie Lunge sollten regelmäßig wiederholt werden, wobei
100 % spezifisch für das Vorhandensein und Bronchien sind endoskopisch für Bi- im Verlauf auch chronische Langzeitschäden
einer AAV, noch schließt ein negativer opsien leicht zugänglich. Endoskopisch erfasst werden sollten. (IV, B)
ANCA-Test die Erkrankungen mit letz- gewonnene transbronchiale Biopsien
ter Sicherheit aus. Ein ANCA-Nachweis weisen eine eher geringe (12–67 %), Bei den AAV handelt es sich um sys-
gelingt bei lokalisierter (auf die oberen Biopsien aus endobronchialen Läsio- temische Erkrankungen, sodass poten-
Atemwege beschränkter) GPA (Leitlinien
Tab. 2 Stadieneinteilung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) nach Empfehlungen der European Vasculitis Society (EUVAS). (Mod. nach [79])
Klinische Systemische Vasku- Organfunktion Andere Definitionen Serumkreatinin
Subgruppe litis außerhalb von bedroht
HNO-Trakt und Lunge
Lokalisiert Nein Nein Keine konstitutionellen Symptome, ANCATab. 4 Nomenklatur systemischer Vasku- sen, wobei im Sinne einer vollständigen Spezifität (PR3 oder MPO, bei negati-
litiden. (Nach [109]) Ausbreitungsdiagnostik jedem Symptom vem ELISA ggf. nur Fluoreszenzmuster
Großgefäßvaskulitis nachgegangen werden sollte (. Tab. 3). aus der IFT) und dem Krankheitsstadium
Takayasu-Arteriitis Die aufgezählten Untersuchungen (. Tab. 2) angegeben werden. ANCA-ne-
Riesenzellarteriitis müssen in Einzelfällen um weitere Dia- gative Verläufe können insbesondere bei
Vaskulitis mittelgroßer Gefäße gnostik ergänzt werden. Dies kann die der EGPA vorkommen, sie unterscheiden
Einbeziehung anderer Fachgebiete er- sich auch klinisch von ANCA-positiven
Polyarteriitis nodosa
fordern. Zusätzliche Untersuchungen, EGPA-Verläufen [216].
Kawasaki-Syndrom
die der Differenzialdiagnostik dienen, Für Patienten mit AAV ist eine konti-
Kleingefäßvaskulitis
sind hier nicht ausführlich dargestellt, nuierliche Betreuung erforderlich. Nach
ANCA-assoziierte Vaskulitiden: müssen aber selbstverständlich berück- der initialen Diagnostik und Thera-
GPA
sichtigt werden. Multiple Vaskulitis- pie sollte bei unkompliziertem Verlauf
MPA
EGPA formen anderer Genese, insbesondere eine umfassende Reevaluation nach Ab-
Immunkomplexvaskulitiden: infektassoziierte, paraneoplastische und schluss der Induktionstherapie und vor
Anti-glomeruläre Basalmembran-Erkran- medikamenteninduzierte, sollten neben der Umstellung auf eine Erhaltungsthera-
kung (Goodpasture-Syndrom) anderen idiopathischen Vaskulitiden, pie erfolgen. Bei schwerer Erkrankung,
Kryoglobulinämische Vaskulitis Vaskulitiden bei anderen Systemerkran- Komplikationen, neuen Symptomen
IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch) kungen (z. B. systemischer Lupus ery- oder refraktärem Verlauf sollte eine frü-
Hypokomplementämische urtikarielle Vas-
kulitis (Anti-C1q-Vaskulitis) thematodes) und vaskulitisähnlichen here Reevaluation durchgeführt werden.
Krankheitsbildern differenzialdiagnos- Die diagnostischen Maßnahmen sollten
Vaskulitis mit Befall von Gefäßen variabler
Größe tisch von den AAV abgegrenzt werden. dabei die Basisdiagnostik, wie oben dar-
Morbus Behçet
Hierzu sind je nach klinischem Bild im gestellt, sowie die erneute Beurteilung
Cogan-Syndrom Rahmen einer individuellen Differenzi- der initial erhobenen pathologischen
Einzelorganvaskulitis aldiagnostik häufig erweiterte immunse- Befunde beinhalten. Sofern neue Sym-
rologische (z. B. ANA, Basalmembran- ptome aufgetreten sind, ist diesbezüglich
Kutane leukozytoklastische Angiitis
AK [Antikörper], Rheumafaktor, Kom- eine erweiterte Diagnostik, wie oben
Kutane Arteriitis
plementfaktor C3 und 4) und infektio- dargestellt, anzustreben. Zudem sollten
Primäre Angiitis des Zentralnervensystems
logische Testungen (z. B. Blutkulturen, mögliche therapieassoziierte Nebenwir-
Isolierte Aortitis Virusserologien) sowie ggf. Tumoraus- kungen kontinuierlich überwacht und
Andere schlussdiagnostik angezeigt. Orientie- erfasst werden.
Vaskulitis assoziiert mit systemischen rend kann hierzu z. B. auch die CHCC- Zur Erfassung sowohl krankheits-
Erkrankungen Nomenklatur systemischer Vaskulitiden bedingter als auch therapieassoziierter
Vaskulitis bei systemischem Lupus erythe- (. Tab. 4) berücksichtigt werden. chronischer Schäden sollte der Vasculitis
matodes Zur Erfassung der Krankheitsaktivi- Damage Index (VDI) [44] als evaluierter
Rheumatoide Vaskulitis tät hat sich international der evaluierte Score genutzt werden.
Vaskulitis bei Sarkoidose „Birmingham Vasculitis Activity Score“ Auch in der Phase der remissionser-
Andere (BVAS) durchgesetzt (aktuelle Version haltenden Therapie sollten regelmäßige
Vaskulitis assoziiert mit möglicher Ätiolo- BVAS 3) [51]. Obwohl primär als Instru- klinische und laborchemische Kontrollen
gie ment für Studien entwickelt, sollte die- bei einem internistischen Rheumatolo-
Hepatitis-C-Virus-assoziierte kryoglobu- ser bei der Aktivitätsbeurteilung regelhaft gen erfolgen. Die Intervalle der Kontroll-
linämische Vaskulitis angegeben werden, da so eine Standar- besuche richten sich nach Krankheitsak-
Hepatitis-B-Virus-assoziierte Vaskulitis disierung und Vergleichbarkeit ermög- tivität und Stadium sowie der Intensität
Syphilis-assoziierte Aortitis licht werden [153]. Zudem beziehen sich der Therapie. Darüber hinaus sollten un-
Medikamentenassoziierte Immunkom- die Definitionen der Krankheitsaktivität ter Therapie mit immunsuppressiven Me-
plexvaskulitis zum Teil auf diesen Score. dikamenten regelmäßige klinische und
Medikamentenassoziierte ANCA-assoziierte Die Krankheitsausdehnung kann de- laborchemische Kontrollen gemäß den
Vaskulitis skriptiv erfasst werden, wobei sich die Empfehlungen der DGRh erfolgen.
Malignomassoziierte Vaskulitis ELK(ear, nose, throat/upper airway; lung;
Andere kidney)-Klassifikation [39] bzw. der Dis-
ANCA antineutrophile zytoplasmatische An- ease Extent Index (DEI) [58] zur Kenn-
tikörper, EGPA eosinophile Granulomatose zeichnung der betroffenen Organsysteme
mit Polyangiitis GPA Granulomatose mit Po- bewährt haben.
lyangiitis, MPA mikroskopische Polyangiitis Nach Abschluss der Diagnostik soll-
te die Klassifikation als GPA, MPA oder
EGPA vorgenommen werden. Die Dia-
gnose sollte gemeinsam mit der ANCA-
Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017 S81Leitlinien
Aktive AAV
Major-Rezidiv Remissionsinduktion
Nicht organbedrohend Organfunktion bedroht Organversagen
GC oder GC +/- Krea ≥ 5,8 mg/dl /
+ + schwere alveoläre Hämorrhagie
MTX CYC oder RTX ggf. Plasmaseparation
GC
Minor-Rezidiv + GC-Reduktion Refraktär
immunsuppressive
Therapie intensivieren Abb. 1 9 Therapiealgo-
rithmus derANCA (antineu-
Remission Bahandlung an tertiärem trophile zytoplasmatische
Zentrum spezialisiert Antikörper)-assoziierten
auf AAV
Remissionserhaltende Therapie Vaskulitis (AAV). Sche-
Rezidiv MTX oder AZA oder RTX
+ matische Darstellung
ggf. GC ≤ 7,5 mg/Tag der Grundprinzipien der
AAV-Therapie. AAV AN-
Stabil ≥ 12 Monate CA-assoziierte Vaskulitis
Langsame Therapiereduktion
AZA Azathioprin, CYC Cy-
clophosphamid, GC Gluko-
Stabil ≥ 24 Monate kortikoide, Krea Kreatinin,
Therapie ausschleichen nach individuell abgeschätztem Risiko
MTX Methotrexat, RTX Ritu-
ximab
Remissionsinduktion pie mit Cyclophosphamid (CYC) oder (AZA) mit einer signifikanten Überle-
Rituximab (RTX) erfolgen (RTX ist der- genheit von RTX über einen Zeitraum
Empfehlung zeit ausschließlich für die GPA und MPA von 12 Monaten [218, 226].
zugelassen). In einer retrospektiven Auswertung
5. In organ- oder lebensbedrohlichen Die Induktionstherapie sollte initi- dieser Daten wurde darüber hinaus ein
Erkrankungsstadien soll eine al hoch dosierte GC enthalten (1 mg/ besseres Ansprechen von PR3-ANCA-
Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid
kgKG Prednisolonäquivalent/Tag, maxi- positiven Patienten auf RTX, verglichen
(GPA, MPA, EGPA) oder Rituximab (GPA, MPA)
erfolgen. (Ib, A) mal 80 mg). Die Kombination aus hoch mit CYC (gefolgt von AZA) beschrieben,
6. Die Induktionstherapie sollte initial hoch dosierten GC mit einer remissionsindu- der sich in einem höheren Prozentsatz
dosierte Glukokortikoide (GC) enthalten zierenden Substanz ist in der Behandlung von Patienten, die nach 6 Monaten eine
(1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag, der AAV etabliert und wurde auch in den Remission erreicht haben, ausdrückt. Pa-
maximal 80 mg). (III, B)
verfügbaren randomisiert kontrollierten tienten mit PR3-ANCA, die unter einem
Studien in der Regel in dieser Dosierung rezidivierenden Krankheitsverlauf litten,
Ein rascher Beginn der immunsuppressi- verwendet [45, 59, 60, 85, 86, 103, 106, befanden sich auch nach 18 Monaten mit
ven Therapie ist bei aktiver Erkrankung 111, 173, 226]. einer höheren Wahrscheinlichkeit in Re-
notwendig, um potenziell lebens- oder Bei Erstdiagnose konnte für die Be- mission, wenn sie mit RTX statt CYC und
organfunktionsbedrohende akute sowie handlung von GPA und MPA eine gleich AZA behandelt worden waren [244].
chronische Organschädigungen behan- gute Wirksamkeit von CYC (sowohl Langzeitdaten zum Einsatz von RTX
deln oder verhindern zu können. kontinuierliche orale als auch i. v.-Puls- über diesen Zeitraum hinaus liegen aber
Die meisten in die Studien der AAV therapie) verglichen mit RTX bei etwa noch nicht in ausreichendem Umfang
eingeschlossenen Patienten litten an GPA gleicher Verträglichkeit nachgewiesen vor. Ebenso sind (trotz erster Studien
oder MPA. Zur Behandlung der EGPA ist werden [111, 226]. Auch bei längerer hierzu) aktuell keine weiteren Biomar-
die Evidenz oft schlechter, die Therapie Beobachtungsdauer der Patienten in den ker für den klinischen Alltag verfügbar,
erfolgt daher nicht selten aufgrund ei- zulassungsrelevanten Studien für RTX die einen prädiktiven Wert für ein besse-
ner Extrapolation der Erkenntnisse über ergibt sich kein Sicherheitsvorteil für res Ansprechen auf CYC oder RTX haben
GPA und MPA auf die EGPA. Die . Abb. 1 eine der beiden Substanzen [112, 218]. [171]. Diesbezüglich können eindeutige
stellt schematisch die der Standardthera- Subgruppenanalysen der RAVE-Studie evidenzbasierte Empfehlung zur Frage,
pie zugrunde liegenden Konzepte dar. zeigten bei Patienten im Rezidiv einer welche Patienten vorrangig mit welchem
Eine immunsuppressive Therapie re- AAV, anders als bei solchen mit erstdia- Medikament behandelt werden sollten,
duziertdie MortalitätderAAV [66, 89]. In gnostizierter Erkrankung, ein besseres nicht endgültig getroffen werden. Für die
organ- oder lebensbedrohenden Erkran- Therapieansprechen auf RTX im Ver- EGPA ist die Therapie mit RTX weniger
kungsstadien soll eine Induktionsthera- gleich zu CYC, gefolgt von Azathioprin gut untersucht und nicht zugelassen. Es
S82 Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017Tab. 5 Cyclophosphamid-Dosisreduktion bei i. v.-Pulstherapie, angepasst an Alter und Nieren- Üblicherweise werden zunächst funktion. (Mod. nach [60]) 6 CYC-Infusionen verabreicht, die zwei- Alter in Jahren Serumkreatinin te und dritte Gabe im Abstand von je
Leitlinien
wendet, jedoch wurde deren Nutzen bis- Nierenversagen oder Tod in der mittels nifestationen die Remissionsinduktion
her nicht systematisch untersucht [106]. Plasmaseparation behandelten Gruppe, gleichwertig zu i. v.-Puls-CYC und GC
Sie können initial bei besonders schwer- bei jedoch für ein reliables Analyseergeb- auch mit Methotrexat (MTX) und GC
wiegenden Verläufen erwogen werden. nis insgesamt zu limitierten verfügbaren möglich ist [59, 87, 131, 154, 225, 246].
Da Infektionen einen erheblichen Teil Daten [251]. Weitere nach Durchführung Die Langzeitdaten der genannten ran-
der Frühmortalität bei AAV-Patienten dieser Metaanalyse veröffentlichte Be- domisierten Studie [48] legen einen
bedingen, was vermutlich besonders der richte deuten auf eine bessere Erholung nicht signifikanten Trend zu höheren
hochpotenten immunsuppressiven The- der renalen Funktion bei Einleitung der Rezidivraten bei Remissionsinduktion
rapie geschuldet ist, sollte die Indikation Plasmaseparation bereits vor Auftreten mit MTX (verglichen mit CYC) nahe,
hierzu jedoch zurückhaltend gestellt einer hochgradigen Nierenfunktions- jedoch waren die Patienten in dieser
werden [138]. einschränkung bei geringen Raten an Studie nicht per Protokoll mit einer
Anschließend sollte eine schrittwei- schwerwiegenden Komplikationen hin heute üblichen remissionserhaltenden
se Reduktion der GC erfolgen. Unter- [57, 139, 230]. Therapie weiterbehandelt worden. Eine
schiedliche Reduktionsschemata wurden Basierend auf einer retrospektiven erhöhte Mortalität oder eine erhöhte
bisher nicht systematisch verglichen, so- Fallserie [122], wird ein Effekt von Rate an terminaler Niereninsuffizienz
dass hier evidenzbasierte Empfehlungen Plasmaseparation auch bei schwerer wurde bei den mit MTX behandelten
nicht möglich sind. Zur Vermeidung alveolärer Hämorrhagie angenommen Patienten nicht gefunden. Die meisten
von Langzeit-GC-Nebenwirkungen soll- (die mit einer hohen Mortalität und der der untersuchten Patienten waren GPA-
te eine Dosis von ≤7,5 mg Prednisolon- Notwendigkeit intensivmedizinischer Patienten, sodass die Datenlage bezüglich
äquivalent/Tag nach 3 Monaten Thera- Behandlung assoziiert ist) [98, 120]. MTX für die MPA deutlich schwächer
pie erreicht sein (wobei refraktäre oder Neuere Daten zeigen jedoch keinen ausfällt, wobei eingeschränkt auch Daten
schlecht auf die initiale Therapie anspre- eindeutigen Nutzen der Plasmasepara- zu Mycophenolat-Mofetil (MMF) [70,
chende Verläufe ein langsameres GC- tion bei alveolärer Hämorrhagie [28]. 101, 215, 220] und Azathioprin (AZA)
Reduktionsschema oder eine erneute Bei schwerer alveolärer Hämorrhagie [194] vorliegen (in diesen Studien pri-
GC-Erhöhung erfordern können). kann zusätzlich eine Plasmaseparation mär MPA-Patienten). Bei GPA und MPA
erwogen werden. mit fehlender lebens- oder akut organ-
Der Stellenwert der Plasmasepara- funktionsbedrohender Manifestation
Empfehlung
tionstherapie wird aufgrund der nicht einschließlich solcher Patienten, die eine
7. Bei schwerer umfassenden Datenlage bei AAV-Pati- Nierenbeteiligung ohne Einschränkung
Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin enten mit nur moderater Reduktion der der Nierenfunktion aufweisen, soll eine
>500 μmol/l bzw. >5,8 mg/dl) aufgrund einer
Nierenfunktion (GFR ≤50 ml/min) und/ primäre Remissionsinduktion mit MTX
aktiven rapid progressiven
Glomerulonephritis soll zusätzlich eine oder alveolärer Hämorrhagie in einer erwogen werden (bei Kontraindikatio-
Plasmaseparationsbehandlung erwogen internationalen Studie weiter evaluiert nen sollte auch MMF, bei MPA auch
werden. (Ib, A) [254]. Bei der EGPA scheint die zur AZA erwogen werden). Da einige der
Standardinduktionstherapie zusätzlich mit MMF behandelten Patienten unter
Für GPA- und MPA-Patienten mit durchgeführte Plasmaseparation nicht Erkrankungen mit höhergradiger Organ-
einer schweren Nierenfunktionsein- wirksam zu sein [62–64]. Jedoch ist die schädigung litten, liegen für MMF auch
schränkung (Kreatinin >500 μmol/l bzw. schwergradige RPGN, die bei GPA und limitierte Daten für die Remissionsin-
>5,8 mg/dl) durch eine aktive rapid pro- MPA eine mögliche Indikation zur Plas- duktion der AAV in organbedrohenden
grediente Glomerulonephritis (RPGN) maseparation darstellt, bei der EGPA Stadien vor.
konnte in einer randomisiert kontrol- nicht gezielt untersucht worden. Bei der EGPA zeigen Kohortenstudien
lierten Studie gezeigt werden, dass eine [154] und eine kontrollierte Studie [193],
zu oraler CYC-Medikation zusätzliche dass bei fehlender gravierender Organbe-
Empfehlung
Plasmaseparation gegenüber 3 Methyl- teiligung und unzureichendem Anspre-
prednisolonpulsen initial zu einer höhe- 8. Bei fehlender lebens- oder chen auf eine alleinige GC-Therapie zu-
ren Rate an Dialysefreiheit ohne Vorteile organfunktionsbedrohender Manifestation sätzlich AZA oder MTX zur Remissions-
der AAV soll eine Remissionsinduktion mit
im Gesamtüberleben führt [106]. Im induktion eingesetzt werden sollten.
Glukokortikoiden und Methotrexat (0,3 mg/
Langzeit-Follow-up ließen sich keine kgKG wöchentlich, maximal 25 mg) erwogen
signifikanten Vorteile der Plasmasepara- werden. (Ib, A)
tion mehr nachweisen, möglicherweise
als Folge der hohen Gesamtmortalität
der Kohorte bei kleiner Fallzahl [253]. In einer randomisiert kontrollierten Stu-
Eine Metaanalyse zur Plasmasepara- die und Fallserien konnte nachgewiesen
tionsbehandlung bei AAV zeigte eine werden, dass im frühsystemischen Sta-
(statistisch signifikante) Reduktion des dium bzw. bei fehlenden lebens- oder
kombinierten Endpunktes terminales organfunktionsbedrohenden AAV-Ma-
S84 Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017Remissionserhaltende Therapie niedrig dosiertem RTX gegenüber AZA ohne Nachweis einer systemischen Vas-
nach erfolgreicher Remissionsinduktion kulitis ist ein Remissionserhalt mit
Empfehlung mit CYC bei GPA und MPA nach. Die Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS,
remissionserhaltende Therapie erfolg- 960 mg 2-mal täglich) eine alternative
9. Nach Erreichen einer Remission, te mit 500 mg RTX 2-mal im Abstand Therapiemöglichkeit zu Immunsuppres-
üblicherweise 3 bis 4 Monate nach Beginn
von 14 Tagen, dann 500 mg halbjährlich siva [191]. Eine randomisiert kontrollier-
einer Remissionsinduktion, soll eine
Umstellung auf eine remissionserhaltende bis zu Monat 18 gegenüber einer Stan- te Studie wies einen remissionserhalten-
Therapie erfolgen. (Ib, A) dardtherapie mit AZA über 22 Monate den Effekt im Vergleich zu Placebo bei
10. Methotrexat und Azathioprin sollen als bei allerdings sukzessiver Dosisredukti- GPA nach, wobei insbesondere Rezidive
gleichwertig potente Medikamente der on nach 12 Monaten. Weitere kleinere im oberen Respirationstrakt reduziert
ersten Wahl zum Remissionserhalt eingesetzt
Studien und Fallserien bestätigen die wurden [223].
werden. (Ib, A)
11. Ein Remissionserhalt mit Rituximab Beobachtung, dass wiederholte Gaben Der optimale Zeitpunkt des Wechsels
500 mg i. v. halbjährlich soll erwogen werden, von RTX zum Remissionserhalt bei AAV von der remissionsinduzierenden auf die
wenn die Mittel der ersten Wahl wegen geeignet sind [5, 183, 200, 217]. Damit remissionserhaltende Therapie (bzw. der
Kontraindikationen, Unverträglichkeiten oder stellt RTX eine gute Option als remissi- zeitliche Abstand zwischen den Thera-
früherem Therapieversagen nicht eingesetzt
onserhaltende Therapie dar, ist hierfür pien) ist nicht gezielt in Studien unter-
werden können (GPA, MPA). (Ib, A)
aber bisher in Deutschland noch nicht sucht worden. Häufig wird nach einer
zugelassen. Ein Remissionserhalt mit Remissionsinduktion mit CYC die re-
Remission ist definiert als Abwesenheit RTX soll erwogen werden, wenn die missionserhaltende Therapie mit MTX
von signifikanter Krankheitsaktivität Mittel der ersten Wahl, MTX und AZA, oder AZA 2 bis 3 Wochen nach der letz-
(BVAS ≤1) unter einer täglichen GC- wegen Kontraindikationen, Unverträg- ten CYC-Gabe begonnen. Dies entspricht
Dosis von ≤7,5 mg Prednisolonäqui- lichkeit oder früherem Therapieversagen z. B. dem Protokoll der sog. WEGENT-
valent und stabiler immunsuppressiver nicht eingesetzt werden können. Die not- Studie [179]. Auch die remissionserhal-
Therapie. wendige Dauer einer Erhaltungstherapie tende Behandlung mit RTX nach Induk-
mit RTX ist noch unklar. tion mit CYC wurde gemäß Studienpro-
Remissionserhaltende Eine offene kontrollierte Studie [155] tokoll nicht später als 4 Wochen nach der
Therapie nach Induktion mit verglich MTX mit Leflunomid (LEF) bei letzten CYC-Gabe begonnen [68].
Cyclophosphamid der GPA. Die Studie wurde bei höherer
Wegen der ausgeprägten Neigung zu Re- Rezidivrate in der MTX-Gruppe vorzei- Remissionserhaltende Therapie
zidiven soll nach Erreichen einer Re- tig beendet, wobei eine relativ niedrige nach Induktion mit Rituximab
mission eine immunsuppressive Thera- initiale MTX-Dosis bei vergleichsweise Insbesondere nach Remissionsinduktion
pie fortgesetzt werden. Es konnte gezeigt hohen LEF-Dosen gewählt wurde. Eine mit RTX ist ein optimaler Zeitpunkt des
werden, dass die Fortsetzung einer CYC- Metaanalyse [76] konnte keine signifi- Beginns mit einer remissionserhalten-
Therapie nach Erreichen einer Remissi- kante Überlegenheit von LEF gegenüber den Therapie durch Studiendaten kaum
on bezüglich der Rezidivrate einer Um- MTX und AZA nachweisen. Aufgrund zu belegen. In den zulassungsrelevanten
stellung der Therapie auf eine Immun- der auf eine Studie begrenzten Datenlage Studien für RTX bei AAV wurde RTX
suppression mit AZA nicht überlegen ist und der tendenziell vermehrten Neben- (ohne eine zusätzliche remissionserhal-
[103]. Im Hinblick auf Fertilität und Ma- wirkungen unter der untersuchten hohen tende Therapie) mit einer Induktions-
lignomrisiko soll daher die remissions- Dosierung von 30 mg LEF pro Tag ist behandlung mit CYC, gefolgt von ei-
erhaltende Therapie nicht mit CYC erfol- LEF als Reserveoption zur remissionser- ner remissionserhaltenden Therapie mit
gen. Eine weitere randomisiert kontrol- haltenden Therapie bei GPA anzusehen. AZA, verglichen [111, 112, 218, 226].
lierte Studie [179] wies die Gleichwer- Für MPA und EGPA liegen keine aus- Hierbei war die Kombination aus CYC
tigkeit von AZA und MTX als remis- reichenden Daten vor. MMF zeigte sich und AZA einer alleinigen Induktion mit
sionserhaltende Therapie sowohl bezüg- nach in einer randomisiert kontrollier- RTX ohne zusätzliche remissionsindu-
lich der Effektivität als auch im Hinblick ten Studie [85] im Vergleich zu AZA in zierende Therapie nach 12 bzw. 18 Mo-
auf die Verträglichkeit auch im Lang- der remissionserhaltenden Therapie bei naten gleichwertig. Die Ergebnisse ei-
zeit-Follow-up [186] nach. Somit sollen GPA und MPA unterlegen. MMF sollte ner randomisiert kontrollierten Studie,
MTX und AZA als gleichwertig poten- als Reserveoption zur remissionserhal- die eine remissionserhaltende Behand-
te Medikamente der ersten Wahl zum tenden Therapie erwogen werden. lung mit RTX nach Remissionsindukti-
Remissionserhalt eingesetzt werden. Die Fallserien [73, 230] legen eine Effekti- on ebenfalls mit RTX untersucht, liegen
Entscheidung zwischen beiden Optionen vität auch von Ciclosporin A nahe. Ciclo- aktuell noch nicht vor. Aus einer retro-
sollte von weiteren Faktoren, z. B. Nie- sporin A sollte als Reserveoption zur re- spektiven Analyse kann abgeleitet wer-
renfunktion, Verträglichkeit, Patienten- missionserhaltenden Therapie erwogen den, dass 4-monatliche RTX-Gaben nach
wunsch etc., abhängig gemacht werden. werden. Induktion mit RTX effektiv zum Erhalt
Die französische MAINRITSAN- Für den Sonderfall der (auf HNO- einer Remission sind [183]. Der optima-
Studie [68] wies eine Überlegenheit von Trakt und Atemwege) lokalisierten GPA le Beginn einer remissionserhaltenden
Zeitschrift für Rheumatologie · Suppl 3 · 2017 S85Sie können auch lesen
