ERENUMAB (MIGRÄNE) - NUTZENBEWERTUNG GEMÄß 35A SGB V (NEUE WISSENSCHAFTLICHE ERKENNTNISSE) DOSSIERBEWERTUNG - IQWIG
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IQWiG-Berichte – Nr. 1161 Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) Dossierbewertung Auftrag: A21-58 Version: 1.0 Stand: 28.07.2021
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Erenumab (Migräne) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 03.05.2021 Interne Auftragsnummer A21-58 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Thomas Henze, Neurologische Praxis Dr. W. Blersch, Regensburg Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Erika Penner Charlotte Guddat Charlotte Hecker Florina Kerekes Stefan Kobza Cornelia Rüdig Dorothea Sow Beate Wieseler Schlagwörter Erenumab, Migräne, Nutzenbewertung, NCT03828539 Keywords Erenumab, Migraine Disorders, Benefit Assessment, NCT03828539 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 8
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 9
2.3.1 Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10
2.3.2 Studiencharakteristika .......................................................................................... 10
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 15
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 15
2.4.2 Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 19
2.4.3 Ergebnisse ............................................................................................................ 21
2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 25
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 26
2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 26
2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 30
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 32
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 32
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 32
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 33
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 33
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 35
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 35
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 35
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 36
3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 36
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 36
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 36
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 38
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 39
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 39
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 39
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 40
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 41
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 43
5 Literatur ........................................................................................................................... 45
Anhang A Ergänzende Darstellung der Endpunkte Allgemeine Beeinträchtigung
durch Kopfschmerz (HIT-6) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2) .. 48
Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 49
Anhang C Suchstrategien ..................................................................................................... 53
Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene
beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 54
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab ................................................. 3
Tabelle 3: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................ 7
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab ................................................. 8
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ......................... 10
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Erenumab vs. Topiramat .................................................................................................... 11
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs.
Topiramat ........................................................................................................................... 12
Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Erenumab
vs. Topiramat ..................................................................................................................... 14
Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .................................................................................. 15
Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ....... 16
Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat........................................................... 20
Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .......................... 22
Tabelle 13: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Erenumab vs. Topiramat ......... 28
Tabelle 14: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Erenumab im Vergleich
zu Topiramat ...................................................................................................................... 30
Tabelle 15: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 31
Tabelle 16: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 39
Tabelle 17: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 40
Tabelle 18: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 41
Tabelle 19: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität) – RCT, direkter
Vergleich: Erenumab vs. Topiramat .................................................................................. 48
Tabelle 20: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ..................... 50
Tabelle 21: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ................... 52
Tabelle 22: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat ....... 52
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
HIT-6 Headache Impact Test-6
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MCS Mental Component Summary
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
PCS Physical Component Summary
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
SF-36v2 Short Form-36 Health Survey Version 2
SGB Sozialgesetzbuch
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Erenumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 03.05.2021 übermittelt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 29.10.2018 ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pU hat am 11.01.2021 für eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebiets von Erenumab eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt [1]. Die Neubewertung bezieht sich auf eine Teilpopulation (Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt) des zugelassenen Anwendungsgebiets unter Einbeziehung der Studie HER-MES. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung eines externen Sachverständigen (eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung
Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung.
Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA
veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der
Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [2]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [3]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Erenumab gemäß § 35a
SGB V beauftragt. Der pU hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmalig zum 29.10.2018 ein
Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pU hat jetzt eine erneute Nutzenbewertung
wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse für eine Teilpopulation des zugelassenen
Anwendungsgebiets beantragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pU. Das
Dossier wurde dem IQWiG am 03.05.2021 übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab im
Vergleich mit Topiramat als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei
Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich für das zugelassene
Anwendungsgebiet von Erenumab 2 Teilpopulationen. Für die vorliegende Bewertung ist
lediglich die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle
Migräneprophylaxe infrage kommt, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 2
dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die Teilpopulation der Patientinnen
und Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen
(Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin
Typ A) ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht
Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder
mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium
konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommtb botulinum Toxin Typ A unter Berücksichtigung der
Zulassung und der Vortherapie
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes und umfasst
vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Die Teilpopulation der Patientinnen und
Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol,
Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für die diese nicht
geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den
benannten Optionen Topiramat aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrolliere Studien (RCT) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen. Studienpool und Studiendesign Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung besteht aus der Studie HER-MES. Bei der Studie HER-MES handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Erenumab mit Topiramat verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat in mindestens 2 unterschiedlichen Migräneattacken eingeschlossen, die entweder therapienaiv waren oder auf bis zu 3 der folgenden Migräneprophylaxen nicht angesprochen haben oder für die diese Wirkstoffe nicht geeignet sind: Metoprolol/Propranolol, Amitriptylin oder Flunarizin. Insgesamt wurden in die Studie 777 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Erenumab (N = 389) oder einer Behandlung mit Topiramat (N = 388) zugeteilt. Die Anwendungen von Erenumab und Topiramat in der Studie entsprechen mit Ausnahme der nicht erlaubten Dosisreduktion (siehe unten) den Angaben der jeweiligen Fachinformationen. Die Patientinnen und Patienten erhielten in der Studie HER-MES die höchste individuell verträgliche Dosis von Erenumab bzw. Topiramat. Im Topiramatarm bestand zwar die Möglichkeit, die Dosistitration beim Auftreten unerwünschter Ereignisse zu verlängern oder die angestrebte Zieldosis zu verringern. Die einmal erreichte Dosis von Topiramat (und Erenumab) durfte während der Studie jedoch nicht wieder reduziert werden. Beim Auftreten unerwünschter Ereignisse stellt dies eine Einschränkung in den Handlungsmöglichkeiten der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes dar, wodurch die Rate an Abbrüchen wegen UEs beeinflusst worden sein kann. Der pU gibt an, dass die Patientinnen und Patienten im Topiramatarm die Therapie am häufigsten bereits während der ersten 6 Wochen abbrachen. Nachdem die Patientinnen und Patienten die Therapie abbrachen, sollten sie weiterhin in der Studie bleiben und ihr Migränetagebuch ausfüllen. Die Einnahme anderer Migräneprophylaxen als Folgetherapie war jedoch nicht erlaubt. Folglich erhielten die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, über einen längeren Zeitraum der Studie keine Migräneprophylaxe. Zusammenfassend ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Diese Unsicherheit wird bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 Die Patientinnen und Patienten wurden im Erenumabarm durchschnittlich 21,8 Wochen und im Topiramatarm durchschnittlich 16,5 Wochen behandelt und bis zum Studienende beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie waren Behandlungsabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UEs). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität und Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs. Verzerrungspotenzial Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der Ergebnisse aus der Studie HER-MES wird als niedrig eingeschätzt. Das Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse zu allen Endpunkten ebenso als niedrig eingestuft. Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext Die hohe Abbruchrate in der Studie HER-MES (insbesondere im Topiramatarm) spiegelt zwar die geringe Adhärenz der Patientinnen und Patienten im Praxisalltag wider. Jedoch können die hohen Abbruchraten auch im Studiendesign begründet sein. Im Praxisalltag besteht für Patientinnen und Patienten nach Abbruch einer prophylaktischen Therapie zudem die Möglichkeit einer Folgetherapie. Nach dem Abbruch der Therapie war in der Studie HER-MES jedoch keine prophylaktische Folgetherapie erlaubt. Wie oben beschrieben wird der Vergleich von Erenumab mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie potenziell durch die fehlende Möglichkeit einer Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen und die fehlende Folgetherapie nach Abbruch der Studienmedikation beeinflusst. Daher lässt sich das Ergebnis der Nutzenbewertung nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen. Ergebnisse Gesamtmortalität Es traten keine Todesfälle im Studienverlauf auf. Es ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Symptomatik (Migränetage/Monat; Reduktion um ≥ 50 %) Es zeigt sich sowohl für den Zeitraum der letzten 3 Monate als auch für den Zeitraum des 1. Monats ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Symptomatik (Migränetage/Monat) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6; Verbesserung um ≥ 6,3 Punkte) Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab gegenüber Topiramat. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 Gesundheitsbezogene Lebensqualität SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore (Verbesserung um ≥ 9,4 Punkte bzw. um ≥ 9,6 Punkte) Es zeigt sich weder im körperlichen noch im psychischen Summenscore ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2) kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Nebenwirkungen Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) Für den Endpunkt SUEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs) Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Daraus ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Spezifische UEs Erkrankungen des Nervensystems (darin enthalten: Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl), Übelkeit, Ermüdung, Appetit vermindert Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems und den darin enthaltenen Ereignissen Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörung und Schwindelgefühl sowie für die Endpunkte Übelkeit, Ermüdung und Appetit vermindert jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Obstipation Für den Endpunkt Obstipation zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Erenumab. Es ergibt sich für den Endpunkt Obstipation ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
In der Gesamtschau ergeben sich mehrere positive und ein negativer Effekt. Auf der Seite der
positiven Effekte gibt es bei den schwerwiegenden / schweren Symptomen / Folgekomplika-
tionen Hinweise auf einen erheblichen bzw. beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab im
Vergleich zu Topiramat. Zudem zeigen sich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren
Nebenwirkungen in mehreren Endpunkten Hinweise auf einen geringeren Schaden,
mehrheitlich mit dem Ausmaß beträchtlich. Demgegenüber zeigt sich ein negativer Effekt mit
dem Ausmaß beträchtlich bei den nicht schwerwiegenden / nicht schweren Nebenwirkungen.
Wie oben beschrieben ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die
unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den
genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der
Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine
Folgetherapie erhalten hätten. Aufgrund dieser Einschränkungen kann der Zusatznutzen nicht
quantifiziert werden. Da jedoch nicht davon ausgegangen wird, dass die großen Effekte bei
einzelnen unerwünschten Ereignissen (insbesondere Parästhesien) durch Dosisreduktionen
massiv verringert würden, ist dieser nicht quantifizierbare Zusatznutzen mindestens
beträchtlich. Daher ergibt sich in der Gesamtschau für Patientinnen und Patienten mit
mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage
kommt, ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, der mindestens
beträchtlich ist. Das Ergebnis der Nutzenbewertung lässt sich aufgrund der beschriebenen
Einschränkungen zudem nur eingeschränkt auf den deutschen Versorgungskontext übertragen.
Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
von Erenumab.
Tabelle 3: Erenumab – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea Wahrscheinlichkeit und
Ausmaß des Zusatznutzens
erwachsene Patientinnen und Metoprolol oder Propranolol oder Hinweis auf einen nicht
Patienten mit mindestens 4 Flunarizin oder Topiramat oder quantifizierbaren
Migränetagen pro Monat, für die Amitriptylin oder Clostridium botulinum Zusatznutzen (mindestens
eine konventionelle Toxin Typ A unter Berücksichtigung der beträchtlich)
Migräneprophylaxe infrage kommtb Zulassung und der Vortherapie
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes und umfasst
vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Die Teilpopulation der Patientinnen und
Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol,
Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für die diese nicht
geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab im
Vergleich mit Topiramat als zweckmäßiger Vergleichstherapie zur Migräneprophylaxe bei
Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ergeben sich für das zugelassene
Anwendungsgebiet von Erenumab 2 Teilpopulationen. Für die vorliegende Bewertung ist
lediglich die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die eine konventionelle
Migräneprophylaxe infrage kommt, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 4
dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Die Teilpopulation der Patientinnen
und Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen
(Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin
Typ A) ansprechen, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht
Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Erenumab
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit Metoprolol oder Propranolol oder Flunarizin oder
mindestens 4 Migränetagen pro Monat, für die eine Topiramat oder Amitriptylin oder Clostridium
konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommtb botulinum Toxin Typ A unter Berücksichtigung der
Zulassung und der Vortherapie
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
b. Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes und umfasst
vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Die Teilpopulation der Patientinnen und
Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol,
Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für die diese nicht
geeignet sind oder die diese nicht vertragen, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Nutzenbewertung.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und wählt aus den
benannten Optionen Topiramat aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter
Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die
Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrolliere Studien (RCT) mit einer
Mindestbehandlungsdauer von 12 Wochen herangezogen. Dies weicht von den
Einschlusskriterien des pU ab, der eine Mindeststudiendauer von 24 Wochen festlegt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Erenumab (Stand zum 08.02.2021)
bibliografische Recherche zu Erenumab (letzte Suche am 03.02.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Erenumab (letzte Suche am
03.02.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Erenumab (letzte Suche am 15.02.2021)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Erenumab (letzte Suche am 12.05.2021), Suchstrategien
siehe Anhang C
Durch die Überprüfung wurde neben der Studie HER-MES zusätzlich die Studie
CAMG334A2401 [4,5] identifiziert. Bei der Studie CAMG334A2401 handelt es sich um eine
RCT, in die erwachsene Patientinnen und Patienten mit mindestens 4 aber weniger als 15
Migränetagen pro Monat und 1 oder 2 vorangegangen fehlgeschlagenen Migräneprophylaxen
eingeschlossen werden. Die Patientinnen und Patienten erhalten über 52 Wochen entweder
Erenumab oder eine andere lokal zugelassene Migräneprophylaxe. Gemäß Registereintrag und
Angabe des pU ist die Studie laufend und es liegen noch keine Ergebnisse vor [4]. Das
Studienende wird im Oktober 2022 erwartet. Daher wird die Studie für die vorliegende
Nutzenbewertung nicht weiter berücksichtigt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb und sonstige
des zu Quellenc
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
CAMG334ADE01 nein ja nein ja [6] ja [7,8] nein
(HER-MESd)
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie besteht aus der Studie HER-MES und stimmt mit dem des pU überein.
2.3.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat
Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum Primärer Endpunkt;
randomisierten der Durchführung sekundäre Endpunktea
Patientinnen und Patienten)
HER-MES RCT, erwachseneb Patientinnen und Erenumab (N = 389) Screening: 79 Zentren in primär:
doppelblind, Patienten mit durchschnittlich Topiramat (N = 388) 0−2 Wochen Deutschland Behandlungsabbruch
parallel ≥ 4 Migränetagen/Monat über Baselinephasee: 02/2019−07/2020 wegen UEs
die letzten 3 Monate, die 4 Wochen sekundär: Mortalität,
entweder Behandlung: Morbidität,
therapienaiv sind oder 24 Wochen gesundheitsbezogene
auf bis zu 3 der folgenden Beobachtung: Lebensqualität, UEs
Migräneprophylaxen nicht 4−8 Wochenf
angesprochen habenc oder
dafür nicht geeignet sindd:
Metoprolol/Propranolol,
Amitriptylin oder Flunarizin
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben
zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. Alter von ≥ 18 und ≤ 65 Jahren zum Screening-Zeitpunkt, bei Ausbruch der Migräne ≤ 50 Jahre
c. Therapieversagen aufgrund von mangelnder Wirksamkeit (keine bedeutsame Reduzierung der Kopfschmerzhäufigkeit nach Einnahme der entsprechenden
Medikation über einen angemessenen Zeitraum [mindestens 2 bis 3 Monate werden von den Behandlungsleitlinien der European Headache Federation empfohlen]
in allgemein anerkannten Dosierungen basierend auf der Einschätzung des Arztes innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening) oder aufgrund von mangelnder
Verträglichkeit (dokumentierter Therapieabbruch der entsprechenden Medikation aufgrund unerwünschter Ereignisse zu irgendeiner Zeit vor dem Screening)
d. Die Patientin bzw. der Patient wird aufgrund medizinischer Gründe als nicht geeignet für die Therapie betrachtet, solche Gründe können Kontraindikationen oder
Vorsichtsmaßnahmen im lokalen Label, in nationalen Leitlinien oder anderen lokal bindenden Dokumenten sein (bestätigt durch den behandelnden Arzt).
e. Innerhalb der Baselinephase wurde das Einschlusskriterium der Migränefrequenz (≥ 4 Migränetagen/Monat) und die Compliance beim Ausfüllen des
elektronischen Migränetagebuchs (≥ 80 %) überprüft.
f. Patientinnen und Patienten, die die Studie vorzeitig abbrachen, wurden zu einer Follow-up-Visite 8 Wochen nach der letzten Dosis eingeladen. Patientinnen und
Patienten, die die Studie abschlossen, wurden zu einer Follow-up-Visite 4 Wochen nach der letzten Dosis eingeladen. Patientinnen und Patienten, die die Therapie
abbrachen, wurden weiter beobachtet.
N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs.
Topiramat
Studie Intervention Vergleich
HER-MES Erenumab 70 mg Topiramat 50−100 mgb oral 2-mal täglich
oder 140 mga s. c. +
alle 4 Wochen Placebo s. c. alle 4 Wochen
+
Titrationsphase (6 Wochen)
Placebo oral 2-mal
Woche 1: 25 mg 1-mal täglich abends
täglich
ab Woche 2: wöchentliche Erhöhung um 25 mg bis zur höchsten
verträglichen Dosisc
Erhaltungsphase (18 Wochen)
mit der höchsten verträglichen Dosis (50 mg, 75 mg oder 100 mg)
Ausschleichend (1 Woche)
nach Visite 199 Reduktion der täglichen Dosis um 50 mg für 1 Woche
keine Dosisreduktionen erlaubt
Erlaubte Vorbehandlung
Metoprolol/Propranolol, Amitriptylin, Flunarizin (nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor
Beginn oder während der Baselinephase)
konstante nicht pharmakologische Therapien innerhalb der letzten 3 Monate vor Baseline
Nicht erlaubte Vorbehandlung
Topiramat, Valproat, Botulinumtoxin Typ A
innerhalb von 1 Monat vor Beginn oder während der Baselinephase:
Medizinprodukt oder sonstige Therapie zur Migräneprophylaxe
opioid- oder butalbitalhaltige Analgetika ≥ 4 Tage pro Monat
Erlaubte Begleitbehandlung
medikamentöse und nicht medikamentöse Therapie zur Behandlung akuter Migräneattacken
a. Bei unzureichendem Ansprechen konnte die Dosis von 70 mg auf 140 mg gesteigert werden. Eine
Dosisreduktion von 140 mg zu 70 mg war nicht erlaubt.
b. Höchste verträgliche Dosis, die in der Titrationsphase erreicht wurde (siehe Erhaltungsphase).
c. Einzelne Patientinnen und Patienten konnten eine Dosis länger als eine Woche beibehalten, wenn das für
nötig erachtet wurde. Es wurde in der Studie angestrebt, dass die Patientinnen und Patienten durch das
Auftitrieren der Topiramatdosis die von der Fachinformation empfohlene Dosis von 100 mg erreichen. Nur
wenn das aus Sicherheitsgründen als unmöglich eingeschätzt wurde, konnte die Patientin bzw. der Patient
die Erhaltungsphase mit einer niedrigeren Dosis beginnen, um Nebenwirkungen zu vermeiden.
d. Nur für Patientinnen und Patienten, die eine tägliche Dosis von 75 mg oder 100 mg einnahmen.
CGRP: Calcitonin-gene related peptide; RCT: randomisierte kontrollierte Studie
Studiendesign
Bei der Studie HER-MES handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der
Erenumab mit Topiramat verglichen wird. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und
Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat in mindestens 2 unterschiedlichen
Migräneattacken eingeschlossen, die entweder therapienaiv waren oder auf bis zu 3 der
folgenden Migräneprophylaxen nicht angesprochen haben oder für die diese Wirkstoffe nicht
geeignet sind: Metoprolol/Propranolol, Amitriptylin oder Flunarizin.
Insgesamt wurden in die Studie 777 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1
entweder einer Behandlung mit Erenumab (N = 389) oder einer Behandlung mit Topiramat
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0 Erenumab (Migräne) 28.07.2021 (N = 388) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der Migränetage pro Monat (4 bis 7 / 8 bis 14 / ≥ 15). Die Studie wurde ausschließlich in deutschen Studienzentren durchgeführt. Die Patientinnen und Patienten erhielten in der Studie HER-MES die höchste individuell verträgliche Dosis von Erenumab bzw. Topiramat. Im Erenumabarm erhielten die Patientinnen und Patienten über 24 Wochen alle 4 Wochen 70 mg oder 140 mg Erenumab. Im Topiramatarm erhielten die Patientinnen und Patienten nach einer 6-wöchigen Titrationsphase über 18 Wochen 50 mg bis 100 mg Topiramat. Die Patientinnen und Patienten erhielten zudem in beiden Studienarmen entsprechende Placebopräparate. Im Topiramatarm bestand zwar die Möglichkeit, die Dosistitration beim Auftreten unerwünschter Ereignisse zu verlängern oder die angestrebte Zieldosis zu verringern. Die einmal erreichte Dosis von Topiramat (und Erenumab) durfte während der Studie jedoch nicht wieder reduziert werden. In den jeweiligen Fachinformationen werden keine Einschränkungen zur Dosisreduktion definiert, sodass diese potenziell möglich sind [9,10]. Die nicht erlaubte Dosisreduktion in der Studie HER-MES schränkt beim Auftreten unerwünschter Ereignisse somit die Handlungsmöglichkeiten der Prüfärztin bzw. des Prüfarztes ein und könnte damit die Rate an Abbrüchen wegen UEs beeinflussen. Nach einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung sollten die Patientinnen und Patienten weiterhin in der Studie bleiben und ihr Migränetagebuch ausfüllen. Die Einnahme anderer Migräneprophylaxen als Folgetherapie war jedoch nicht erlaubt. Der pU gibt an, dass die Patientinnen und Patienten im Topiramatarm die Therapie am häufigsten bereits während der ersten 6 Wochen abbrachen. Folglich erhielten diese Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, über einen längeren Zeitraum der Studie keine Migräneprophylaxe. Die Patientinnen und Patienten durften lediglich ihre Therapie zur Behandlung akuter Migräneattacken fortführen. Zusammenfassend ist unklar, ob und inwieweit die nicht erlaubte Dosisreduktion die unerwünschten Ereignisse und die Abbruchraten in der Studie beeinflusst hat. Neben den genannten Endpunkten ist außerdem auch bei den anderen Endpunkten unklar, wie groß der Einfluss auf die entsprechenden Effekte von Erenumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wäre, wenn die Patientinnen und Patienten, die die Therapie abbrachen, eine Folgetherapie erhalten hätten. Diese Unsicherheit wird bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt. Die Patientinnen und Patienten wurden im Erenumabarm durchschnittlich 21,8 Wochen und im Topiramatarm durchschnittlich 16,5 Wochen behandelt und bis zum Studienende beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie waren Behandlungsabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UEs). Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Gesamtmortalität und Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und UEs. Charakterisierung der Studienpopulation Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen Studie. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -
Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs.
Topiramat
Studie Erenumab Topiramat
Charakteristikum Na = 389 Na = 388
Kategorie
HER-MES
Alter [Jahre], MW (SD) 41 (12,4) 41 (12,4)
Geschlecht [w / m], % 85 / 15 86 / 14
Abstammung, n (%)
kaukasisch 383 (98,7) 387 (99,7)
schwarz 0 (0) 0 (0)
asiatisch 1 (0,3) 0 (0)
unbekannt 1 (0,3) 0 (0)
sonstige 3 (0,8) 1 (0,3)
Alter beim erstmaligen Auftreten der Migräne [Jahre], MW (SD) 18,9 (9,6) 18,8 (9,3)
Anzahl der Migränetage [Tage/Monat]
MW (SD) 10,3 (4,0) 10,5 (3,8)
< 4, n (%) 2 (0,5) 0 (0)
4-7, n (%) 94 (24,2) 92 (23,7)
8-14, n (%) 248 (63,9) 254 (65,5)
≥ 15, n (%) 43 (11,1) 42 (10,8)
unbekannt, n (%) 1 (0,3) 0 (0)
Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz, gemessen 63,7 (4,2) 63,9 (4,0)
anhand des HIT-6, MW (SD)
Anzahl der Kopfschmerztage [Tage/Monat], MW (SD) 11,4 (4,2) 11,5 (4,1)
Akute Kopfschmerzmedikation, n (%)
keine 10 (2,6) 10 (2,6)
jegliche akute Medikation 378 (97,4) 378 (97,4)
migränespezifisch 304 (78,4) 320 (82,5)
nicht migränespezifisch 74 (19,1) 58 (14,9)
fehlgeschlagene medikamentöse Migräneprophylaxe, n (%)
jegliche 156 (40,2) 159 (41,0)
1 fehlgeschlagen 115 (29,6) 123 (31,7)
2 fehlgeschlagen 37 (9,5) 31 (8,0)
3 fehlgeschlagen 4 (1,0) 5 (1,3)
jegliche nicht medikamentöse Migräneprophylaxe, n (%) k. A. k. A.
Therapieabbruch , n (%)
b
55 (14,1) 157 (40,5)
Studienabbruch, n (%) 16 (4,1) 22 (5,7)
a. Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden
in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn Abweichung relevant
b. Hauptgrund für einen Therapieabbruch war das Auftreten unerwünschter Ereignisse (Erenumab: 76 %,
Topiramat: 96 %)
HIT-6: Headache Impact Test-6; k. A.: keine Angabe; MW: Mittelwert; m: männlich; n: Anzahl Patientinnen
und Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; RCT: randomisierte
kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; w: weiblich
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
Die demografischen und klinischen Charakteristika der Patientinnen und Patienten sind
zwischen den beiden Studienarmen weitestgehend ausgeglichen. Die Patientinnen und
Patienten waren fast ausschließlich kaukasischer Abstammung und im Mittel 41 Jahre alt. Der
Anteil von Frauen war mit etwa 86 % höher als der Anteil von Männern.
Die Patientinnen und Patienten hatten im Durchschnitt 10 Migränetage pro Monat. Rund 60 %
der Patientinnen und Patienten hatten vor Studienbeginn keine medikamentöse
Migräneprophylaxe und waren somit therapienaiv. Bei den restlichen Patientinnen und
Patienten ist zuvor bereits mindestens 1 Migräneprophylaxe fehlgeschlagen.
Der Anteil der Patientinnen und Patienten, die die Therapie vorzeitig abbrachen, ist im
Topiramatarm mit etwa 40 % deutlich höher als im Erenumabarm (14 %). Der Hauptgrund für
den Abbruch der Therapie waren in beiden Studienarmen unerwünschte Ereignisse.
Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene)
Tabelle 9 zeigt das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial (Verzerrungspotenzial auf
Studienebene).
Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Erenumab vs. Topiramat
Studie Verblindung
der Randomisierungs-
Ergebnisunabhängige
Verzerrungspotenzial
Adäquate Erzeugung
Gruppenzuteilung
Berichterstattung
Patientinnen und
auf Studienebene
Fehlen sonstiger
Verdeckung der
Behandelnde
Patienten
Personen
Aspekte
sequenz
HER-MES ja ja ja ja ja ja niedrig
RCT: randomisierte kontrollierte Studie
Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Ergebnisse der Studie
HER-MES als niedrig eingestuft. Dies entspricht der Einschätzung des pU.
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte
In die Bewertung sollten folgende patientenrelevante Endpunkte eingehen:
Mortalität
Gesamtmortalität
Morbidität
Symptomatik, gemessen über die Migränetage/Monat
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -Dossierbewertung A21-58 Version 1.0
Erenumab (Migräne) 28.07.2021
allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz, erhoben über den Headache Impact
Test-6 (HIT-6)
gesundheitsbezogene Lebensqualität
gemessen anhand des Short Form-36 Health Survey Version 2 (SF-36v2)
Nebenwirkungen
schwerwiegende UEs (SUEs)
Abbruch wegen UEs
gegebenenfalls weitere spezifische UEs
Die Auswahl der patientenrelevanten Endpunkte weicht von der Auswahl des pU ab, der im
Dossier (Modul 4) weitere Endpunkte heranzieht.
Tabelle 10 zeigt, für welche Endpunkte in der eingeschlossenen Studie Daten zur Verfügung
stehen.
Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Erenumab vs. Topiramat
Studie Endpunkte
Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36v2)
Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs)a
Symptomatik (Migränetage/Monat)
Appetit vermindert (PT, UEs)
Obstipation (PT, UEs)
Ermüdung (PT, UEs)
Abbruch wegen UEs
Übelkeit (PT, UEs)
Gesamtmortalität
(HIT-6)
SUEs
HER-MES jab ja jac ja ja ja ja ja ja ja ja
a. darin enthalten: Parästhesie (PT, UEs), Aufmerksamkeitsstörung (PT, UEs) und Schwindelgefühl (PT, UEs)
b. erfasst über die Erhebung der UEs
c. Der pU ordnet den über das Instrument HIT-6 erhobenen Endpunkt der gesundheitsbezogenen
Lebensqualität zu.
HIT-6: Headache Impact Test-6; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SF-36v2:
Short Form-36 Health Survey Version 2; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes
Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 16 -Sie können auch lesen
