Update : Lupus und Sjögren - Prof.M.Seitz RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
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Update : Lupus und Sjögren
Prof.M.Seitz
RIA Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Agenda
• Neue Klassifikations-Kriterien SLE
• Haut
• Muskuloskelettales System
• Lunge
• Herz
• ZNS
• Niere
• Neue Therapieoptionen
• Neue Klassifikations-Kriterien Sjögren – Syndrom
• Neue Therapieoptionen
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Neue SLICC-Klassifikationskriterien
(Petri M. et al., A&R 2012; 64: 2677-86)
• Akuter kutaner LE oder subakuter kutaner LE (z.B. Lupus Rash, bullöser LE, Photosens.Rash)
• Chronisch kutaner LE (z.B. klass.diskoider Rash, verruköser LE, Lupus profundus, Chillblain Lupus)
• Enorale oder nasale Geschwüre
• Nichtvernarbende Alopezie (nach Ausschluss anderer Ursachen)
• Synovitis > 2 Gelenke (Schwellung, Erguss oder Schmerzhaftigkeit und ≥ 30’ Morgensteifigkeit)
• Serositis (Pleuraschmerz/reiben oder Perikarderguss/reiben oder Perikarditis im EKG)
• Nierenbeteiligung (Urin Protein/Kreatinin oder Proteinurie ≥ 0.5g/24h oder Erythrozytenzylinder)
• Neurologische Beteiligung (Epilepsie, Psychose, Mononeuritis, Myelitis, PNP oder cran.NP, akute
Verwirrung nach Ausschluss anderer Ursachen)
• Hämolytische Anämie
• Leukopenie (< 4.000 G/L wenigstens 1x) oder Lymphopenie (< 1.000 G/L wenigstens 1x)
• Thrombozytopenie (< 100.000 G/L wenigstens 1x)
• Immunologische Kriterien
ANA
Anti-dsDNS (ELISA)
Anti-Sm
Anti-Phospholipid (LA, anti-CL IgG/IgM/IgA, anti-2-GPI IgG/IgM/IgA)
Erniedrigtes C3, C4, CH50
Direkter Coombs’ Test (bei Fehlen einer hämolytischen Anämie)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Neue Klassifikationskriterien
(Petri M. et al., A&R 2012; 64: 2677-86)
Vorteile
• weniger Fehlklassifikationen als mit ACR (7 vs.10%; p = 0.0082)
• grössere Sensitivität als ACR (94 vs. 85%; p < 0.0001)
• Gleiche Spezifität (92 vs. 95%; p = 0.39)
SLE-Klassifikation ist möglich, wenn ≥ 4 Kriterien erfüllt sind
inklusive von mind. 1 klinischen + 1 immunolog. Kriterium
oder
histologisch bewiesene Lupus-Nephritis bei ANA+ und anti-dsDNS+
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Therapie des SLE
Allgemein:
• Vermeidung auslösender Faktoren
• (UV-B, östrogenhaltige Kontrazeptiva)
• Sonnenschutz (Faktor > 30)
• Kontrazeption mit PO-Minipille, PO-Depot-Implant
• Spirale nur ohne Immunsuppression
• Therapie der CVRF
• Osteoporoseprophylaxe (500-1000mg Ca/ 1000IE Vit D)
• Prophylaxe von Infektionen
• Impfung gegen Pneumokokken, Influenza
• Wenn SLE inaktiv: Stopp der Steroide
„Gesichter“ des Lupus erythematodes“
CDLE
Schmetterlingserythem
Haut
SCLE
Bei Hautbefall
• Antimalarika
(Plaquenil 200-400mg/Tag; Nivaquin 250mg/Tag)
sicher und meist gut verträglich
Erlaubt während der Schwangerschaft
Retinopathie äusserst selten bei HCQ-Dosen < 6.5
mg/kg/d, augenärztliche Kontrollen vor Therapiebeginn
und danach jährlich
NW: Übelkeit, Diarrhoe, Phototoxizität, Unruhe,
Myopathie
Rauchen verringert die Wirksamkeit
Rahman P et al. J Rheumatol 1998; 25: 1716-9
Kreuter G et al. Arch Dermatol 2009; 145: 244-8
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Genereller Nutzen der Antimalarika
bei SLE
• Dauertherapie verringert ,disease flares’
• HCQ ist unabhängig assoziiert mit Risikoreduktion für
irreversible Krankheitsschäden (LUMINA Studie)
• HCQ ist lipidsenkend, reduziert anti-CL und revertiert
Thrombozytenaktivierung durch APL-Ak
• Verringern und reduzieren die Gesamt-Mortalität
vermutlich durch Risiko ↓ für kardiovaskuläre +
thromboembolische Ereignisse
The Canadian HCQ Study Group. Lupus 1998; 7: 80-5
Shinjo SK et al. A&R 2010; 62: 855-62
Becker-Merok A et al. Lupus 2009; 18: 508-15
Alarcon GS et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168-72 (LUMINA Study)
Ruiz-Irastorza G et al. Lupus 2006; 15: 577-83
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Bei Hautbefall
• Azathioprin (Imurek/Azarek 2.0-2.5 mg/kg/Tag)
NW: Nausea, Erbrechen; häufig assoziiert mit
cholestatischer Hepatopathie, Infektionen
Keine Co-Medikation mit Allopurinol (hohe Gefahr der
Myelosuppression !!) oder nur 25% der Dosis
Erhöhtes Risiko für schwere Neutropenien bei höherem
Alter und bei Homozygotie für Thiopurin-S-Methyltrans-
ferase Mutanten TPMT*1/3C und *1/3A
(Newman WG et al., Pharmacogenomics 2011; 12: 815-26)
Erhöhtes Risiko für Zytopenien bei Co-Medikation mit
anderen Immunosuppressiva oder mit ACE-Inhibitoren
Erlaubt während der Schwangerschaft
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Weitere Optionen bei Hautbefall
• Thalidomid (50-100 mg/Tag) bei Therapieresistenz
Besonders gut wirksam bei Lupus profundus Pannikulitis
Anwendung stark limitiert durch Neuropathie bei 20-50%
der Patienten, häufig irreversibel
(Walchner M et al.,
Int.J.Dermatol.2000;
39:383-88)
RIA Klinik für Rheumatologie
vor Therapie und Klinische Immunologie/Allergologie
2 Monate danachLokale Therapie
• Topische fluorierte Steroide (z.B. Dermovate,
Betnovate, Elocom)
• Topische Immunsuppressiva
(Elidel/Pimecrolimus 1%, Protopic/Tacrolimus
0.03 und 1%)
• rückfettende Salben
• UV-B-Schutz (z.B. Daylong 30-60, Microban 30)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieMuskuloskeletaler Befall
Arthralgien >90%
Jaccoud Arthritis 10%
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieMuskuloskeletaler Befall
Arthralgien der Hände: ca. 90%
Nicht-erosive Arthritis: „Jaccoud“ ca.10%
Erosive Arthritis: RA + Lupus = „Rupus“ ca. 1%
Myalgien / Fibromyalgie: ca. 30%
Therapie:
- NSAIDs oder Coxibe
- Prednison (initial 10-15mg/die)
+ Osteoporoseprophylaxe
- Hydroxychloroquin (200-400mg /die)
- AZA, MTX, Rituximab, Abatacept1.Wahl bei Arthritis
• Antimalarika (Plaquenil 200-400mg/Tag;
Nivaquin 250mg/Tag)
• Methotrexat (15-20mg/w. s.c.)
Mit Folsäuresupplementation (5mg Acidum folicum/W.)
Cave erhöhte Myelotoxizität bei Niereninsuffizienz !!
(kein Einsatz mehr bei GFR < 30ml/min)
Leber-und Myelotoxizität (alle 2-4 Wochen Kontrolle von
Transaminasen und Blutbild)
Akute Pneumonitis (Fieber, trockener Reizhusten; vor
allem in den ersten Wochen nach Therapiebeginn)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieWeitere Optionen bei Arthritis
• Leflunomid (Arava 20mg/Tag); cave Leukopenien !
• TNFα-Blocker (Etanercept, Infliximab) in ausgewählten
Fällen (Anolik JH, Aringer M. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 859-78)
Anti-dsDNS ↑ und Lupus Flare
Thrombotische Ereignisse durch anti-AP-Ak ↑
Schwere Infektionen
• Tocilizumab (Actemra 8mg/kg i.v. monatlich) (Illei GG et al.
A&R 2010; 62: 542-52); cave Leukopenien und Infekte !
• Rituximab
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieUniversitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Abatacept bei Overlap-Syndrom von
RA+SLE (Rupus) (Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol 2013; 2013:
697525. doi: 10:1155/2013/697525. Epub 2013 Nov 14.)
16Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie
Abatacept bei SLE/Rupus
(Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol 2013; 2013: 697525. doi: 10:1155/2013/697525.
Epub 2013 Nov 14.)
17Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Abatacept bei SLE/Rupus (Ikeda K. et al., Clin Dev Immunol
2013; 2013: 697525. doi: 10:1155/2013/697525. Epub 2013 Nov 14.)
18Bei Pleuritis/Perikarditis
• NSAID
• Systemische Steroide
• Azathioprin
• Selten Pleurodese oder Perikardfensterung
notwendig
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieLunge: Symptome: Dyspnoe, Husten,
atemabhängige Schmerzen
Pleuritis (50%)
Diagnostik: Herzecho, Rechtsherzkatheter
Sonstiges:
PneumonitisTherapie:
(Herz
Perikarditis (20-30%) Libman Sachs Endokarditis
(15-60% postmortem)
Klinik: - Häufig unentdeckt,
Diagnostik: - TEE
Therapie: - Selten Klappenersatz erforderlich
- Endokarditisprophylaxe!!, OAK bei APSHerz
Myokarditis (5%)
Therapie : hochdosiert Steroide, ggf. pulsatil Methylprednisolon
500-1000 mg 1-3 Tage, weiter 1mg/kg/Tag p.o. +/- CYC
KHK (ca. 10x erhöht, bis 50x erhöht bei 35-44 Jährigen)Vaskulitis Cyclophosphamid pulsatil 15 mg/kg/Monat i.v. Rituximab Mycophenolat Mofetil ? Belimumab ?
Neuropsychiatrischer SLE
Häufigkeit
Kognitive Dysfunktion 80%
Kopfschmerzen 55%
Depression 30%
Angststörung 20%
Zerebrovaskuläre Erkrankung 10%
Zerebrale Krampfanfälle 10%
Akute Verwirrtheitszustände 7%
Psychose 5%
Myelopathie 2%
Chorea 1%Neuropsychiatrischer SLE
Diagnostik:
MRI
Territoreale Infarkte
Klinik:MarklagerPsychose,
Hyperintensitäten
Kopfschmerz, Krampfanfall
Liquor (oligoklon.B.) + EEG meist unspezifisch
Therapie: CYC + Steroide,
Rituximab, Belimumab Immun-
? OAK bei APS
PET
Suppression
Labor: - anti ribosomale P Proteine -> Depression/Psychose
- APA -> Apoplex
- anti neuronale AK -> diffuse ZNS ManifestationenHämatologische Beteiligung
DD: Autoimmunhämolytisch, renal,
Anämie Med. toxisch, TTP-HUS
Therapie: Steroide +/- AZA, CYC, RTX, Belimumab
Plasmapherese (bei TTP)
Leukopenie/ DD: SLE bedingt: 2.500-4.000/µl
unter 1.500/µl: z.T. Medikamenten
Lymphopenie bedingt,
Therapie: Steroide, evtl.G-CSF, Rituximab, MMF
DD: AITP, TTP, medik. - toxisch
Thrombopenie Therapie: Steroide +/- AZA; MMF
ivIg
Rituximab, Belimumab (?)
SplenektomieAnti - Phospholipid Syndrom
Laborkonstellation
- Phospholipid AK
- Cardiolipin-AK
- ß2GPI AK
Livedo reticularis - PTT Verlängerung
- Lupus Antikoagulans Arterielle Thromboembolie
Fingernekrosen
Plus klinische Symptome
- Thrombozytopenie
- wiederholte Aborte
- Thromboembolie
Livedo racemosa - Schlaganfälle
- Libman Sacks Endocarditis
Raynaud Phänomen
Apoplexia capillarisRolle von MMF bei extrarenalem SLE
• Limitierte Datenlage
• Beste Daten aus ALMS-Studie (Ginzler EM et al.,
A&R 2010; 62: 211-221)
- Besserung von Allgemeinsymptomen in 100%
- mukokutane Besserung bei 88 %
- muskuloskelettale Besserung bei 89 %
- hämatologische Besserung bei 71 %
• Bestätigung der Resultate des ‘Systematic Review’ (Mok CC,
Scand J Rheumatol 2007; 36: 329-37) → besonderer Hinweis
auf hämatologische Besserung
• Wirkung bei ZNS-Befall unsicher (Mok CC; Fong KY et al.;
Lupus 2010; 19: 1399-1403)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieWas gibt es wirklich Neues in der
Therapie ?
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieBelimumab/Benlysta :
humaner IgG1 monoklonaler
Antikörper gegen BLyS
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieBLyS Antagonists Facilitate Apoptosis of Autoreactive B
Cells
BLyS-Specific Inhibition Helps Promote Apoptosis in Autoreactive B Cells
Autoimmune Disease Antagonist Binds BLyS
B-cell survival B-cell apoptosis
BR3 or
BLyS BLyS Antagonist
TACI or
BCMA
Adapted from Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73.BLISS 52 und 76
Furie R et al., A&R 2011; 63: 3918-30
Manzi S et al., Ann Rheum Dis 2012; 71: 1833-8
• Patienten mit aktivem SLE Plazebo
+ Standard - Therapie
• SELENA-SLEDAI ≥6 n
• Autoantikörper positive (ANA ≥1:80
und/oder anti-dsDNA ≥30 IU/mL) =
• Stabile Standard Therapie ≥30 d 1 Belimumab 1 mg/kg
+ Standard - Therapie
• keine aktive schwere Lupus Nephritis 6
oder ZNS Lupus
• Einsatz von anderen Biologika oder 8
von IV CYC nicht erlaubt 4
Belimumab 10 mg/kg
+ Standard - Therapie
• Multzentrisch (n=223 in 31 Ländern), randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert
• Dosierung: Tag 0, 14, 28, danach alle 28 Tage bis Woche 48, Schlussevaluation Woche 52
• Screening für SELENA-SLEDAI (6–9 vs ≥10), Screening für Proteinurie (≤ vs >2 g/24 h) und Rasse
(Afroamerikaner oder Hispanics vs. Andere)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieOrganbeteiligung bei SLE-
Patienten vor Beginn Belimumab
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieNeue ‘Response’ Kriterien (SRI) • ≥ 4 Punkte Verbesserung im SELENA SLEDAI Score UND • Keine neuen BILAG A oder keine 2 BILAG B Organ - domänen ‘Flares’ UND • Keine Verschlechterung im ‘Physician’s Global Assessment’ (
Primärer Outcome nach 52 Wochen
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieOrganspezifischer Outcome nach
52 Wochen
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieSteroidreduktion Woche 40-52
RIA
Reduktion der Prednisondosis
Klinik für≥25% gegenüber ≤7.5
Rheumatologie undmg/Tag während
Klinische Wochen 40-52 in Patienten mit >7.5
Immunologie/Allergologie
mg/Prednison vor StudienbeginnZeit bis zum 1. schweren Rezidiv/Flare
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieImmunglobuline und anti-dsDNS
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieVerlauf Komplement RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Case S.B. 1993 August 22nd 2012
Case S.B. 1993 August 22nd 2012
Case S.B. 1993
Belimumab (4 month), Hydroxychloroquine, Prednisolone
April 8th 2013Case S.B. 1993
Belimumab (4 month), Hydroxychloroquine, Prednisolone
April 8th 2013Case S.B. 1993
Treatment with Belimumab
Belimumab 400 mg i.v. monthly
since 12/12
In combination with Hydroxychloroquine and Prednisolone
Hb (g/L) Leuk (G/L) Tc (G/L)
23.12.2012 97 1.5 7
10.01.2013 82 2.4 4
07.02.2013 84 2.8 30
07.03.2013 98 3.6 59
08.04.2013 101 4.5
06.05.2013 96 3.8 93Zusammenfassung der
Wirksamkeit von Belimumab
• Gute Wirksamkeit auf mukokutane sowie
muskuloskelettale Manifestationen
• Möglicherweise guter Effekt bei ZNS-Befall ?
• Guter Effekt auf Vaskulitis
• Reduktion des Steroidbedarfs
• Verbesserung der immunologischen Aktivität
(anti-ds-DNS , C3+C4 ↑)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieZusammenfassung der Sicherheit
von Belimumab
• AE ähnlich wie bei Placebo
• Numerisch etwas mehr Todesfälle als bei Plazebo
• Todesarten und Todesursachen konsistent mit SLE
• Etwas erhöhte Hypersensitivitätsreaktionen, meistens
leicht bis moderat und gut zu managen
• Anaphylaxie inLupus - Nephritis RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Nierenbiopsie
Differentialtherapie zur Remissionsinduktion
GN – WHO-Klassifikation Immunosupp.
I. Minimale mesangiale Läsionen 1% keine
II. Mesangiale Hyperzellularität /GN 26% GC (0.5-1mg/kg)
III. Fokal proliferative GN 18% GC + MMF
IV. Diffuse proliferative GN 38% GC + CYC-Bolus
oder MMF
V. Membranöse GN 16% GC + CyA
VI. Fortgeschrittene sklerosierende GN 1-2% keine
interstitielle Nephritis in 50% der FälleLupus – Nephritis
Remissionsinduktion
• Kombination von MPred + CYC-Bolus oder CYC-
Bolus alleine MPred – Monotherapie
hinsichtlich renaler Remissionsinduktion
( Gourley MF et al., Ann Intern Med 1996; 125:549-57)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieLupus – Nephritis Induktionstherapie mit CYC+GC • Bestätigung in Langzeitstudie über 12 Jahre keine Unterschiede für AE ( Illei GG et al. Ann Int Med 2001; 135: 248-57 )
Euro-Lupus Nephritis Trial
(Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:2121-31)
Multizentrisch
90 SLE mit prolif.GN
I. HD CYC 1-1.5g 1x/M. für 6 Mo., danach 2x im 3
Monats-abstand, danach AZA
II. LD CYC 0.5g alle 2 Wo. für 3 Mo., danach
AZA
initial 750mg MP i.v. an 3 Tagen, dann PRED
absteigend
Follow-Up 60 Monate
Multizentrisch
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieRenaler Befall bei SLE
(Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:2121-31)
Euro-Lupus Nephritis Trial
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieRenaler Befall bei SLE
(Houssiau AF et al., A&R 2002; 46:21-31)
Euro-Lupus Nephritis Trial
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieEURO-Lupus Nephritis Trial – 10 J.
Houssiau F.A. et al., Ann Rheum Dis 2009 Jan 20
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieEURO-Lupus Nephritis Trial – 10 J.
Houssiau F.A. et al., Ann Rheum Dis 2009 Jan 20
Fazit nach 10 Jahren :
• Kein Unterschied zwischen initialer LD und HD CYC
– Therapie im Langzeiteffekt :
Tod – 11% vs. 4%
SDSC – 14% vs. 11%
ESRD – 5% vs. 9%
Mittleres Se-Krea, 24h-Proteinurie, SLICC, GC,
Immunosuppressiva, Antihypertensiva vergleichbar
• Bestätigung des PPV für einen guten Outcome bei
frühem Rückgang der Proteinurie nach initialer
Immunosuppression
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieLupus – Nephritis
Induktion mit MMF oder CYC ?
• RCT mit 370 SLE-Patienten (Nephritis WHO III-V) randomisiert
3 g MMF/d oder iv CYC (0.5-1.0 g/m2 monatlich für 6 Monate) + beide
Gruppen initial 60mg PRED/d.
• Primärer Endpunkt : Urinprotein/Kreatinin , Se-Kreatinin (= ,)
• Sekundäre Endpunkte: komplette renale Remission, systemische
Krankheitsaktivität und Sicherheit
• Resultate: Response in 56.2% vs. 53%, keine Unterschiede in den
sekundären Endpunkten inklusive AE, Todesfällen, Infektionen
( Appel GB et al., J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12)
Fazit : MMF und iv CYC sind ebenbürtig in der
Remissionsinduktion
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieLupus – Nephritis
Rolle von Rituximab ?
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieUniversitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Rituximab bei SLE
• 2 RCTs
• LUNAR-Studie (Rovin BH et al., A&R 2012; 64: 1215-26) ; n=144
• EXPLORER-Studie (Merrill JT et al., A&R 2010; 62: 3077-87); n=257
• Beide Studien verfehlten ihren primären Endpunkt (trotz
Verbesserung sekundärer Endpunkte wie C-Verminderung und
dsDNA-Ak-Titer)
• Der wahrscheinliche Grund liegt im Studiendesign, d.h. an den
in beiden Therapiearmen hocheffektiven Begleittherapien (GC,
andere Immunsuppressiva und in der LUNAR-Studie sogar
MMF) sowie an der Auswahl der Zielkriterien (entweder
SLEDAI/EXPLORER oder BILAG/LUNAR).
• Kombinierte Krankheitsaktivitätsscores sind geeigneter (siehe
Belimumab-Studie)
59Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Rituximab bei SLE - Nephritis
• Nicht randomisierte prospektive Studie Münchner Nephrologen
(Weidenbusch M. et al., Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 106-111)
• In 40% komplette Remissionen und in 34% eine Teilremission
bei refraktärer Lupus-Nepritis
• Outcome unabhängig vom Nephritis-Subtyp
60Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Behandlung der Lupus – Nephritis ohne
orale Steroide ? (Condon MB et al., ARD 2013; 72: 1280-6)
• Monozentrische offene Beobachtungsstudie (mittleres Follow-up
von 163 Wochen)
• 50 konsekutive SLE-Patienten mit Nephritis
• An Tag 1 + 15 Rituximab 1g sowie 500 mg Mpred i.v.
• Danach Erhaltungstherapie mit MMF 1-3g/Tag
• Patienten mit Steroiden vor Einschluss, mit lebenbedrohlichen
Komplikationen sowie Dialysepflicht wurden ausgeschlossen
• Renale Remission: Kreatinin < 15% über Ausgangswert
• Komplette biochem.Remission: PCR < 50 mg/mmol
• Partielle Remission: PCR > 50 mg/mmol ohne
nephrot.Syndrom und bei Reduktion des PCR > 50 %
61Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Behandlung der Lupus – Nephritis ohne
orale Steroide ? (Condon MB et al., ARD 2013; 72: 1280-6)
62Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Behandlung der Lupus – Nephritis ohne
orale Steroide ? (Condon MB et al., ARD 2013; 72: 1280-6)
• Nach 1 Jahr wurden bei 11 Patienten 12 Rezidive beobachtet
nach erreichter Remission
• Von 45 Patienten, welche auf die Therapie ansprachen,
benötigen nur 2 eine zusätzliche Steroidtherapie > 2 Wochen
• 18% hatten schwere Nebenwirkungen, davon 10% mit
Infektionen
63Lupus – Nephritis
Erhaltung mit CYC, AZA oder MMF ?
Induktion mit 6 monatlichen i.v.Pulsen CYC+PRED
Danach:
Gruppe 1: CYC i.v. alle 3 Monate (0.5-1g/m2)
Gruppe 2: AZA (1-3mg/kg/d p.o.)
Gruppe 3: MMF (0.5-3g/d)
Contreras G. et al. NEJM 2004; 350: 971-80
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieUeberlebenswahrscheinlichkeit
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieRezidivfreie Ueberlebenswahrscheinlichkeit
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieErhaltungstherapie bei renalem SLE
• Fazit
Eine 6 Monats - Induktionstherapie mit CYC-
Bolus monatlich gefolgt von einer
Erhaltungstherapie mit AZA oder MMF ist
wirksamer und sicherer als eine Langzeit-
Therapie mit i.v. CYC
RIA Klinik für Rheumatologie, Immunologie und AllergologieUniversitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Abatacept bei SLE-Nephritis
• Eine RCT, Phase II/III,12 Monate Abatacept 10/10, Abatacept
30/10 vs. ‘best standard of care treatment with MMF and GC’
(Wofsky D et al., A&R 2013; 65: 1586-91)
68Take Home Message
• Neue SLICC-Klassifikationskriterien sind sensitiver als ACR-
Kriterien (94 vs. 85%) bei gleichhoher Spezifität (92 vs. 94%)
• Prognose wird zunehmend von sekundären Folgen, insbesondere
von Infektionen und kardiovaskulären Komplikationen bestimmt
sowie zunehmend durch den neuropsychiatrischen Lupus
• Immunsuppressive Therapie beinhaltet (fast immer) Steroide und
richtet sich nach Art und Schweregrad des Organbefalls;
Antimalarika sind obligat !, Steroide stoppen, sobald Remission
erreicht !
• Co-Morbiditäten und deren Therapie beachten (Osteoporose,
kardiovaskuläres Risiko) !!
• Neue erfolgversprechende B-Zell gerichtete Therapien (RTX,
Belimumab), Nephritis auch erfolgreich ohne Steroide zu behandeln
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieSjögren – Syndrom / Sicca- Symptomatik
ACR Sjögren - Klassifikationskriterien
(Shiboski SC et al., Arthritis Care Res 2012; 64: 475-87)
Von einem Sjögren-Syndrom ist auszugehen, wenn mindesten 2 der
folgenden objektiven Kriterien zutreffen:
• 1. Anti-SSA/Ro- und/oder Anti-SSB/La-AK oder (Rheumafaktor+ und ANA mit einem
Titer ≥ 1:320)
• 2. Biopsie labialer Speicheldrusen mit Nachweis einer fokalen lymphozytären
Sialadenitis mit einem Fokusscore ≥ 1 Fokus/4 mm2*
• 3. Keratokonjunktivitis sicca mit okulärem Färbungsscore ≥ 3**
Ausgenommen sind Personen,die täglich Augentropfen zur Glaukombehandlung benötigen
oder in den letzten 5 Jahren eine Kornea- oder kosmetische Augenlidoperation erhalten
haben
Ausschlusskriterien sind vorherige Radiatio der Kopf- und Nacken-Region, Hepatitis-C-Infektion, Aids,
Sarkoidose, Amyloidose, Graft-versus-host-Reaktion, IgG4-vermittelte Erkrankung.
Sensitivität: 93 %; Spezifitat: 95 %
* Daniels TE et al. Associations between salivary gland histopathologic diagnoses and phenotypic
features of Sjogren’s syndrome among 1726 registry participants. Arthritis Rheum. 2011;63:2021–30.
** Whitcher JP et al. A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from
the Sjogren’s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol. 2009;149:405–15.Müdigkeit, Leistungsintoleranz
→ therapeutische Crux
Bei SLE + Sjögren-S.
sind häufig die DHEA-
Spiegel erniedrigt !!
DHEA-Substitution mit
100-200mg täglich kann
im Einzelfall hilfreich
sein und Steroide
einsparen
(Crosbie D et al. Cochrane
Summaries 2009, Januar 21)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/AllergologieUniversitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Primäres Sjögren-Syndrom
• Keine EULAR – Therapieempfehlungen
• Bislang Wirksamkeit nur für topisches Ciclosporin am Auge und
von Pilocarpin (Speichelfluss, Tränensekretion) nachgewiesen
(Ramos-Casals M et al.; JAMA 2010; 304: 452-60; systematic review)
• Etanercept und Infliximab in 2 RCT’s primäre Endpunkte nicht
erreicht (Looney RJ et al., A&R 2004; 50: 2580-89; Sankar V et al., A&R 2004;
50: 2240-45)
• Kein Wirkungsnachweis bislang für OH-Chloroquin, Leflunomid,
Ciclosporin A, Azathioprin, MMF
• Therapeutisches Dilemma vis à vis der LQ-Beeinträchtigung,
des erhöhten Lymphomrisikos und der Häufigkeit
74Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom
• Besserung der Müdigkeit (Dass S et al., ARD 2008; 67: 1541-44)
• 2 prospektive RCT’s (Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013;
15:R172) und (Meijer JM et al., A&R 2010; 62: 960-8)
75Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom
(Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013; 15:R172)
76Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie
Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom
(Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013; 15:R172)
Globale Aktivität Schmerz Müdigkeit Trockenheit
Globales Assessment Unstim.Speichelfluss Schirmer-Test
77Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
Rituximab beim primären Sjögren-Syndrom
(Carubbi F et al., Arthritis Res & Therapy 2013; 15:R172)
78Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie
ABATACEPT und Primäres Sjögren-Syndrom
• Verbesserung der glandulären Entzündung und der
Speichelsekretion unter Abatacept (8 monatliche Dosen i.v.) in
einer prospektiven Studie bei 11 Patienten
( Adler S et al., Arthritis Care Res 2013; 65: 1862-8 )
• Reduktion von ESSDAI, ESSPRI, RF - und IgG-Spiegeln unter
Abatacept (6 Monate Behandlung) und 6 Monate danach (ohne
Behandlung); Verbesserung von Müdigkeit und Lebensqualität;
keine Veränderung von Tränen-und Speichelsekretion (n=15)
(Meiners PM et al., ARD 2014; Jan 28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-20453
[Epub ahead of print])
79Take Home Message Sjögren
• Neue ACR-Klassifikationskriterien sind einfacher zu handhaben und
weisen eine gute Sensitivität (93%) und Spezifität (95%) auf
• Symptomatische Therapie der Sicca-Symptomatik im Vordergrund
• Nur Evidenz für topisch Pilocarpin und Ciclosporin A !
• Keine Evidenz für Antimalarika, AZA, MTX, LEF (Einsatz im
Einzelfall kann sich trotzdem lohnen), TNF-Blocker
• Schwache Evidenz für Rituximab mit Ausnahme der systemischen
Manifestationen und sekundärer Lymphome
• Schwache Evidenz für Abatacept aus Beobachtungsstudien
• Auf das erhöhte Lymphomrisiko (40x) bei der primären Form achten
• Häufige Entwicklung einer Fibromyalgie im Krankheitsverlauf
RIAEnde RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
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