Vergleich der Wirksamkeit eines intravitrealen Dexamethasonimplantats zur Therapie von behandlungsnaïven und persistierenden diabetischen ...
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Vergleich der Wirksamkeit eines intravitrealen
Dexamethasonimplantats zur Therapie von
behandlungsnaïven und persistierenden
diabetischen Makulaödemen
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des medizinischen Doktorgrades Dr. med
vorgelegt von
Wafa Omri
aus
Tunis, Tunesien
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Friedrich Kruse
Gutachter: Prof. Dr. Albert Augustin
Tag der mündlichen Prüfung: 03. August 2021
INHALTSVERZEICHNIS
1 ABSTRACT ............................................................................................................................... 1
2 ZUSAMMENFASSUNG ............................................................................................................. 4
3 EINLEITUNG ............................................................................................................................ 7
3.1 DIABETISCHE RETINOPATHIE............................................................................................................ 7
3.1.1 EPIDEMIOLOGIE ....................................................................................................................... 7
3.1.2 RISIKOFAKTOREN...................................................................................................................... 8
3.1.3 PATHOGENESE ......................................................................................................................... 9
3.1.3.1 PATHOBIOCHEMISCHE VERÄNDERUNGEN ............................................................................... 10
3.1.3.2 MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN ................................................................................... 10
3.1.3.3 HÄMODYNAMISCHE VERÄNDERUNGEN .................................................................................. 11
3.1.4 PRÄVENTION ......................................................................................................................... 12
3.1.5 KONTROLLINTERVALLE UND DIAGNOSTIK..................................................................................... 13
3.1.5.1 KONTROLLINTERVALLE ........................................................................................................ 13
3.1.5.2 DIAGNOSTIK ..................................................................................................................... 13
3.2 STADIENEINTEILUNG DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE ......................................... 13
3.2.1 NICHTPROLIFERATIVE DIABETISCHE RETINOPATHIE (NPDR) ........................................................... 14
3.2.1.1 MILDE NICHT-PROLIFERATIVE DIABETISCHE RETINOPATHIE ......................................................... 15
3.2.1.2 MÄßIGE NICHT-PROLIFERATIVE DIABETISCHE RETINOPATHIE ....................................................... 15
3.2.1.3 SCHWERE NICHT-PROLIFERATIVE DIABETISCHE RETINOPATHIE ..................................................... 16
3.2.2 PROLIFERATIVE DIABETISCHE RETINOPATHIE (PDR)....................................................................... 17
3.2.2.1 GLASKÖRPERBLUTUNG ....................................................................................................... 18
3.2.2.2 TRAKTIVE NETZHAUTABLÖSUNG ........................................................................................... 18
3.2.3 DIABETISCHES MAKULAÖDEM................................................................................................... 19
3.2.4 ISCHÄMISCHE MAKULOPATHIE .................................................................................................. 20
3.3 THERAPIEMODALITÄTEN DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE ................................................................. 20
3.3.1 LASERKOAGULATION ............................................................................................................... 21
3.3.2 ANTI-VEGF-PRÄPARATE ......................................................................................................... 22
3.3.3 INTRAVITREALE STEROIDTHERAPIE ............................................................................................. 22
3.3.4 CHIRURGISCHE BEHANDLUNG ................................................................................................... 23
4 VERWANDTE ARBEITEN UND ZIELSETZUNG .......................................................................... 25
4.1 VERWANDTE ARBEITEN ................................................................................................................ 25
4.2 ZIELSETZUNG UND FRAGESTELLUNG ................................................................................................ 28
5 MATERIAL UND METHODEN ................................................................................................. 29
5.1 BESCHREIBUNG DES PATIENTENKOLLEKTIVS ...................................................................................... 29
5.2 THERAPIE .................................................................................................................................. 30
5.3 DATENERFASSUNG UND STATISTIK .................................................................................................. 31
5.3.1 EMPIRISCHE TESTWERTE .......................................................................................................... 31
5.3.2 STATISTISCHE AUSWERTUNG .................................................................................................... 31
5.3.3 DEFINITION DES IDEALEN UMSTELLUNGSZEITPUNKTES ................................................................... 32
6 ERGEBNISSE .......................................................................................................................... 34
6.1 EFFEKTIVITÄT DER ANGEWANDTEN THERAPIE .................................................................................... 34
6.1.1 REZIDIVE UND THERAPIEWECHSEL BEI GRUPPE 1 (SWITCHER) ......................................................... 34
6.1.2 VERÄNDERUNG DER BESTKORRIGIERTEN SEHSCHÄRFE .................................................................... 34
6.1.3 ZENTRALE NETZHAUTDICKE ...................................................................................................... 37
6.2 DEFINITION DES ZEITPUNKTS DER UMSTELLUNG DER THERAPIE VON ANTI-VEGF AUF DEXAMETHASON-
IMPLANTAT ......................................................................................................................................... 39
6.3 PROGNOSE DER LANGZEIT-REAKTION AUF ANTI-VEGF THERAPIE ......................................................... 40
7 DISKUSSION .......................................................................................................................... 41
7.1 WIRKSAMKEIT DES DEXAMETHASON-IMPLANTATS............................................................................. 41
7.2 SICHERHEIT DES DEXAMETHASON-IMPLANTATS................................................................................. 44
7.3 BESTIMMUNG DES OPTIMALEN ZEITPUNKTS FÜR EINEN THERAPIEWECHSEL („SWITCHING“) UND DES
PRÄDIKTIONSWERTES DER LANGZEITREAKTION AUF ANTI-VEGF..................................................................... 45
7.4 PATIENTENADHÄRENZ UND COMPLIANCE......................................................................................... 46
7.5 DEFINITION EINES ANTI-VEGF NON-RESPONDERS BZW. EINER RESISTENZ.............................................. 47
8 LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................................................ 49
ABBILDUNGSVERZEICHNIS ............................................................................................................. 55
TABELLENVERZEICHNIS .................................................................................................................. 56
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ............................................................................................................ 57
DANKSAGUNG ............................................................................................................................... 59
Abstract
1 ABSTRACT
Objectives
The diabetic macular edema (DME) is a major complication of the diabetic
retinopathy (DR) and a leading cause of vision loss and blindness in the
working-age population. For many years, laser photocoagulation has been the
only treatment option for DME. Today, intravitreally applied anti-VEGF
inhibitors are available and used as first-line therapy. However, the fact that
not all patients respond sufficiently to anti-VEGF injections and that anti-VEGF
agents require frequent injections (every 4 weeks), hence being quite a burden
for patients and the healthcare system, there is a need for additional treatment
alternatives.
The corticosteroid dexamethasone (Dex) is such an alternative which can
potently decrease inflammatory mediators involved in the complex
pathophysiology of DME. The Dex implant Ozurdex (Allergan Inc., USA)
delivers sustained levels of Dex to the back of the eye through 6 months. For
a long time, Dex has only been used as a second-line therapy, as it comes
with the risk of intraocular pressure (IOP) increase and cataract progression.
In certain patient groups, however, Dex becomes more and more an early
treatment option.
This analysis compares the efficacy and safety of the Dex implant in treatment-
naïve eyes and in eyes with persistent DME with prior anti-VEGF treatment.
Additionally, estimation of the best time-point to switch from anti-VEGF to Dex
treatment in non-responders was performed.
Design & Methods
A comparative, retrospective analysis of real-world data of in total 49 eyes
which were grouped into 2 populations was performed. Group 1 (n = 24 eyes)
consisted of patients with persistent diabetic macular edema and prior anti-
VEGF therapy before treatment with the Dex implant. Group 2 (n = 25 eyes)
consisted of treatment-naïve patients which received Dex as first-line therapy.
From both groups best-corrected visual acuity (BCVA) and central retinal
thickness (CRT) values were collected at baseline prior to Dex implantation
1
Abstract
and at defined time-points post implantation (at month 1-2, 3-4, 5-6 and 12). In
addition, data from pre- and post-anti-VEGF treatment were collected from
group 1.
Comparison between the two groups was performed using statistical
approaches to test for significant differences. Further statistical analysis
consisted of change point detection to define the best time-point to switch
therapy.
Observations & Results
The Dex implant was safe and effective for the treatment of DME in both
groups. Mean best corrected BCVA at baseline was 55.792 (± 16.256) and
57.208 (± 14.385) ETDRS letters in the non-naïve and naïve group,
respectively (p = 0.452). After 12 months, the BCVA was slightly larger (1.331
letters on average) in the naïve group, but this difference was not significant.
The CRT at baseline was 505.125 µm (± 245.556) and 447.160 µm
(± 211.456) in the non-naïve and naïve patients, respectively (p = 0.171); after
12 months it decreased to 359.118 µm (± 143.572) and 346.231 µm (± 92.754)
(p = 0,123).
The change point detection analysis revealed a change point between 4 and
6 anti-VEGF injections, which corresponds to 4 and 6 months of treatment with
anti-VEGF.
Additionally, the BCVA after 3 months of anti-VEGF treatment seems to be a
predictive factor for the long-term response to anti-VEGF: the gain in letters
after 3 months was 5 letters as well as at 12 months.
The safety profile of Dex treatment was similar as previously reported.
Increases of IOP were all manageable with topical medication. No serious
adverse events occurred.
Conclusions
The Dex implant was effective in improving the BCVA and reducing the CRT
in both groups. Although the differences were not significant between groups,
the effect was slightly better in the naïve group, suggesting that these patients
may have a benefit from the early treatment decision with Dex implant.
2
Abstract
Similarly, as the results for the switcher group were almost as good as in the
naïve group, the switch from anti-VEGF to Dex implant was favorable for these
patients. The results of the change point detection analysis which examined
the anti-VEGF treatment before switching to the Dex implant suggest that an
early switch after 4 months could be even more beneficial for patients with no
or minor anti-VEGF response.
3Zusammenfassung
2 ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund und Ziele
Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist eine der häufigsten Komplikationen
der Diabetischen Retinopathie (DR) und eine der Hauptursachen für die
Verschlechterung der Sehschärfe bzw. Erblindung von Patienten im
erwerbstätigen Alter. Lange Zeit war die lasergestützte Photokoagulation der
Netzhaut die Therapie der Wahl. Heutzutage sind intravitreal verabreichte anti-
VEGF Substanzen die erste Wahl bei der Therapie des DMÖ, die
Lasertherapie wird nur mehr unterstützend eingesetzt. Allerdings reagieren
etwa 30% der Patienten nicht oder nur unzureichend auf die Therapie mit anti-
VEGF. Hinzu kommt, dass anti-VEGF monatliche Injektionen erfordert. Daher
waren und sind alternative Behandlungsoptionen wünschenswert.
Das Kortikosteroid Dexamethason zählt zu diesen Behandlungsoptionen, da
seine potente entzündungshemmende Wirkung das DMÖ zu reduzieren
vermag, da Entzündungsprozesse eine nicht unbedeutende Rolle in der
komplexen Pathophysiologie des DMÖ spielen. Das von Allergan entwickelte
Ozurdex Implantat, das intravitreal verabreicht wird, gibt über einen Zeitraum
von bis zu 6 Monaten Dexamethason kontinuierlich ab. Dadurch sind weniger
Injektionen erforderlich, allerdings können Kortikosteroide zu einem Anstieg
des Augeninnendrucks führen und die Entwicklung einer Katarakt
begünstigen. Aus diesen Gründen wurde es bisher überwiegend als Therapie
der zweiten Wahl eingesetzt. Neuere Erkenntnisse zeigen aber, dass ein
früherer Einsatz des Dexamethason Implantats oder sogar der Einsatz als
Initialtherapie bei bestimmten Patientengruppen von Vorteil sein kann.
In dieser Arbeit wird die Wirksamkeit und Sicherheit des Dexamethason
Implantats bei naïven und mit anti-VEGF vorbehandelten Patienten mit
persistierendem DMÖ verglichen. Zusätzlich wird mit einem mathematisch-
statistischen Ansatz versucht, den bestmöglichen Zeitpunkt für die Umstellung
der Therapie von anti-VEGF auf Dexamethason zu ermitteln.
4Zusammenfassung
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden)
Es wurde eine retrospektive, vergleichende Analyse von mit anti-VEGF
vorbehandelten Patienten und behandlungsnaïven Patienten durchgeführt.
Beide Gruppen wurden mit dem Dexamethason-Implantat behandelt.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Parameter bestkorrigierte Sehschärfe und
zentrale Netzhautdicke (ZND) bestimmt. Die Entwicklung der Sehschärfe und
der ZND wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Die
statistische Analyse erfolgte mithilfe der Programmiersprache Python.
Die Sicherheit der Dexamethason Therapie wurde anhand auftretender
Nebenwirkungen beurteilt.
Mithilfe einer Änderungspunkt-Analyse wurde versucht, den bestmöglichen
Zeitpunkt der Therapieumstellung in der Gruppe der Switcher zu definieren.
Ergebnisse und Beobachtungen
Es konnte gezeigt werden, dass beide Behandlungsgruppen auf die
Applikation des Dex-Implantats ansprechen. Die mittlere Sehschärfe vor der
Behandlung betrug 55.792 (± 16.256) bei den vorbehandelten und 57.208
(± 14.385) bei den behandlungsnaïven Patienten. Die Sehschärfe verbesserte
sich in beiden Gruppen. Am Beobachtungsende nach 12 Monaten war die
bestkorrigierte Sehschärfe bei den behandlungsnaïven Patienten um 1,331
Buchstaben besser als in der vorbehandelten Gruppe, aber dieser Unterschied
war nicht signifikant.
Die ZND vor der Behandlung betrug 505.125 µm (± 245.556) bei den
vorbehandelten Patienten und 447.160 µm (± 211.456) bei den
Behandlungsnaïven (p = 0,171); nach 12 Monaten reduzierte sie sich auf
respektive 359.118 µm (± 143.572) und 346.231 µm (± 92.754) (p = 0,123).
Die Änderungspunkt-Analyse der gesammelten anti-VEGF Daten (Sehschärfe
und ZND vor bzw. nach der anti-VEGF Behandlung) der vorbehandelten
Patientengruppe fand einen Änderungspunkt zwischen 4 und 6 anti-VEGF
Injektionen, was einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Monaten entspricht. Des
Weiteren wurde beobachtet, dass die Änderung der Sehschärfe nach den
ersten 3 Monaten unter anti-VEGF Therapie prädiktiv für die langfristige
Verbesserung der Sehschärfe ist. Der Buchstabengewinn nach 3 Monaten war
identisch mit dem nach 12-monatiger Behandlung.
5Zusammenfassung
Das Sicherheitsprofil des Dex-Implantats entsprach dem bisher Bekanntem.
Anstiege des Augeninnendrucks konnten mit topischen Medikamenten
kontrolliert werden, schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf.
Schlussfolgerungen
Die Behandlung mit dem Dex-Implantat führte in beiden Gruppen zu einer
Verbesserung der Sehschärfe und zur Reduktion der ZND. Auch wenn der
Unterschied zwischen den Gruppen nicht signifikant war, so war der Effekt in
der behandlungsnaïven Gruppe etwas besser als bei den vorbehandelten
Patienten. Dies impliziert, dass die behandlungsnaïven Patienten
möglicherweise von der frühen Entscheidung für das Dex-Implantat profitieren.
Da die Entwicklung der Sehschärfe und der ZND auch in der vorbehandelten
Gruppe fast das Niveau der naïven Augen erreicht hat, scheint die Umstellung
der Therapie vorteilhaft zu sein.
Die Ergebnisse der Änderungszeitpunkt-Analyse der vorangegangenen anti-
VEGF Therapie in der vorbehandelten Gruppe deuten darauf hin, dass die
Umstellung bei nicht oder kaum responsiven Patienten bereits nach 4 Monaten
sinnvoll sein könnte und dadurch eine noch bessere Wirksamkeit erzielt
werden könnte.
6Einleitung
3 EINLEITUNG
3.1 Diabetische Retinopathie
Die diabetische Retinopathie beschreibt eine Mikroangiopathie der
Netzhautgefäße, die in Folge des Diabetes mellitus auftritt, sowohl bei Typ-1
als auch bei Typ-2 Diabetikern. Sie ist die häufigste Ursache für eine
Erblindung der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten [1].
Diabetische Netzhauterkrankungen entwickeln sich in der Regel sehr langsam
und anfangs unbemerkt. Es sind vor allem zwei Komplikationen, die das
Sehvermögen bedrohen: das diabetische Makulaödem (DMÖ) und die
proliferative diabetische Retinopathie (PDR) [1]. Sie können bei
schwerwiegenden Verläufen zur Erblindung führen, dies vor allem dann, wenn
sie gar nicht oder erst sehr spät behandelt werden.
Symptome, die auf diabetesbedingte Netzhautkomplikationen hindeuten sind
plötzliche Veränderungen der Sehschärfe oder nicht korrigierbare
Verschlechterungen der Sehschärfe. Bei einer Beteiligung der Makula können
Leseschwierigkeiten bis hin zum Verlust der Lesefähigkeit, Farbsinnstörungen
sowie „Rußregen“ vor dem Auge, verursacht durch Glaskörperblutungen,
auftreten. Ausgeprägte Glaskörperblutungen oder traktivbedingte
Netzhautablösungen führen zur praktischen Erblindung [2].
3.1.1 Epidemiologie
In Deutschland beträgt die Prävalenz der diabetischen Retinopathie etwa 22%
der an Diabetes Erkrankten (ca. 1,4 Mio.) Bei wiederum fünf Prozent der
Betroffenen ist das Ausmaß der Erkrankung sehschärfebedrohend [3]. In
Hessen waren im Jahr 2004 nach internen Daten der Krankenkassen 2,2
Prozent der gesetzlich versicherten Menschen mit Diabetes mellitus erblindet
oder schwer sehbehindert [1]. Inzwischen wird davon ausgegangen, dass der
von der WHO vorausgesagte Anstieg um 39% bis 2030 deutlich überschritten
werden wird [4, 5]. Aufgrund dieser Daten wird in Deutschland ein Anstieg der
jährlichen Neuerblindungen durch Diabetes mellitus von 1728 im Jahr 2010
auf 2171 im Jahr 2030 prognostiziert [6].
7Einleitung
In großen Querschnittstudien zeigten ca. 30% der Menschen mit Diabetes
Anzeichen einer Retinopathie (n = 251.386, Typ-1: 42%, Typ-2: 28%). Die
diabetische Makulopathie ist dabei die häufigste Ursache einer dauerhaften
Sehminderung. Die Prävalenz des diabetischen Makulaödems liegt bei 20,1%
für Personen mit Typ-1 Diabetes und 13,9% (ohne Insulin) bzw. 25,4% (unter
Insulin) bei Typ-2 Diabetes [7].
Das Risiko einer dauerhaften Sehminderung hängt entscheidend von der
Diabetesdauer ab: Während in den ersten 5 Jahren der Erkrankung nur sehr
wenige Betroffene (Typ-2 Diabetes: < 5%) unter einer Makulopathie leiden,
steigt die Prävalenz 20 Jahre nach der Erstmanifestation auf über 30% an [8].
3.1.2 Risikofaktoren
In mehreren Studien wurden die Risikofaktoren für die Entstehung und die
Progression einer diabetischen Retinopathie und/oder Makulopathie definiert.
Es wurde beschrieben, dass bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie, einer
längeren Diabetesdauer, eines erhöhten HbA1c-Wertes oder eines Typ-1-
Diabetes eine erhöhte Prävalenz für alle Formen der diabetischen
Retinopathie existiert [9].
Hyperglykämie
Das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie korreliert mit den erhöhten
Blutzuckerwerten. Die Progression des Netzhautschadens geht mit einer
Zunahme der HbA1c-Konzentration einher [10].
Die UK prospective Diabetes Study (UKPDS) bei 3867 Typ-2 Diabetikern
zeigte, dass eine Reduktion des HbA1c-Wertes auf 7% (7,9% in der
Kontrollgruppe) das Risiko des Sehverlustes um 16%, das Risiko der
Progression der diabetischen Retinopathie um 17%, den
Laserbehandlungsbedarf um 29% und das Risiko für eine Glaskörperblutung
um 23% senkte [11].
8Einleitung
Diabetische Nephropathie
Sie ist klassifiziert als therapeutisch beeinflussbarer Risikofaktor für eine
Retinopathie und Makulopathie [12, 13].
Die Albuminurie im Rahmen der Nephropathie stellt den pathogenetischen
Faktor der Progression der Retinopathie dar, bei der eine Gefäßpermeabilität
beim diabetischen Makulaödem hinzukommt [14].
Arterielle Hypertonie
Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Höhe des Blutdrucks und der
Progression der Nephropathie und danach der Retinopathie und Makulopathie
[15]. Es konnte in der UKPD-Studie gezeigt werden, dass eine adäquate
Hypertonie-Behandlung eine Reduktion des Risikos für eine Sehverminderung
um 47% bewerkstelligt und die Progression der Retinopathie um 34%
reduziert. Eine signifikante Reduktion des Bedarfs für eine Laserbehandlung
um 35% konnte ebenfalls gezeigt werden [11].
Hypercholesterinämie
Die Hyperlipidämie bei Diabetikern stellt einen Risikofaktor für die Entstehung
von Ödemen und harten Exsudaten sowie für die Entwicklung einer
subfovealen Fibrose dar [16]. Deswegen zählt die Lipidsenkung z. B. durch
Fenofibrat als Therapieergänzung zur Makulakoagulation. Dadurch konnte die
Notwendigkeit einer Laserkoagulation verringert werden [17].
3.1.3 Pathogenese
Die diabetische Retinopathie wird heute eher als eine neurodegenerative
Krankheit verstanden, die mit mikrovaskulären Veränderungen koexistiert
anstatt als eine rein mikrovaskuläre Krankheit [18].
Die Entwicklung der diabetischen Retinopathie beruht auf einer Abfolge von
pathobiochemischen, morphologischen und hämodynamischen
Veränderungen, die als Folge der chronischen Hyperglykämie auftreten [19].
9Einleitung
3.1.3.1 Pathobiochemische Veränderungen
Mehrere biochemische Signalwege sind an der Pathogenese der diabetischen
Retinopathie beteiligt. Die chronische Hyperglykämie wirkt sich direkt auf vier
Stoffwechselwege aus: die Glykosylierung von Proteienen, die Produktion von
Sorbitol, die Synthese von Diacylglycerol und die intrazellulären
Redoxsysteme [19].
Die nichtenzymatische Glykosylierung von Proteinen und die daraus
resultierende Aktivitätssteigerung der Proteinkinase C führen zur Bildung von
„advanced glycation end products“ (AGE). Die AGE scheinen Mediatoren
nahezu aller diabetesbedingten Komplikationen zu sein, wie z. B.
entzündlicher Veränderungen der Gefäßwand, die mit der Bildung von
atheromatösen Plaques einhergehen oder die Makrophagen- und
Endothelzellfunktion beeinflussen [20].
Der durch die Hyperglykämie gesteigerte Sorbitolspiegel führt zur osmotischen
Dekompensation der Zellen, wovon v. a. die Perizyten der Netzhautgefäße
betroffen sind [19].
Die infolge der chronischen Hyperglykämie gesteigerte Produktion von
Diacyglycerol aktiviert die Proteinkinase C, die wiederum für eine gesteigerte
Produktion von Wachstumsfaktoren verantwortlich ist (v. a. vom vascular
endothelial growth factor (VEGF)) [19].
Schließlich kommt es durch die Hyperglykämie zur Störung der intrazellulären
Redoxsysteme, wodurch der oxidative Stress der Zellen ansteigt [19].
3.1.3.2 Morphologische Veränderungen
Die Anlagerung von AGEs verursacht die Verdickung der Basalmembran der
Gefäßwände. Dadurch wird die Matrixfunktion der Basalmembran
beeinträchtigt. Als Folge kommt es zur Störung des Wachstums von
Kapillarendothelzellen und Perizyten sowie zu gesteigerter Leckage [19].
Der Perizytenuntergang ist pathognomonisch für die diabetische Retinopathie.
Die Konsequenz ist eine erhöhte Permeabilität der Kapillaren. Perizyten sind
10Einleitung
intramurale Stützzellen, die die retinale Kapillardurchblutung in Abhängigkeit
von lokalen Faktoren wie pCO2 und pO2 regulieren. Die Zerstörung der
Perizyten führt zu einer insuffizienten Autoregulation; dadurch kommt es zu
einer Zunahme des Blutdurchflusses pro Zeit, sodass die Gefäßwand
übermäßig gedehnt und weiter beschädigt wird. Die Funktion der
Desmosomen wird so gestört und die endothelialen „tight junctions“ können
ihre Barrierefunktion nicht länger aufrechterhalten [19, 21].
Als Folge der Überdehnung der Gefäßwand kommt es zum Zusammenbruch
der Blut-Retina-Schranke. Es kommt zu vermehrter Transsudation von Blut,
Lipiden und Proteinen, welche bei gleichzeitiger Druckerhöhung in den
Gefäßen durch arterielle Hypertonie noch verstärkt wird [19].
Aufgrund der Ischämie fördert das freigesetzte VEGF durch die Induktion von
Molekülen wie ICAM-1 die Adhäsion von Leukozyten an der Gefäßwand. Es
kommt zu einer retinalen Leukostase, welche wiederum zu Kapillarschäden
führt [19].
Die entzündlichen Gefäßwandschäden erklären auch die Sinnhaftigkeit
aktueller Therapiemodalitäten mit intravitreal injizierbaren Glukokortiko-
steroiden.
3.1.3.3 Hämodynamische Veränderungen
Als Folge der beschriebenen pathobiochemischen und morphologischen
Veränderungen entwickelt sich hämodynamisch eine fortschreitende
Minderperfusion, die durch die diabetogenen Veränderungen der Hämostase
und Hämorheologie zusätzlich noch verstärkt wird [19]. Die Netzhautperfusion
nimmt zunehmend ab und eine progrediente Ischämie entsteht. Zu diesem
Zeitpunkt sind die Symptome der nicht proliferativen diabetischen Retinopathie
(NPDR) erkennbar: Mikroaneurysmen, Netzhautödem, intraretinale
perivaskuläre Blutungen, harte Exsudate, Cotton-Wool-Herde.
Bei weiter zunehmender Ischämie besteht die Gefahr der irreversiblen
Konversion zur proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR), nämlich dann,
wenn sich das Gleichgewicht der wachstumshemmenden und
11Einleitung
wachstumsfördernden Faktoren in Richtung Neovaskularisation verschiebt,
eine Reaktion des Gewebes auf die Hypoxie. Es kommt zu
Neovaskularisationen am Rande der minderperfundierten Netzhautbereiche,
entweder papillennah und/oder papillenfern. Die Angiogenese wird begleitet
von fibrotischen Proliferationen aus dem umgebenden Gefäßbindegewebe. In
Kombination mit den diabetogenen Glaskörperveränderungen besteht die
Gefahr der vitreoretinalen Traktion ggf. mit Ruptur von Neovaskularisationen
mit präretinalen und Glaskörperblutungen sowie die Gefahr der traktiven
Netzhautablösung [19].
Wenn die Konzentration der wachstumsfördernden Faktoren bis zum vorderen
Augenabschnitt reicht, kann es zu Neovaskularisationen der Iris kommen, die
zu einem Neovaskularisationsglaukom führen können [19].
3.1.4 Prävention
Die rechtzeitige Erkennung und Behandlung der diabetischen Retinopathie
und des diabetischen Makulaödems (DMÖ) ist primordial, um das
Erblindungsrisiko zu senken und die Lebensqualität der Diabetiker zu erhöhen
[10].
Gerade in Deutschland werden Diabetiker zu selten auf Vorliegen einer
Retinopathie untersucht. Nur bei 19 bis 32% der Patienten werden in
Deutschland jährlich funduskopische Untersuchungen des
Augenhintergrundes durchgeführt [22].
Die diabetische Retinopathie und das DMÖ können auch ohne das Auftreten
von Symptomen bereits therapiebedürftig sein [23]. Symptome werden häufig
erst bei fortgeschrittenen Läsionen bemerkt. Die Prognose ist trotz
Laserkoagulation signifikant schlechter als bei Behandlungsbeginn im
Frühstadium, da sie das Fortschreiten von Sehverlusten zwar verringern,
jedoch keine Verbesserung der Sehkraft herbeiführen kann [24].
12Einleitung
3.1.5 Kontrollintervalle und Diagnostik
3.1.5.1 Kontrollintervalle
Die einheitliche Klassifikation des Krankheitsbildes mithilfe einer
interdisziplinären Versorgung von Patienten mit Diabetes mellitus ist wichtig
zur Optimierung geregelter Kontrollintervalle und einer leitliniengerechten
Therapie, um Folgeschäden aufgrund der diabetischen Retinopathie zu
minimieren.
Wenn noch keine Retinopathie besteht, ist eine jährliche Kontrolle empfohlen
[25]. Bei bereits vorliegender Retinopathie werden die Kontrollintervalle nach
Maßgaben des Augenarztes festgelegt. Ausnahmen von dieser Regel: Typ-2-
Diabetiker sollten sofort bei Diagnosestellung des Diabetes untersucht werden
[21].
Kinder vor dem 11. Lebensjahr müssen erst nach fünfjähriger Diabetesdauer
untersucht werden [26, 27].
Für potentiell Schwangere ist eine Untersuchung, wenn möglich vor der
geplanten Konzeption [28], ansonsten sofort nach Feststellung der
Schwangerschaft empfohlen [29]. Anschließend im Abstand von drei Monaten
bzw. bei bestehender Retinopathie monatlich.
3.1.5.2 Diagnostik
Eine vollständige augenärztliche Untersuchung auf Vorliegen einer
diabetischen Retinopathie besteht aus der Prüfung der Sehschärfe, der
Untersuchung des vorderen Augenabschnitts an der Spaltlampe, Messung
des Augeninnendrucks, der binokularen Funduskopie bei erweiterter Pupille
sowie der Durchführung spezialdiagnostischer Untersuchungen wie optische
Kohärenztomographie und Fluoreszenzangiographie [30].
3.2 Stadieneinteilung der diabetischen Retinopathie und Makulopathie
Die diabetischen Veränderungen des Fundus beruhen grundsätzlich auf
strukturellen Veränderungen der Gefäßwand (Mikroaneurysmen), einer
vermehrten Gefäßleckage (Ödem, Exsudate, Blutungen) und einer Ischämie-
13Einleitung
induzierten übermäßigen Ausschüttung des Vascular-Endothelial-Growth-
Factors (VEGF).
Man unterscheidet die nichtproliferative (NPDR) von der proliferativen (PDR)
diabetischen Retinopathie. Ein diabetisches Makulaödem (DMÖ) kann in
jedem Stadium der Retinopathie auftreten und ist bedrohlich für die
Sehschärfe. Die längere Dauer des Diabetes und die mangelhafte Einstellung
von Blutzucker und arterieller Hypertonie sind die wichtigsten Risikofaktoren
für Entwicklung und Progression der diabetischen Retinopathie.
Die „Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group“ (ETDRS) führte vor
etwa 20 Jahren eine Klassifikation der diabetischen Fundusveränderungen
ein, die seit 1991 international akzeptiert ist und sich in der klinischen Praxis
als sehr hilfreich erwiesen hat [24, 31].
Die diabetischen Fundusveränderungen werden in aufsteigender Reihenfolge
nach dem Schweregrad der Retinopathie in Stadien eingeteilt. Die „Global
Diabetic Retinopathy Project Group“ legte im Jahr 2003 ebenfalls eine etwas
vereinfachte Form der ETDRS-Klassifikation der diabetischen Retinopathie
vor [32].
Aus klinischer Sicht ist die Klassifizierung der diabetischen Retinopathie in
milde/mäßige/schwere NPDR und PDR von direkter praktischer Relevanz, da
sich hieraus sowohl die Intensität der augenärztlichen Kontrollen als auch die
Indikation zur leitliniengerechten Laserkoagulation ableiten lässt.
3.2.1 Nichtproliferative diabetische Retinopathie (NPDR)
Das früheste morphologische Zeichen der NPDR sind die Mikroaneurysmen
als Aussackungen der Kapillarwand. Sie sind meist zuerst temporal der Fovea
centralis aufzufinden und zunächst asymptomatisch, können jedoch
rupturieren und imponieren dann als intraretinale Punktblutungen. Dadurch
werden sie erst bei der Spiegelung des Augenhintergrundes überhaupt
erkennbar (Abbildung 3.1). Sie zeigen in der Fluoreszenzangiographie eine
Leckage als Ursache für ein Makulaödem.
14Einleitung
Weitere Zeichen, bei zunehmender NPDR (Schweregrade mild, mäßig oder
schwer) sind streifenförmige und fleckförmige Blutungen, harte Exsudate,
venöse Kaliberschwankungen (Perlschnurphänomen) sowie intraretinale
mikrovaskuläre Anomalien (IRMAs). Letztere sind dilatierte teleangiektatische
Kapillaren im Bereich neben Kapillarverschlüssen und werden durch ihre
Verbreiterung beim Spiegeln erst sichtbar. Sie gelten als klassisches
Ischämiezeichen und Vorbote für die bevorstehende Progression zur PDR
[33]. Mikroinfarkte der Nervenfaserschicht (sog. cotton wool spots) können ein
Hinweis auf einen nicht eingestellten Bluthochdruck sein [34].
3.2.1.1 Milde nicht-proliferative diabetische Retinopathie
Eine milde NPDR ist durch vereinzelte Mikroaneurysmen und gelegentlich
wenige harte Exsudate gekennzeichnet. Funduskopisch erscheinen die
Mikroaneurysmen als winzige rote Punkte vor allem temporal der Makula.
Bei einer milden NPDR ist keine Lasertherapie indiziert, der Befund sollte
jedoch nach sechs Monaten kontrolliert werden, um eine eventuelle
Verschlechterung ausreichend früh diagnostizieren zu können.
3.2.1.2 Mäßige nicht-proliferative diabetische Retinopathie
Bei der mäßigen NPDR treten die Folgen der mikrovaskulären
Gefäßveränderungen deutlicher hervor. Zusätzlich zu den
Mikroaneurysmen und harten Exsudaten zeigen sich hier funduskopisch
einzelne intraretinale Blutungen als Zeichen rupturierter Kapillaren. Die in
den inneren Netzhautschichten gelegenen Blutungen erscheinen als
kleine Punkt- und größere Fleckblutungen während sich Blutungen in der
inneren Nervenfaserschicht eher streifig darstellen.
Hinzu kommt eine Aktivierung von Proteinkinase C (PKC) und eine
Verdickung der Basalmembran der Gefäße durch eine vermehrte
Expression von Matrixproteinen wie Kollagen und Fibronectin mit
konsekutiver Sauerstoffunterversorgung des Gewebes [35]. Klinisch
zeigen sich perlschurartige Venen mit streckenweisen Stenosen und einer
Aufweitung des Gefäßlumens sowie eine vermehrte Schlängelung der
Gefäße.
15Einleitung
Auch bei der mäßigen NPDR ist keine Lasertherapie indiziert, eine erneute
Kontrolle sollte auch hier aufgrund einer möglichen
Befundverschlechterung nach sechs Monaten erfolgen.
3.2.1.3 Schwere nicht-proliferative diabetische Retinopathie
Die schwere NPDR ist durch das simultane Auftreten einer Vielzahl
schwerer diabetesinduzierter Gefäßschädigungen und deren Folgen
charakterisiert (Abbildung 3.1). In der klinischen Praxis hat sich die
sogenannte „4-2-1-Regel“ bewährt, nach der eine schwere NPDR vorliegt,
wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
• Mikroaneurysmen und >20 intraretinale Blutungen in allen 4
Quadranten.
• Perlschnurartige Venen in ≥ 2 Quadranten.
• Intraretinale Mikrovaskuläre Anomalien (IRMAs) in > 1 Quadrant.
Eine schwere NPDR stellt noch keine klare Indikation zu einer
panretinalen Laserkoagulation (pLAKO) dar, da die ETDR-Studie bei
Menschen mit Typ-1 Diabetes keinen Vorteil einer pLAKO vor dem
Vorliegen einer Hochrisiko-PDR in Bezug auf das Risiko nachweisen
konnte, eine ausgeprägte Sehverschlechterung zu erleiden. Bei Patienten
mit Typ-2 Diabetes wurden allerdings durch eine pLAKO bei schwerer
NPDR oder früher PDR die besten Sehschärfeergebnisse erreicht. Die
Diabetic Retinopathy Study konnte keine klaren Empfehlungen zur pLAKO
bei schwerer NPDR geben. Eine pLAKO bei schwerer NPDR kann daher
insbesondere bei schlechter Compliance der Patienten, wenn Zweifel
daran bestehen, dass sich der Patient zu den vereinbarten
Kontrollterminen wieder vorstellen wird, vor geplanter Kataraktoperation,
bei arteriellem Hypertonus oder bei bestehendem Kinderwunsch erwogen
werden.
16Einleitung
Abbildung 3.1: Nicht proliferative diabetische Retinopathie (NPDR). Fundusfotographie einer
beginnenden Retinopathia diabetica mit Mikroaneurysmata der Netzhautkapillaren, Blutungen und
Lipideinlagerungen („harte Exsudate“). (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. A.J. Augustin)
3.2.2 Proliferative diabetische Retinopathie (PDR)
Bei weiterer flächenhafter Zunahme der Minderperfusion im Kapillarbett der
Netzhaut entwickelt sich eine PDR. Als Reaktion auf die retinale Ischämie
entstehen Neovaskularisationen an der Papille (papillennah;
„neovascularisation at the disk“ (NVD)) und/oder an anderen Stellen der
Netzhaut (papillenfern; „neovascularisation elsewhere“(NVE)) (Abbildung 3.2).
Die Proliferation ist der erfolglose Versuch, die Ischämie durch neugebildete
Gefäße an der Papille, der Netzhaut und zuletzt an der Iris
(„neovascularisation at the iris“ (NVI); Rubeosis iridis) zu kompensieren.
Ursächlich für diese Neovaskularisation ist eine konsekutiv vermehrte
Freisetzung von VEGF in den Glaskörperraum.
Die Neovaskularisationen können zu epiretinalen und subhyaloidalen
Glaskörperblutungen führen und sich zu epiretinalen Membranen und
Strängen auf der Netzhaut organisieren. Durch Schrumpfung dieser Stränge
kann es im weiteren Verlauf zu einer zugbedingten Netzhautablösung oder ein
durch diesen Mechanismus verursachtes Makulaödem kommen, die beide
unbehandelt zur Erblindung führen können. Die schwerste und ultimative
Komplikation der PDR stellt das Neovaskularisationsglaukom dar. Die
Gefäßneubildungen wachsen von der Pupille bis in den Kammerwinkel und
verlegen den Kammerwasserabfluss. Unbehandelt kann es zur schmerzhaften
Erblindung und Schrumpfung des Auges kommen.
17Einleitung
Abbildung 3.2: Proliferative diabetische Retinopathie (PDR). Fluoreszeinangiographische Aufnahme
(links) und Fundusfotographie (rechts) einer PDR mit Gefäßneubildungen im Netzhautniveau (NVE,
NVD) und nicht perfundierten Arealen (NPAs). (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. A.J.
Augustin)
3.2.2.1 Glaskörperblutung
Aus den fragilen neovaskulären Gefäßen entstehen häufig
Glaskörperblutungen (Abbildung 3.3). Wenn trotz Glaskörperblutung ein
akzeptabler Funduseinblick vorliegt, sollte, soweit optisch kontrolliert möglich,
eine pLAKO durchgeführt werden. Bei unzureichendem Funduseinblick,
sicherer Netzhautanlage (B-Scan) und fehlender Rubeosis iridis ist bei
ausbleibender Spontanresorption die Indikation zur Pars-Plana-Vitrektomie
(PPV) gegeben (Typ-1 Diabetes: nach 1-3 Monaten, Typ-2 Diabetes: nach 1-
6 Monaten).
Abbildung 3.3: Proliferative Retinopathie mit Glaskörperblutung. (mit freundlicher Genehmigung
von Prof. Dr. A.J. Augustin)
3.2.2.2 Traktive Netzhautablösung
Bei traktiver Ablatio retinae aber nicht bedrohter Makula werden engmaschige
Verlaufskontrollen im Abstand von einigen Wochen bis zu drei Monaten
18Einleitung
empfohlen. Eine rasche Vitrektomie zur operativen Sanierung sollte bei
progredientem Verlauf mit Zunahme der traktiven Ablatio erfolgen. Bei
längerfristig abgehobener Makula (>3-6 Monate) ist die funktionelle Prognose
reduziert (Abbildung 3.4).
Abbildung 3.4: Traktive Netzhautablösung mit massiven Proliferationen in den Glaskörper. (mit
freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. A.J. Augustin)
3.2.3 Diabetisches Makulaödem
Das diabetische Makulaödem (DMÖ) gilt als die wichtigste Komplikation der
diabetischen Augenerkrankung und stellt gleichzeitig die häufigste
Erblindungsursache bei Patienten mit diabetischer Retinopathie dar. Es ist
belegt, dass das Auftreten eines DMÖ mit der Dauer der Diabeteserkrankung,
schlechter Blutzuckereinstellung und bei Typ-2 Diabetikern auch mit der
Insulinpflicht korreliert [29].
Infolge des diabetesbedingten Versagens der Blut-Retina-Schranke
akkumuliert Flüssigkeit im zentralen Bereich der Netzhaut, was sich als MÖ
darstellt [36]. Das DMÖ kann in jedem Stadium der Retinopathie auftreten und
bedroht v. a. die zentrale Sehschärfe. Es wird oft von harten Exsudaten
(Lipidablagerungen) begleitet. Erst wenn die Fovea centralis selbst betroffen
ist, nehmen die Patienten eine Sehverschlechterung wahr. Die exakte
Detektion der Lokalisation der Leckage erfolgt über eine
Fluoreszeinangiographie. Bis vor kurzem waren das frühzeitige Erkennen und
die Laserbehandlung des klinisch signifikanten Makulaödems unumgänglich,
um eine bleibende Sehschärfenminderung zu verhindern [33]. Mittlerweile
19Einleitung
steht mit der intravitrealen, medikamentösen Therapie eine weitere Option zur
Verfügung.
Das DMÖ neigt zur Chronifizierung, obwohl auch Spontanheilungen möglich
sind. So zeigen ca. 33-35% der Patienten mit unbehandeltem Makulaödem
eine spontane Auflösung/Resolution nach 6 Monaten. Der Begriff „klinisch
signifikantes Makulaödem (CSME)“ wurde im Rahmen des ETDR-
Studiendesigns definiert. Mit Hilfe dieser Klassifizierung kann man die
Schwere des MÖ und Behandlungsrichtlinien genau definieren bzw. festlegen.
Ein klinisch signifikantes MÖ liegt vor bei Netzhautverdickungen mit oder ohne
harten Exsudaten innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fovea
centralis oder wenn die Ödemzone größer ist als eine Papillenfläche und an
die zentralen 500 µm heranreicht [33].
Die Diabetes Control and Complications Studie (DCCT) berichtet, dass 27%
der Typ-1-Diabetes-Patienten innerhalb von 9 Jahren ein MÖ entwickeln [37].
Andere Studien zeigten, dass die Prävalenz des MÖ bei Typ-2-Diabetes-
Patienten von 3% innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose auf 28% nach
20 Jahren Dauer ansteigt [7].
3.2.4 Ischämische Makulopathie
Die vergrößerte foveale avaskuläre Zone (FAZ) (>500 µm) ist aufgrund eines
Untergangs des perifoveolaren Kapillarnetzes charakteristisch für die
ischämische Makulopathie [30]. Bei der ischämischen Makulopathie handelt
es sich um eine trophische Störung der Fotorezeptoren der Makula infolge
eines Sauerstoffmangels. Auch hier ermöglicht die Fluoreszeinangiographie
eine exakte Diagnose. Für die ischämische Makulopathie gibt es keine
anerkannte wirksame Therapie, weshalb diese Erkrankung insgesamt eine
schlechte visuelle Prognose hat [30].
3.3 Therapiemodalitäten der diabetischen Retinopathie
Für eine erfolgreiche Therapie der diabetischen Retinopathie sind zunächst
eine gute Stoffwechsel- und Blutdruckeinstellung die wichtigste
Voraussetzung [38]. Neben einem optimalen Langzeitblutzuckerwert (HbA1c-
20Einleitung
Wert) [39] und der Blutdruckeinstellung sollten weitere Risikofaktoren
eliminiert werden: Hyperlipidämie, Übergewicht und Rauchen.
Die ophthalmologischen Therapiemöglichkeiten bestehen aus der fokalen und
panretinalen Laserkoagulation (fLAKO und pLAKO), intravitrealer
Medikamenteneingabe (IVOM) oder chirurgischen Eingriffen wie der Pars-
plana-Vitrektomie (PPV).
3.3.1 Laserkoagulation
Eine stadiengerechte Laserbehandlung verhindert das Fortschreiten einer
diabetischen Retinopathie und die ernsthaften Folgen wie Glaskörperblutung
und Traktionsablatio [40].
Man unterscheidet zwischen der panretinalen und fokalen Laserkoagulation
(pLAKO und fLAKO).
Bei der pLAKO wird die periphere Netzhaut bei NPDR sowie PDR mittels
Laserkoagulation gitterförmig zerstört. Diese Form der Laserbehandlung der
ischämischen Netzhaut reduziert so deren Sauerstoffverbrauch, sodass sich
die Versorgungssituation der Makula bessert. Als Folge wird auch die
Sezernierung von VEGF supprimiert und der Neovaskularisationsreiz
reduziert [30].
Zur Behandlung des klinisch signifikanten Makulaödems (ETDRS-Kriterien)
ohne foveale Beteiligung war über lange Zeit die fLAKO alleiniger Standard
[24]. Heutzutage stehen mit den intravitreal injizierbaren anti-VEGF-
Präparaten und Kortikosteroiden Alternativen zur Verfügung.
In der multizentrischen „Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study“ wurde
die Effektivität der Lasertherapie bei der diabetischen Makulopathie
nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die sofortige fLAKO die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines schweren Sehverlusts (größer als 3
Zeilen) halbiert (12% versus 24% nach drei Jahren). Lipidablagerungen,
intraretinale Exsudationen und Ödembildung werden durch die Zerstörung der
Gefäße mit pathologischen Anomalien verringert. Die Laserbehandlung dient
21Einleitung
der Prävention von Proliferationsreiz sowie Glaskörper- und
Netzhautablösungen. Es wurde in der Diabetic Retinopathy Study (DRS)
gezeigt, dass ein schwerer Sehschärfenverlust mittels pLAKO zu über 50%
verhindert werden konnte [41, 42].
3.3.2 Anti-VEGF-Präparate
Drei pharmakologische VEGF-Inhibitoren sind derzeit verfügbar:
Bevacizumab (Avastin), Ranibizumab (Lucentis) und Aflibercept (Eylea). Anti-
VEGF Präparate verhindern die entzündlichen Prozesse durch Verhinderung
der Leukozyten-Adhäsion und der Induktion von intrazellulären
Adhäsionsmolekülen (ICAM-1). Dadurch werden Neovaskularisationen und
die Leckage beim DMÖ reduziert. Nach der RESTORE-Studie beträgt die
odds ratio 3,28 für einen 3-Zeilengewinn bei der Sehschärfeprüfung
(Ranibizumab im Vergleich zur Lasertherapie, 95%-Konfidenzintervall 1.46 –
7.37) [29].
Evidenzbasierte Daten aus Phase III-Studien gibt es zu Ranibizumab
(RESTORE, RIDE, RISE, DRCR) und zu Aflibercept (VISTA and VIVID-DME).
Bevacizumab (Avastin), das in Europa zur Behandlung von sechs
fortgeschrittenen Krebserkrankungen zugelassen ist, wird in der
Ophthalmologie als Off-Label-Behandlung des DMÖs eingesetzt. Aflibercept
ist ein Protein mit Bindungsstelle für humane VEGFR-1 und VEGFR-2. Es hat
eine längere Halbwertszeit im Auge im Vergleich zu anderen Antikörpern als
auch eine höhere Affinität zu anderen Wachstumsfaktoren wie dem Plazenta-
Wachstumsfaktor (PlGF) und zu VEGF-A.
3.3.3 Intravitreale Steroidtherapie
Eine weitere pharmakologische Therapiemöglichkeit besteht in der
intravitrealen Injektion von Kortikosteroiden, die bekanntermaßen eine
antiinflammatorische Wirkung haben. Als Nebeneffekte bewirken Steroide
eine Reduktion der VEGF-Expression und anderer proinflammatorischer
Substanzen, die wiederum die VEGF-Expression fördern. Dadurch wird die
weitere Alteration der Blut-Retina-Schranke verhindert. Steroide besitzen auch
antiangiogene Eigenschaften. Die intravitreale Steroidgabe kann beim DMÖ
22Einleitung
und bei Neovaskularisation eine Reduktion von Ödemen erreichen. Die
Steroide zeigen einen positiven Effekt auf die Sehschärfe und haben im
Vergleich zu den VEGF-Inhibitoren eine geringere Injektionsfrequenz.
Bis heute gibt es ungenügend Arbeiten um klare Kriterien definieren und
etablieren zu können, wann eine intravitreale Steroidgabe als „second-line“-
Therapie nach oder als „first-line“-Therapie anstatt der Anti-VEGF-Gabe
sinnvoll ist.
3.3.4 Chirurgische Behandlung
Die Indikationen zur Pars-plana-Vitrektomie (PPV) bei Patienten mit
diabetischer Retinopathie sind eine persistierende Glaskörperblutung, eine
zugbedingte Netzhautablösung durch ziehende fibrovaskuläre Membran, eine
kombinierte traktionsbedingte bzw. rhegmatogene Netzhautablösung mit
Makulaödem oder ein Ghost-Cell-Glaukom [41].
Die PPV ist dank modernster Mikrochirurgie ein Routineverfahren geworden.
Sie ermöglicht die Entfernung der Blutung und des trüben Glaskörpers sowie
die Entfernung von epiretinalen Membranen und Narbensträngen und das
Wiederanlegen der Netzhaut. Intraoperativ kann zusätzlich eine
Endolaserkoagulation erfolgen, um Neovaskularisationen und weitere
Blutungen zu verhindern.
In einer prospektiven randomisierten und kontrollierten Studie (Diabetic
Retinopathy Vitrectomy Study [DRVS]) wurde der beste Zeitpunkt zur
Durchführung einer Vitrektomie untersucht. Patienten, die frühzeitig
vitrektomiert wurden, zeigten ein signifikant besseres Sehvermögen als die
Kontrollgruppe, die erst 12 Monate später operiert wurde [43].
Allerdings hängt das Ergebnis dieser Interventionen vom Schweregrad der
Netzhautischämie ab. Deswegen ist es möglich, dass es bei erfolgreich
operierten Augen nicht zu einer funktionellen Verbesserung kommt. So wurde
in der DRVS-Studie gezeigt, dass Patienten mit Diabetes Typ-1 von einer
frühen Vitrektomie (d. h. innerhalb der ersten 6 Monate nach der
23Einleitung
Glaskörperblutung) profitieren, während bei Typ-2-Diabetikern eine frühe
Vitrektomie nicht gleichermaßen erfolgsversprechend war [40].
24Verwandte Arbeiten und Zielsetzung
4 VERWANDTE ARBEITEN UND ZIELSETZUNG
4.1 Verwandte Arbeiten
Bis zur ersten Zulassung eines anti-VEGF-Präparats im Jahr 2012 war lange
Zeit die fokale bzw. Gitter-Photokoagulation die Standardtherapie des DMÖ.
Seither ist die Anzahl intravitreal einsetzbarer anti-VEGF-Präparate sowie
Kortikosteroide gestiegen und die Anti-VEGF-Therapie wird als Therapie der
ersten Wahl beim diabetischen Makulaödem angesehen.
Viele prospektive und retrospektive Studien unterstreichen die grundsätzliche
Wirksamkeit der intravitrealen Anti-VEGF-Therapie:
Die BOLT-Studie verglich die Wirksamkeit der makulären Lasertherapie (nach
modifiziertem ETDRS Protokoll) mit der intravitrealen Injektion von
Bevacizumab bei Patienten mit klinisch signifkantem MÖ ≥ 270 µm. Patienten
in der Bevacizumab-Gruppe hatten einen mittleren Sehschärfenanstieg von
8 Buchstaben, während in der Lasergruppe lediglich eine Stabilisierung der
Sehschärfe erreicht werden konnte. Die CRT nahm in der Bevacizumab-
Gruppe stärker ab als in der Lasergruppe [44, 45].
Die READ-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Ranibizumab-
Monotherapie (Gruppe 1) im Vergleich zu Laser-Monotherapie (Gruppe 2)
sowie kombinierter Therapie von Ranibizumab und Laser (Gruppe 3). Über
definierte Wiederbehandlungskriterien konnte auch die reine Lasergruppe
Ranibizumab Injektionen erhalten. Der mittlere Sehschärfenanstieg für die
Gruppen 1, 2 und 3 am Studienende betrug 7,7, 5,1 und 6,8 Buchstaben.
Patienten der Gruppe mit Kombinationstherapie hatten am Ende die geringste
mittlere CRT von 258 µm im Vergleich zu 286 µm in der Lasergruppe und
340 µm in der Ranibizumab-Gruppe. Zusätzlich benötigten Patienten mit
Kombinationstherapie insgesamt weniger Injektionen [46].
In der RESOLVE-Studie wurden drei Behandlungsgruppen miteinander
verglichen: eine Gruppe wurde mit 0,3 mg, eine zweite Gruppe mit 0,5 mg
Ranibizumab behandelt und die Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Am Ende
der 12-monatigen Behandlung hat sich die Sehschärfe der mit Ranibizumab
25Verwandte Arbeiten und Zielsetzung
behandelten Patienten im Mittel um 7,8 Buchstaben verbessert und in der
unbehandelten Gruppe um -0,1 Buchstaben verschlechtert bzw. ist
unverändert geblieben. Die CRT hat sich in der behandelten Gruppe um
durchschnittlich 194,2 µm verbessert, in der unbehandelten Gruppe nur um
48,4 µm [47].
Evidenzbasierte Daten über die Effektivität von Ranibizumab gibt es aus den
Phase-III Studien RESTORE [48], RIDE [46] und RISE [46]. Die RESTORE
Studie zeigte, dass die Ranibizumab Monotherapie sowie in Kombination mit
Laserbehandlung der Laser-Monotherapie überlegen ist. RISE und RIDE
untersuchten die Ranibizumab-Behandlung im Vergleich zu einer Sham-
Gruppe. Ab Monat 3 konnten alle Patienten zusätzlich makuläre Lasertherapie
erhalten, wenn entsprechende Kriterien zutrafen. Patienten, die mit
Ranibizumab behandelt wurden, hatten einen signifikant größeren
Sehschärfenanstieg als Patienten der Sham-Gruppe. Ebenso reduzierte sich
die CRT signifikant stärker [46].
Für Aflibercept sind Phase III-Studien ebenfalls beendet worden. In der VIVID
und VISTA Studie erhielten Patienten alle 4 Wochen 2 mg Aflibercept. Nach
12 Monaten betrug der Sehschärfengewinn 10,7 Buchstaben. Die
Kontrollgruppe, die lediglich Laserbehandlungen erhielt, zeigte im Vergleich
nur einen Buchstabengewinn von 0,2 bis 1,2 [49].
Auch wenn die Effektivität der anti-VEGF Therapie durch Studien belegbar ist,
so existiert jedoch eine nennenswerte Zahl von Patienten, die nur
unzureichend bzw. überhaupt nicht auf diese Therapiemodalität ansprechen.
Es wird deshalb spekuliert, dass die Anti-VEGF-Therapie nicht alle am DMÖ
beteiligten inflammatorischen Zytokine zu supprimieren vermag. Als neuere,
alternative Therapiestrategie zur Behandlung des diabetischen Makulaödems
steht die intravitreale Applikation des Dexamethason-Implantats, ein
Kortikosteroid, zur Verfügung [50]. Die Rationale für diesen
pharmakologischen Ansatz ergibt sich aus zahlreichen identifizierten
pathogenetischen Faktoren, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des
Makulaödems infolge eines Diabetes mellitus spielen. Insbesondere scheinen
Entzündungsprozesse ein ganz wichtiger pathogenetischer Faktor zu sein.
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