Vitamin K und Verkalkungsprogress bei Dialysepatienten - Jürgen Floege - Nephrologisches Seminar Heidelberg
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Vitamin K und
Verkalkungsprogress
bei Dialysepatienten
Jürgen Floege
Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
jfloege@ukaachen.de
Vitamin K (“K” = Koagulation)
• Fettlöslich E. Doisy H. Dam
• Kofaktor für Vit-K-abhängige Karboxylierung
Phylloquinone (“Vitamin K1”)
und Aktivierung (Gerinnungsfaktoren, MGP,
Osteocalcin, Calbindin, GAS-6)
Menaquinones (“Vitamin K2”)
MK-4 • Phylloquinone: grüne Blattgemüse
Aktivität in der Leber
MK-7 • Menaquinone: Bakterien + Konversion
Phylloquinone → MK-4
Aktivität ausserhalb der Leber
• K3: synthetisch
Menadion (“Vitamin K3”)
Adapted from Schurgers LJ, et al. Thromb Haemost 2008;100:593–603.
Murshed M, et al. Genes Dev 2005;19:1093–104.
Matrix Gla Protein (MGP)
Vit K
MGP-/- ; Hyp
MGP+/+ MGP-/-
Vit K Vit K
Schurgers LJ, et al. Blood 2007;109:2823–31.
Matrix gla protein (MGP) in calcified plaques is undercarboxylated
Inactive, Active,
van Kossa stain -carbox. MGP
under-carbox. MGP
Normal rat
(+ low dose vitamin K1)
Warfarin
Schlieper G, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:387–95.
Dialyse Patienten sind Vitamin-K defizient
N=188 HD Patienten
Vit K Antagonist
121 Patienten
Normal-
bereich
67 Patienten
PIVKA, undercarboxylated prothrombin.
Cranenburg EC, et al Kidney Int 2012;82:605–10.
Vitamin K Aufnahme in HD-Patienten ist reduziert
Vitamin K1 Vitamin K2
200 31
Normal
(0–400) (17–55)
HD Patienten* 118 21
(N=40) (18–494) (2–68)
*Besonders niedrig an HD-Tagen und Wochenenden
Kaesler N, et al. Kidney Int 2014;86:286–93; Krueger N, et al. Kidney Int 2009;76:18–22.
Vitamin K Zyklus & Urämie
Urämie
Coumarine
Vitamin K Behandlung erhöht die
GGCX Aktivität in urämischen Ratten
MK-7 Therapie von
5/6 nephrektomierten
Ratten erhöht aortale
MGP-Synthese
Scheiber D, et al.
Nutrients 2015;7:6991–7011.
Kaesler N, et al. Kidney Int 2014;86:286–93.
Krüger T, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33:2618–24.
Vitamin K Therapie kann
Warfarin-induzierte Verkalkungen in Mäusen verhindern
Vitamin K zur
Behandlung
von
Menschen?
J Am Soc Nephrol 2020;31:186-196
• Einfluß von Vitamin
K2 (2 mg MK-7 an HD)
auf den Progress
vaskulärer Verkalkungen
• 132 alte HD Patienten
mit Vorhofflimmern
• Randomisierung:
- Vitamin K Antagonist
- Rivaroxaban 10 mg/d
- Rivaroxaban 10 mg/d
+ MK-7
• 18 MonateDe Vriese AS, et al. J Am Soc Nephrol 2020; in press Valkyrie Studie: De Vriese AS, et al. ASN 2019; Poster TH-PO1193 Vit K Antagonist vs Rivaroxaban ± Vit K2 in HD Patienten mit Vorhofflimmern Unterkarboxyliertes Matrix Gla Protein Koronararterieren-Verkalkung
De Vriese AS, et al. J Am Soc Nephrol 2020; in press Valkyrie Studie: De Vriese AS, et al. ASN 2019; Poster TH-PO1193 Vit K Antagonist vs Rivaroxaban ± Vit K2 in HD Patienten mit Vorhofflimmern • Number of patients with ≥1 bleeding episode • Total number of bleeding episodes • Total number of bleeding episodes per 100 person-years
Wenn Sie mein Hämodialysepatient mit Vorhofflimmern
im Jahre 2022 wären: Vit-K Antagonist ja oder nein?
„No question“ „Uncertainty / benefit vs risk „No question“
Comorbidity No clear indication/contraindication Comorbidity
(eg mechan. (z.B. falls,
valve, pulm. bleeding)
embolism)
Risk Risk Risk Risk
Embolism bleeding cardio- Calci-
ischem. (GI, vascul. phylaxis
Warfarin stroke?? cerebral.) calcific. Warfarin
Warfarin
Krueger T, et al. Kidney Int 2009;76:18–22;
Krüger T, et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:534–41;
Schlieper G, et al. N Engl J Med 2012;367:2157.Oikonomaki T et al, Int Urol Nephrol. 2019;51:2037-2044. Vitamin K2 (MK-7) Gabe und Progress von Gefäßkalk in Dialysepatienten • Prospektive randomisierte Studie in 102 HD Patienten • 200 μg MK-7 täglich vs kein MK-7 für 1 Jahr • Nach 1 Jahr: 22 Patienten Vitamin K2 vs 30 Kontroll-Patienten • VitK2 Gruppe: uc-MGP i.S. nach 3 Monaten unverändert. Nach 1 Jahr -47% (p = 0,005). • Agatston Score nach 1 Jahr signifikant gestiegen; kein Unterschied zwischen den Gruppen
Witham MD et al, JASN 31: 2434–2445, 2020
Vitamin K2 (MK-7) Gabe und Gefäß-Steifigkeit in CKD Stadien 3-4
• 400 µg orales MK-7 oder Plazebo täglich
für 1 Jahr
• 159 Patienten CKD 3-4
• Keine Unterschiede nach 1 Jahr für:
- Pulswellengeschwindigkeit
- Augmentations-Index
- Blutdruck
- BNP i.S.
- LeistungsfähigkeitN Kaesler et al, Kidney Int im Druck
Vitamin K abhängige Mechanismen
kardiovaskulärer Verkalkungen bei CKD
Gesunde Kontrollen N=10
+
Hämodialyse N=10
Baseline 15 min 1 Stunde 3 Stunde 6 StundenN Kaesler et al, Kidney Int in press
Vitamin K abhängige Mechanismen
kardiovaskulärer Verkalkungen bei CKD
Vitamin K1 MK-4 MK-7
LDL-Chol. Chylomikronen
• HDL Partikel von HD
Patienten können in vitro
nicht mit MK-7 beladen
werden
• Urämische HDL-Partikel +
MK-7 induzieren in glatten
Muskelzellen nur geringe
Karboxylierung (d.h. geringe Vit
HDL-Chol.
K Aktivität)Krueger T, et al. Nephrol Dial Transplant 2014;29:1633–8
Saritas T et al, ASN-Kongress 2021
VitaVasK-Studie: Design
Population Standard Therapie
• HD-Patienten
• Keine Coumarine Randomisierung (1:1)
• CAC Score >30
Vitamin K1 5mg/HD + Standard Therapie
Baseline 12 Monate 18 Monate
• Endpunkte: Primärer = Progress von Verkalkung der Aorta thorakalis + Koronarien
Sekundär = Progress von Klappen-VerkalkungenAssessed for eligibility (n=83)
Excluded (n=23)
¨ Not meeting inclusion criteria
Randomized (n=60)
Allocation
VitaVasK Allocated to Vitamin K1 (n=29)
¨ Received allocated intervention (n=29)
Allocated to Control (n=31)
¨ Received allocated intervention (n=31)
Studie:
Follow-Up
Lost to follow-up (n=12) Lost to follow-up (n=8)
Patienten- - Death (n=1)
- Received Vit. K antagonist (n=2)
- Death (n=1)
- Withdrawal of consent (n=1)
Randomisierung - Kidney transplantation (n=1)
- Switch to CAPD (n=1)
- Kidney transplantation (n=1)
- Other (n=5)
- Alcohol abuse (n=1).
- Aortic valve replacement (n=1).
- Other (n=5)
Analysis population
Analysed (n=17) Analysed (n=23)
Saritas T et al, ASN-Kongress 2021Saritas T et al, ASN-Kongress 2021
VitaVasK-Studie: Biochemische Endpunkte
Dephosphoryliertes, unterkarboxyliertes Matrix Gla Protein
-74%Saritas T et al, ASN-Kongress 2021
VitaVasK-Studie: Primäre Endpunkte
Thorakale Aortenverkalkung Koronararterien-Verkalkung
Signifikant im
Agatston ScoringShea MK, et al. Am J Clin Nutr 2009;89:1799–807.
Kann Vitamin K Gabe die Progression von Gefäßverkalkungen
bei non-CKD Patienten reduzieren?
N=388, mean age 68 years, 500 µg K1 supplementation daily
Design:
Endpoint: coronary artery calcification (CAC) progression over 3 years
Results: Significant differences were only apparent after secondary analysis,
restricted to patients >85% adherent to supplementation (N=367)
All Baseline CAC >10
CAC score progression
(38–80)
60 60
40 (24–50) 40
(3–47)
20 (4–29) 20
0 0
K1 Control K1 Control
500 µg K1/Tag reduziert vermutlich Koronar-Kalk Progress
bei älteren Patienten mit vorbestehendem KalkBrandenburg V, et al. Circulation 2017;135:2081–83.
Vitamin K & Progression von Aortenklappen-Kalk (CKD Stadium 0-3)
2 mg Vitamin K1 pro Tag für 1 Jahr (n=38) vs Plazebo (n=34)
Vitamin K1 Plazebo
-ucMGP [pmol/l] -199 (±233) +37 (±112)***
-Kalkvolumen [ml] +78 (±165) +181 (±234)*
-Peak-Fluss [m/s] -0.05 (±0.38) +0.09 (±0.40)
-Klappengradient [mmHg] 0 (±1) 3 (±3)***
*PVitamin K bei CKD….? • Aktivierung von Verkalkungshemmern (Matrix Gla Protein) • Mangel nimmt mit zunehmender CKD zu - geringere Aufnahme (diätetische Restriktionen) - ? reduziertes Recycling (gehemmte Gamma-Carboxylase) • Kein Gefäß-Benefit durch MK-7 (K2) in CKD 4-5D • Gestörter MK-7 Transport in urämischem HDL • VitaVasK: Gefäß-Benefit unter 5 mg K1 an der Dialyse • Hinweise auf Gefäß-Benefit durch K1 auch bei CKD 0-3
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