Amendment - Gemeinsamer Bundesausschuss
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Amendment zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Bewertung von Arzneimitteln für seltene Leiden nach § 35a Absatz 1 Satz 11 i. V. m. Kapitel 5 § 12 Nr. 1 Satz 2 VerfO Wirkstoff: Tafasitamab Dossierbewertung vom 15. Dezember 2021 Datum des Amendments: 11. Februar 2022
Seite 2 Inhaltsverzeichnis Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 3 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................. 4 1 Hintergrund ......................................................................................................................... 5 2 Fragestellung ....................................................................................................................... 6 3 Liste der verwendeten Quellen ........................................................................................... 7 4 Bewertung der Nachreichungen ......................................................................................... 8 4.1 L-MIND ............................................................................................................................ 8 4.2 Indirekte Vergleiche: L-MIND mit RE-MIND und L-MIND mit RE-MIND2 ..................... 17 5 Zusammenfassung ............................................................................................................. 20 Referenzen ............................................................................................................................. 21 Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 3 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Bewertung der nachgereichten Angaben zur Studie L-MIND....................................... 9 Tabelle 2: Matchingfaktoren in indirekten Vergleichen zwischen L-MIND und RE-MIND2 .......17 Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 4 Abkürzungsverzeichnis ASZT Autologe Stammzelltransplantation AWG Anwendungsgebiet CSR Studienbericht DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie DLBCL Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ECOG/-PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status FAS Full Analysis Set GCB Germinal Center B-Cell EMA European Medicines Agency EPAR European Public Assessment Report FDA Food and Drug Administration G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss GKV Gesetzliche Krankenversicherung IPI International Prognostic Index IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen KI Konfidenzintervall LDH Laktatdehydrogenase LL Leitlinie mA Mündliche Anhörung MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities MW Mittelwert N Anzahl NB Nutzenbewertung NCCN National Comprehensive Cancer Network OS Gesamtüberleben PET Positronen-Emissions-Tomographie PSM Propensity Score Matching PT Preferred Term/s pU Pharmazeutischer Unternehmer PV Protokollversion R/R Rezidivierend oder refraktär SAF Sicherheitspopulation SAP Statistische/r Analyseplan/Analysepläne SGB Sozialgesetzbuch SN Stellungnahme SOC Systemorganklasse/n SUE Schwerwiegende/s unerwünschte/s Ereignis/se UE Unerwünschte/s Ereignis/se VerfO Verfahrensordnung Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 5 1 Hintergrund Tafasitamab ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. In die Bewertung werden gemäß Zulassungsstatus Personen in folgender Indikation eingeschlossen: Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem (R/R) diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt [8]. Der pharmazeutische Unternehmer (pU) hatte am 30. August 2021 ein Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) eingereicht. Als bewertungsrelevante Studie wurde die pivotale Studie L-MIND für die Nutzenbewertung herangezogen. Dabei handelt es sich um eine laufende multizentrische, offene, einarmige Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid kombiniert mit Tafasitamab (MOR00208) bei Patientinnen und Patienten mit R/R DLBCL. Das geschätzte Studienende ist im November 2022. Es wurden weiterhin zwei indirekte Vergleiche RE-MIND und RE-MIND2 eingereicht. Bei beiden Studien handelt es sich um abgeschlossene retrospektive Beobachtungsstudien bei R/R DLBCL zur Erstellung von historischen Kontrollen für die Studie L-MIND. Die RE-MIND-Population wurde mit einer Lenalidomid-Monotherapie behandelt. Die Behandlung der RE-MIND2-Population erfolgte als Systemtherapie nach Maßgabe des ärztlichen Personals. Beide indirekten Vergleiche zwischen L-MIND und RE-MIND bzw. RE-MIND2 wurden aufgrund mangelnder Ähnlichkeit bzw. Unsicherheiten zur Ähnlichkeit der Populationen nicht für die Nutzenbewertung herangezogen [6]. Die Nutzenbewertung wurde am 15. Dezember 2021 zusammen mit der Bewertung der Therapiekosten und Patientenzahlen des IQWiG auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de) veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Eine mündliche Anhörung, in der offene Fragen zu den in den schriftlichen Stellungnahmen dargelegten Daten und Argumentationen erörtert wurden, fand am 24. Januar 2021 statt. Der Unterausschuss Arzneimittel beauftragte eine ergänzende Bewertung von den im Stellungnahmeverfahren eingereichten Auswertungen und Informationen zur Studie L-MIND, zu den indirekten Vergleichen zwischen L-MIND und RE-MIND sowie L-MIND und RE-MIND2. Weiterhin nahmen klinische Experten im Rahmen der mündlichen Anhörung am 24. Januar 2022 Stellung und der pU reichte zum 28. Januar 2022 Informationen zu Protokollverletzungen und zum Einschluss von primär refraktären Patientinnen und Patienten in der L-MIND-Studie nach. Die Bewertung dieser Informationen wurde ebenfalls durch den Unterausschuss Arzneimittel beauftragt. Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 6 2 Fragestellung Mit diesem Amendment werden die eingereichten Informationen der schriftlichen Stellungnahme bewertet und deren Relevanz für die Bewertungslage der Studie L-MIND und den indirekten Vergleich mit RE-MIND und RE-MIND2 erörtert. Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 7
3 Liste der verwendeten Quellen
Zur Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens für Tafasitamab wurden folgende Quellen
für das Amendment herangezogen:
• Schriftliche Stellungnahme des pU vom 05. Januar 2022 inkl. Literaturangaben
[10,13,25]
• Schriftliche Stellungnahme der DGHO [3]
• Studienbericht Amendment zur Studie L-MIND vom 3. August 2021 (Addendum 3.0
Version 2.0) [25]
• Wortprotokoll der mündlichen Anhörung vom 24. Januar 2022 [5]
• Nachreichung des pU zur mündlichen Anhörung vom 28. Januar 2022 [11]
Bisher und weiterhin verwendete Quellen sind:
• Fachinformation [8]
• Herstellerdossier [9]
• Studienunterlagen L-MIND [1,2,22,23,24,26,27,28,29,30,31,32,33]
• Studienunterlagen RE-MIND [14,15 ,16,17]
• Studienunterlagen RE-MIND2 [18,19,20,21]
• EPAR [4]
• FDA-Review [34]
• Nutzenbewertung zu Tafasitamab [6]
Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs
TafasitamabSeite 8 4 Bewertung der Nachreichungen 4.1 L-MIND Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens wurden Angaben durch den pU nachgereicht. Dazu gehörte ein neues Amendment zum Studienbericht (CSR) zur Studie L- MIND vom 3. August 2021 (Addendum 3.0 Version 2.0), welches sich auf den Datenschnitt vom 30. Oktober 2020 bezieht [25]. Für die Nutzenbewertung wurde maßgeblich der CSR vom 1. März 2021 (Addendum 3.0 Version 1.0) herangezogen, welcher sich ebenfalls auf den Datenschnitt vom 30. Oktober 2020 bezieht [24]. In der mündlichen Anhörung (mA) bestätigte der pU die Annahme, dass das neue CSR-Amendment in erster Linie statistische Analysen beinhaltet, welche die unterschiedlichen [d. h. inklusive vorheriger] Datenschnitte zueinander in einen Kontext setzen [11]. Diese Art von Analysen sind für die Nutzenbewertung nicht relevant. Anderweitige potentiell relevante Angaben im CSR-Amendment (zu Protokollverletzungen und Zensierungsgründen), die identifiziert werden konnten, werden berücksichtigt. Insgesamt scheint das neue CSR-Amendment jedoch keine wesentlichen Aktualisierungen für die Nutzenbewertung zu enthalten. In Tabelle 1 wird eine gegenüberstellende Bewertung aller potentiell relevanten nachgereichten Angaben zur Studie L-MIND vorgenommen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die bereits in der Nutzenbewertung adressierten Unsicherheiten aufgrund der schlechten/mangelnden Berichtsqualität der Studienunterlagen von L-MIND und eine daraus resultierende Einschränkung der Aussagekraft der Ergebnisse weiterhin bestehen. Viele nachgereichte Angaben können aufgrund fehlender Informationen nicht überprüft werden bzw. erscheinen widersprüchlich. Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
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Tabelle 1: Bewertung der nachgereichten Angaben zur Studie L-MIND
Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
2.2 Beschreibung der Patienteneinschluss je Protokollversion (PV) PV 5 umfasste mehrere Änderungen hinsichtlich der Ein- und
eingeschlossenen 24 Personen unter PV 4 eingeschlossen, alle weiteren Ausschlusskriterien [6]. Um die Relevanz der Änderungen für die
Studie Personen (n = 57) unter PV 5 eingeschlossen [10]. Studienpopulation zu beurteilen, sind Angaben zum Patienteneinschluss
Protokoll- je PV relevant. Gemäß den Angaben des pU in der Stellungnahme (SN)
Einschluss von Patientinnen und Patienten mit
änderungen wurden unter PV 4 24 Personen eingeschlossen. Im Kontext zu PV 5 für
primärer Refraktärität
diese Personen angewendete Ein- und Ausschlusskriterien betrafen
Mit PV 5 wurde [u. a.] die zeitliche Komponente der
insbesondere, dass unter PV 4:
Definition einer primär refraktären Erkrankung von
< 3 Monate auf < 6 Monate geändert. Dadurch • noch nicht eine zwei-dimensional gemessene Läsion beim PET-Scan
wurden 18,5 % Personen mit primärer Refraktärität gemäß Juweid et al. (2007) positiv sein musste,
in die Studie eingeschlossen. D. h. 5 primär refraktäre • höchstens 2 (statt 3) vorangegangene systemische
Personen, die unter PV 1.0–4.0 und 10 primär Therapieschemata zur Behandlung von DLBCL gestattet waren,
refraktäre Personen, die unter PV 5.0–7.0 • ein etwaiges geringeres Ansprechen auf die DLBCL-
eingeschlossen wurden [10]. Diese Angabe wurde in Erstlinientherapie als PR oder ein Rezidiv / ein Progress innerhalb
der Nachreichung des pU zur mA bestätigt und von ≤ 3 Monaten (statt ≤ 6 Monaten in PV 5) nach der
ausgeführt, dass von den 15 primär refraktären Erstlinientherapie Teil der Definition des Ausschlusskriteriums einer
Personen der Einschluss von 11 dieser Personen zum primär refraktären DLBCL war.
Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie jeweils eine Angaben zum Hintergrund des Einschlusses von 15 primär refraktären
Protokollverletzung darstellte [11]. Personen durch den pU in der schriftlichen SN widersprechen sich
Protokolländerungen zu Version 7 teilweise. In einer Nachreichung zur mA wird durch den pU angegeben,
PV 7 dient zur Angabe des Wechsels des dass von den 10 Patientinnen und Patienten mit primärer Refraktärität
Pharmakovigilanz-Anbieters und hat keine entgegen der Ausschlusskriterien zu PV 5–7 eingeschlossen wurden.
Implikationen auf die Behandlung oder Beobachtung Gründe dafür wurden nicht genannt.
der Personen innerhalb der Studie L-MIND [10]. Gemäß den Angaben des pU mussten 24 Personen keine positive zwei-
dimensional gemessene Läsion beim PET-Scan gemäß Juweid et al.
(2007) aufweisen und waren auf 2 (statt 3) vorangegangene
Therapieoptionen beschränkt. Diese Kriterien könnten sich im Vergleich
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
zur restlichen Studienpopulation negativ auf die DLBCL-
Diagnosesicherheit und limitierend auf die Schwere bzw. Prognose der
Erkrankung bei den unter PV 4 eingeschlossenen Personen auswirken.
Während die geringere zeitliche Komponente der Definition des
Ausschlusskriteriums einer primären Refraktärität einen Einschluss
potentiell schwerer erkrankter Personen im Vergleich zur restlichen
Studienpopulation unter PV 4 impliziert, muss berücksichtigt werden,
dass nach Angaben des pU weitere 10 Personen mit primärer
Refraktärität erst unter PV 5–7 eingeschlossen wurden.
Die Nutzenbewertung (NB) fußt weitestgehend auf PV 6. Neue Angaben
zu PV 7, die erst kurz vor dem Datenschnitt zur NB in Kraft trat, haben
keine Relevanz für die NB. Bedeutsamere Angaben zu den
Patienteneinschlüssen können nicht überprüft werden. Die Angaben des
pU führen demnach insgesamt zu keiner wesentlichen Änderung der
Einschätzungen in der NB.
2.3.1 Mortalität Operationalisierung Gemäß pU besteht demnach Klarheit, dass Personen ggf. zur letzten
Gesamtüberleben Bei der Erhebung des Gesamtüberlebens in der verfügbaren Visite, inklusive telefonischer Erhebung, zensiert wurden.
Studie L-MIND ist nach den vorgesehenen Visiten Eindeutige Angaben zur fortwährenden, standardisierten Erhebung bzw.
eine telefonische Erhebung des Überlebensstatus Überprüfung des Überlebensstatus konnten weiterhin nicht identifiziert
durchgeführt worden. Diese telefonische Erhebung werden.
ist einer Visite gleichgestellt [10]. Es ergeben sich keine wesentlichen Änderungen für die NB.
2.3.4 Sicherheit Operationalisierung Gemäß der Angabe des pU wird eine Limitation zur Validität der UE
Unerwünschte Es gehen nur UE in die Ergebnisdarstellungen ein, die ausgeräumt, da keinerlei UE über die 30-tägige Nachbeobachtungszeit
Ereignisse (UE) während der Behandlung und der 30-tägigen hinaus in den Ergebnissen berücksichtigt werden. Somit wären die
Nachbeobachtungszeit auftraten [10]. Einschränkungen von UE, die mit der Studienmedikation in
Zusammenhang stehen und die über diese Zeit hinaus erfasst wurden,
Außerdem sei zu UE/SUE (ohne Todesfälle), die im
nicht relevant. Gleichzeitig ist die Sicherheitsnachbeobachtungszeit für
Zusammenhang mit einem Progress aufgetreten sind,
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
eine Unterschätzung der Gesamtrate an UE nicht die Ergebnisse vom Erhalt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach
auszuschließen. [10] der letzten Studienmedikationsgabe beschränkt.
Eine potentielle Unterschätzung der UE aufgrund der Nicht-
Berücksichtigung von spezifischen Ereignissen, die im Zusammenhang mit
einem Progress stehen, wurde durch den pU hingegen bestätigt und
mindert folglich die Aussagesicherheit der Sicherheitsergebnisse.
2.4 Statistische Änderungen durch SAP-Versionen Es wurden keine relevanten Studienunterlagen, wie z. B. SAP mit
Methoden Durch die vorgenommenen SAP-Änderungen wurde nachzuverfolgenden Änderungen, nachgereicht. Aufgrund der
der Umfang der statistischen Analysen erweitert. Die schlechten Berichtsqualität der SAP-Unterlagen können die Angaben
gemäß pU wesentlichen Ergänzungen bzw. nicht im Einzelnen geprüft werden. Es wurde bereits in der NB
Präzisierungen sind zusammengefasst dargestellt. aufgeführt, dass sich die Planung der Analysepopulationen im Verlauf
Unabhängig vom Zeitpunkt haben die vorge- der Studienplanung geändert hat, welches im Widerspruch zur Angabe
nommenen Änderungen keinen Einfluss auf die des pU steht [6]. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass im
Analysepopulationen und im Wesentlichen auch Studienverlauf wesentliche Änderungen hinsichtlich der OS-Analyse
nicht auf die Analysen selbst [10]. vorgenommen wurden. Eine abschließende Bewertung erscheint
allerdings nicht möglich.
3.1 Protokollverletzungen (Datenschnitt 20. Oktober Die allgemeine Definition von wesentlichen Protokollverletzungen in
Studiencharakter- 2020) Verbindung mit einem medianen Anteil von 38,3 % (Eigenberechnung)
istika und Studien- Im nachgereichten CSR-Amendment sind wesentliche betroffenen Personen je Art der wesentlichen Protokollverletzung
medikation Protokollverletzungen beschrieben (siehe Ergänzung deutet auf eine Minderung der Aussagesicherheit der Studienergebnisse
Tabelle 8: Allgemeine zu Tabelle 8 der NB: Wesentliche Protokollver- hin. Eindeutige Definitionen zu den einzelnen Protokollverletzungen
Angaben; Studie L- letzungen [25]). Wesentliche Protokollverletzungen wurden durch den pU nicht nachgereicht, weshalb eine abschließende
MIND, sind als solche definiert worden, welche wesentlich Bewertung des Ausmaßes der Relevanz der Protokollverletzungen für
Sicherheitspopulation die Vollständigkeit, Richtigkeit und/oder Reliabilität die Aussagesicherheit der Studienergebnisse nicht möglich erscheint.
(Datenschnitt der Studiendaten beeinflusst haben könnten oder die
30.10.2020) Rechte, Sicherheit oder das Wohlbefinden von
Patientinnen und Patienten beeinträchtigt haben
könnten [25].
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
In der Nachreichung zur mA beschreibt der pU zwar
Beispiele für die jeweiligen Protokollverletzungen.
Eindeutige Definitionen wurden jedoch nicht
nachgereicht [11].
Informationsfenster: Datennachreichung im Rahmen des neuen CSR-Amendments
Ergänzung zu Tabelle 8 der NB: Wesentliche Protokollverletzungen [25]
Studie L-MIND Tafasitamab + Lenalomid
N = 81 (100 %)
Wesentliche Protokollverletzung 1), n (%)
Unerlaubte Begleitmedikation, n (%) 5 (6,2)
Einwilligungserklärung, n (%) 30 (37)
Ein- und Ausschlusskriterien, n (%) 16 (19,8)
Laboruntersuchung, n (%) 32 (39,5)
Vorgehensweise oder Untersuchung, n (%) 64 (79)
Studienmedikation und Behandlung, n (%) 33 (40,7)
Zeitplan für Visiten und Bewertung, n (%) 1 (1,2)
Andere, n (%) 33 (40,7)
1)
Eine Person konnte mehr als eine Protokollverletzung aufweisen.
3.2 Mortalität Zensierungsgründe Gesamtüberleben Die nachgereichten Zensierungsgründe zwischen schriftlicher SN und
Tabelle 11: Im Rahmen der schriftlichen SN beschreibt der pU CSR sind widersprüchlich. Im Rahmen der Operationalisierung konnten
Ergebnisse zum Zensierungsgründe für das Gesamtüberleben. 32 weiterhin auch keine eindeutigen Angaben zur fortwährenden,
Gesamtüberleben in Personen (davon 26 DLBCL bestätigt) sind weiterhin standardisierten Erhebung bzw. Überprüfung des Überlebensstatus
der Studie L-MIND unter Beobachtung, die Zensierung erfolgte aufgrund identifiziert werden (siehe NB) [6]. Es bleibt somit unklar, in welchen
(Datenschnitt: 30. des Datenschnitts und 7 Personen (davon 6 DLBCL Abständen u. a. Personen, die Lost to Follow-up waren, kontaktiert
Oktober 2020, FAS- bestätigt]) sind Lost to Follow-Up [11]. wurden und ab wann diese für einen Datenschnitt als Lost to Follow-up
Population) Im nachgereichten CSR-Amendment wird bzw. noch als lebend galten. Insgesamt erscheinen die nachgereichten
und beschrieben, dass 39 Zensierungen vorliegen, wovon quantitativen Angaben zu den Zensierungsgründen nicht
Tabelle 12: zu einer Person eine Zensierung aufgrund von Lost to bewertungsrelevant.
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
Ergebnisse zur Follow-Up stattgefunden hat. Angaben zu den
Subgruppenanalyse weiteren 38 Zensierungen konnten im
des nachgereichten CSR-Amendment nicht identifiziert
Gesamtüberlebens werden [25].
von Patientinnen und
Patienten mit zentral
bestätigter DLBCL zu
Baseline in der Studie
L-MIND
(Datenschnitt: 30.
Oktober 2020)
4.2.1 L-MIND Patientencharakteristika Es wurde keine systematische Recherche und Bewertung seitens des pU
Studienpopulation In der vom pU im Rahmen der schriftlichen SN bzgl. Patientencharakteristika als potentielle Einflussfaktoren für
zitierten Literatur wird eine LL (Onkopedia/DGHO) relevante Endpunkte in der L-MIND-Studie (wie z. B. OS) identifiziert.
aufgeführt [10,13], welche zum DLBCL folgende Eine abschließende Bewertung zur Relevanz der einzelnen
prognostische Faktoren aufzählt: Patientencharakteristika als prognostische Faktoren scheint daher nicht
• IPI (oder altersadjustierter IPI oder NCCN-IPI) möglich. Die vorliegenden Informationen werden im Folgenden erörtert.
• Knochenmarkbefall Eine vom pU in der schriftlichen SN in einem anderen Kontext zitierte
• Bulk konsensbasierte Onkopedia-LL nennt 5 prognostische Faktoren für die
• Komorbiditäten DLBCL allgemein. Zu dieser LL liegen keine Angaben zu einer
• Histologische Differentialdiagnose systematischen Recherche und Bewertung von Literatur vor, weshalb
Ergänzend wurde von den klinischen Experten die Aussagekraft der LL eingeschränkt ist. Von den durch die LL
ausgeführt, dass das Patientenkollektiv innerhalb der genannten Faktoren liegen direkte Angaben zu den
Studie L-MIND heterogen ist. Diese weisen sehr viele Patientencharakteristika IPI, Bulk und histologische Differentialdiagnose
verschiedene Risikofaktoren auf und stellen (GCB/Non-GCB) in der L-MIND-Studie vor. Angaben zum
Untergruppen mit einzelnen Faktoren dar. Somit Knochenmarkbefall und Komorbiditäten konnten nicht identifiziert
werden. Letztere könnten allenfalls indirekt, bspw. im ECOG-PS,
enthalten sein [13].
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
liegen keine belastbaren Informationen vor, welcher Der Beurteilung des pU, dass der ECOG-PS zur Beurteilung des
Einflussfaktor der entscheidende ist [11]. Allgemeinzustandes von Personen dient, kann allgemein gefolgt werden.
Die weiteren Ausführungen des pU und der klinischen Experten der
ECOG-PS
DGHO beziehen sich auf etwaig daraus ableitbare bzw. nicht ableitbare
Der pU beschreibt in der schriftlichen SN, dass mit
Beurteilungen zur Schwere der Grunderkrankung. Die vom pU
dem ECOG-PS der Allgemeinzustand einer Person
eingereichten Quellen behandeln nicht die Relevanz der Schwere der
beurteilt wird [7] und die Beurteilung der Schwere
Grunderkrankung beim ECOG-PS. Jedoch erscheinen die genannten
der Grunderkrankung hierbei nicht von Interesse ist
Einschätzungen des pU und der klinischen Experten für die Relevanz des
[12] [10].
ECOG-PS als potentiellen prognostischen Faktor unabhängig davon nicht
Ein klinischer Experte der DGHO führt in der mA aus,
relevant, da sowohl der Allgemeinzustand einer Person als auch die
dass der ECOG-PS ein Surrogatparameter bzw. ein
Schwere der Grunderkrankung unabhängig voneinander als auch
grober klinischer Parameter ist, zu dem nicht
kombiniert prognostisch für relevante Endpunkte sein könnten.
bekannt sei, ob dieser durch Begleiterkrankungen
Während im EPAR beschrieben wird, der ECOG sei von vitaler
oder die Erkrankung zustande komme. Wenn die
Wichtigkeit für das Ansprechen und die Prognose bei DLBCL [4], findet
Erkrankung stark progredient sei, verschlechtere sich
der ECOG im Rahmen der Onkopedia-LL nur als Teil des IPI Erwähnung
dadurch der ECOG-PS. Ein zweiter klinischer Experte
und scheint demnach im Rahmen dieser weniger relevant [13].
der DGHO fügt hinzu, dass sich durchaus nach dem
Informationen zur Relevanz des ECOG bei R/R DLBCL liegen nicht vor.
ECOG-Score gerichtet würde, jedoch nicht geklärt
Eine abschließende Bewertung zur Relevanz des ECOG im
sei, wie dieser zustande komme (bspw. durch
Anwendungsgebiet (AWG) kann aufgrund der limitierten Quellenlage
Komorbiditäten), weswegen dieser nur einen
nicht getroffen werden.
Anhaltspunkt geben könne, dass man mit einem
Präparat auf dem richtigen Weg sei [11].
Zu den Ausführungen des pU bzgl. des IPI wurden keine Quellen
IPI eingereicht, jedoch scheinen die Aussagen der klinischen Experten die
In der schriftlichen SN führt der pU aus [10], dass der Auffassung des pU zu stützen, dass dem IPI im Rezidiv eine geringere
IPI-Score auf den Variablen Alter, Ann-Arbor Rolle zukomme als bei der Initialdiagnose. Im EPAR wird der IPI von
Stadium, LDH-Level, Anzahl extranodaler vitaler Wichtigkeit für das Ansprechen und die Prognose bei DLBCL
Manifestationen und ECOG basiert. Der IPI-Score sei beschrieben [4]. Auch in der Onkopedia-LL wird der IPI als
als prognostischer Faktor im klinischen Alltag bei der Prognosefaktor für DLBCL genannt [13]. Aufgrund der bereits
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Nutzenbewertung
Initialdiagnose relevant. Bei rezidivierten geschilderten Limitation dieser LL erscheint eine abschließende
Patientinnen und Patienten spiele der IPI-Score eine Bewertung nicht möglich. Ein Hinweis auf einen prognostischen Wert
untergeordnete Rolle und würde nicht des IPI bei R/R DLBCL wird jedoch, wie durch den pU im Rahmen der
standardmäßig erhoben. Ferner diene der IPI-Score Subgruppenanalysen in der schriftlichen SN diskutiert [10], zu OS in der
der Abschätzung der Prognose bei Patientinnen und Studie L-MIND deutlich, da dort ein relevanter Unterschied zwischen IPI-
Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom Subgruppen im Forestplot ersichtlich ist (siehe NB) [6] [24].
und fokussiere im Speziellen auf das (3-Jahres)
Gesamtüberleben. Daher zeige die Zur Bedeutung der Zeit zwischen DLBCL-Erstdiagnose und erstem
Subgruppenanalyse nach IPI-Score in der Studie L- Rezidiv / erster Progression als Prognosefaktor liegen die Angaben der
MIND das erwartete Ergebnis, dass Patientinnen und DGHO in der schriftlichen SN und die Ausführungen der klinischen
Patienten mit einer besseren Prognose gemäß IPI- Experten in der mA vor [10,11]. Informationen aus der Onkopedia-LL
Score hinsichtlich Gesamtüberleben auch ein stützen die Annahme, dass ein kürzerer Zeitraum von Primärdiagnose zu
längeres Gesamtüberleben zeigen. Die vom pU im Rezidiv mit weniger Therapieoptionen und geringeren Erfolgsaussichten
Rahmen der schriftlichen SN zitierte Onkopedia-LL einhergehen als bei einem längeren Zeitraum zwischen Diagnose und
nennt u. a. den IPI als prognostischen Faktor bei der Rezidiv (siehe Kapitel 5.1.2 der LL). Die einheitlichen Angaben zwischen
DLBCL [10,13]. Zwischen DLBCL und R/R DLBCL wird klinischen Experten, DGHO-SN und Onkopedia-LL deuten auf eine
in der Onkopedia-LL nicht differenziert [13]. In der besondere Bedeutung dieses Faktors hin, der zudem nach Aussage der
mA wurde seitens eines klinischen Experten der klinischen Experten in der Studie L-MIND eine prognostisch günstigere
DGHO zum IPI berichtet, dass der IPI ein Score sei, Verteilung als in der Versorgung aufweise und damit auf eine Selektion
der für die Primärtherapie-Prognoseeinschätzung der Studienpopulation hindeutet. Eine abschließende Bewertung
etabliert wurde und dieser ein klinischer erscheint aufgrund der limitierten Evidenz jedoch nicht möglich (siehe
Surrogatparameter im Rezidiv darstellt. Dabei gäbe oben).
es statistisch sehr viele Caveats, sodass Menschen
mit schlechten IPI geheilt würden und Menschen mit Im Fazit erscheint aufgrund einer fehlenden systematischen Suche und
gutem IPI sterben würden. Als wichtigster Parameter Bewertung von Evidenz und mangelnder qualitativ adäquater Quellen
des IPI wurde die Laktatdehydrogenase (LDH) keine abschließende Aussage darüber möglich, welche Faktoren bei
genannt, welche bei hohem Wert mit einer sehr DLBCL prognostisch relevant sind, insbesondere bei R/R DLBCL, und ob
schlechten Prognose einhergeht [11]. diese gänzlich in der Studie L-MIND erfasst sind. Hinweise, dass
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Verortung in der Vom pU nachgereichte Angaben zur Studie L-MIND Bewertung der nachgereichten Angaben
Nutzenbewertung
Zeit zwischen DLBCL-Erstdiagnose und erstem potentiell relevante Prognosefaktoren teilweise berichtet wurden,
Rezidiv/erster Progression liegen, wie oben beschrieben, vor. Es liegen keine qualitativ adäquaten
Die DGHO beschreibt in der schriftlichen SN [3], dass Quellen vor, welche die Verteilung der in L-MIND erhobenen
für die Bewertung der Daten z. B. die Zeit zwischen Patientencharakteristika in der Zulassungspopulation im deutschen
DLBCL-Erstdiagnose und erstem Rezidiv bzw. erster Versorgungskontext darstellen. Da es sich bei L-MIND um eine einarmige
Progression relevant sei. Dies wurde von den Studie handelt, ist das Verzerrungspotential unabhängig davon
klinischen Experten in der mA bestätigt [11]. In der L- weiterhin als hoch einzuschätzen.
MIND-Studie seien vor allem Personen mit späten
Rezidiven eingeschlossen worden, bei denen im
Median die Zeit zwischen Erstdiagnose und Rezidiv
bei > 2 Jahren lag. Im Rahmen der mA wurde seitens
der klinischen Experten der DGHO ausgeführt [11],
dass Personen, die spät rezidivieren und damit eher
nicht refraktär seien, weniger schwer behandelbar
seien als Personen mit refraktärer DLBCL und bei
diesen mit verschiedenen Therapieoptionen die
Möglichkeit bestünde, Remissionen zu erzielen. Die
Definition für eine Refraktärität sei ein Rezidivieren
innerhalb der ersten 12 Monate. Bei der Studie L-
MIND würden die klinischen Experten davon
ausgehen, dass das Patientenkollektiv selektioniert
sei und nicht einem Kollektiv mit wesentlicher
Problematik entspräche.
Abkürzungen: AWG: Anwendungsgebiet; CSR: Studienbericht; DGHO: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie; DLBCL: diffuses großzelliges B-
Zell-Lymphom; ECOG/ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; EPAR: European Public Assessment Report; FAS: Full Analysis Set; GCB: Germinal
Center B-Cell; IPI: International Prognostic Index; LL: Leitlinie; mA: mündliche Anhörung; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; OS: Gesamtüberleben; PET:
Positronen-Emissions-Tomographie; pU: pharmazeutischer Unternehmer; PV: Protokollversion; R/R: rezidivierend/refraktär; SAF: Sicherheitspopulation; SAP: Statistischer
Analyseplan; SN: Stellungnahme; (S)UE: (Schwerwiegende/s) Unerwünschte/s Ereignis/se
Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs
TafasitamabSeite 17 4.2 Indirekte Vergleiche: L-MIND mit RE-MIND und L-MIND mit RE-MIND2 Als maßgebliche Gründe für das Nicht-Heranziehen des indirekten Vergleichs zwischen L- MIND und RE-MIND wurden die Unsicherheiten bezüglich Ähnlichkeit sowie die tatsächlich beobachtbaren Unterschiede zwischen den Studienpopulationen des indirekten Vergleichs und die fehlende Angabe des Therapiezeitraums der Patientinnen und Patienten der externen Kontrollstudie RE-MIND genannt [6]. Diese Einschätzung besteht mangels neuer Informationen zu diesem indirekten Vergleich fort. Während zu RE-MIND2 die Angabe des Therapiezeitraums der Patientinnen und Patienten vorliegt, waren ansonsten die maßgeblichen Gründe analog zu jenen von RE-MIND (siehe oben) [6]. Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens wurden zu keinem der indirekten Vergleiche neue Daten eingereicht [10]. Der pU ist jedoch im Rahmen der schriftlichen Stellungnahme teilweise auf einzelne Kritikpunkte an dem indirekten Vergleich mit der Studie RE-MIND2 eingegangen [10]. Außerdem wurden in SN und mA etwaige Prognosefaktoren seitens der klinischen Experten teilweise diskutiert [3,5]. Im Folgenden werden diese Angaben in die Bewertung zu RE-MIND2 eingeordnet. Wie in Kapitel 4.1 Patientencharakteristika bereits im Rahmen der Studie L-MIND diskutiert, konnte auch im Fall des indirekten Vergleichs zu RE-MIND2 keine systematische Recherche und Bewertung potentieller prognostischer Faktoren/Confounder identifiziert werden. Zwar wurde das Propensity Score Matching (PSM) zwischen L-MIND und RE-MIND2 unter Berücksichtigung von 9 Matchingfaktoren bzw. gemäß einer bereits im Dossier eingereichten und in der SN beschriebenen Sensitivitätsanalyse mit 11 Matchingfaktoren geplant und durchgeführt (siehe Tabelle 2), jedoch konnte keine Begründung für die Nutzung ebenjener Faktoren identifiziert werden. Dabei muss zudem berücksichtigt werden, dass beide gematchten Populationen der Primäranalyse und der Sensitivitätsanalyse jeweils aus einer Population von 961 Personen mit 76 Personen der Studie L-MIND 1:1 gematcht wurden und somit teilweise oder gänzlich unterschiedliche Populationen darstellen, die jeweils unterschiedliche fehlende Werte und Imbalancen zur L-MIND-Population aufweisen [18,19,20,21]. Eindeutige Angaben zur Wahl des Matchingverhältnisses von 1:1 trotz einer Planung von einem Verhältnis von bis zu 1:4 wurden nicht identifiziert. Weiterhin liegen keine evidenzbasierten Begründungen für die Wahl binärer Ausprägungen der Matchingfaktoren vor. Tabelle 2: Matchingfaktoren in indirekten Vergleichen zwischen L-MIND und RE-MIND2 Matchingfaktoren Primäranalyse 1) Sensitivitätsanalyse Alter (< 70 vs. ≥ 70 Jahre) X X Anämie (ja vs. nein) X X Ann-Arbor-Stadium (I/II vs. III/ IV) X X Anzahl vorangegangener Therapien (1 vs. 2/3) X X ECOG-PS (0–1 vs. ≥ 2) X Erhöhtes LDH-Level (ja vs. nein) X X Neutropenie (ja vs. nein) X X Status hinsichtlich Refraktärität auf die letzte X X Vortherapie (ja vs. nein) Vorgeschichte einer primären Refraktärität 2) (ja vs. X nein) Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 18
Matchingfaktoren Primäranalyse 1) Sensitivitätsanalyse
Frühes Rezidiv (ja vs. nein) X
Primäre Progression (ja vs. nein) X
Vorherige ASZT (ja vs. nein) X X
1)
Die Matchingfaktoren der Primäranalyse zu RE-MIND2 stimmen mit jenen zum indirekten Vergleich zwischen
L-MIND und RE-MIND überein.
2)
Die Vorgeschichte einer primären Refraktärität kann in Rahmen von RE-MIND2 als Frühes Rezidiv oder
Primäre Progression kategorisiert werden.
Abkürzungen: ASZT: Autologe Stammzelltransplantation; ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status; LDH: Lactatdehydrogenase
Zu anderen Patientencharakteristika liegen teilweise Daten zur RE-MIND2-Population vor,
jedoch wurden diese beim Matching – wie die in Tabelle 2 je nach Analyse nicht
gekennzeichneten Faktoren – nicht berücksichtigt. Dazu gehören:
• Ethnie
• IPI (eingehende Faktoren: Alter, Ann-Arbor-Stadium, LDH-Level, ECOG-PS und Anzahl
extranodaler Manifestationen)
• Anzahl extranodaler Manifestationen
• Progression/Rezidiv nach ASZT
• Refraktär gegenüber Rituximab und anderen CD-20-Antikörpern
Bezüglich des IPI weist der pU darauf hin, dass 3 der 5 eingehenden Faktoren im Matching
berücksichtigt wurden (siehe oben) [10]. Wie oben beschrieben, wird laut des klinischen
Experten der LDH-Level als wichtigster Parameter im IPI gesehen [11]. Außerdem wurde
seitens der klinischen Experten zu einer geringeren Relevanz des IPI bei R/R DLBCL im
Vergleich zur Primärdiagnose ausgeführt. Die Bewertung dieser Angaben im Kontext weiterer
Informationen sowie der vorliegenden Informationen zum ECOG ist dem Kapitel 4.1
Patientencharakteristika zu entnehmen. Zur Bedeutung der Anzahl extranodaler
Manifestationen im AWG liegen keine Informationen vor.
Zur gesamten L-MIND-Population liegen weitere Angaben zu Patientencharakteristika (N = 81)
vor, zu denen keinerlei Daten für die gematchten L-MIND- und RE-MIND2-Populationen
(jeweils N = 76) identifiziert werden konnten. Diese sind im Folgenden in Reihenfolge der
Darstellung in Tabelle 9 der Nutzenbewertung aufgeführt:
• BMI
• Zeit seit DLBCL-Erstdiagnose in Monaten
• Zeit seit Abbruch der letzten DLBCL-Vortherapie oder ASZT
• Zeit seit DLBCL-Diagnose bis zum erstem Progress/Rezidiv
• Zellherkunft basierend auf der immuno-histochemischen/zentralen Pathologie
• Bulky-Disease
• FcγRIIIa Affinität
• FcγRIIa Affinität
• Personen mit jeglichem transformierten Lymphom
Eine abschließende Bewertung über die Relevanz dieser Faktoren ist aufgrund der fehlenden
systematischen Recherche und Bewertung potentieller Confounder nicht möglich, jedoch
wurden bspw. Bulky-Disease und eine histologische Differentialdiagnose als Prognosefaktoren
für DLBCL in der Onkopedia-LL aufgeführt und es wurde in der Stellungnahme auf die
besondere Relevanz der Zeit seit DLBCL-Diagnose bis zum erstem Progress/Rezidiv
hingewiesen (siehe Kapitel 4.1 Patientencharakteristika) [3,5]. Unabhängig davon kann nicht
Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs
TafasitamabSeite 19 ausgeschlossen werden, dass andere der genannten fehlenden Angaben zu Faktoren für die Prognose der im indirekten Vergleich untersuchten Endpunkte relevant sind. Neben den berichteten univariablen Imbalancen von Patientencharakteristika zwischen den gematchten Populationen sowie den fehlenden Informationen liegt zudem keinerlei Überprüfung von etwaigen multivariablen Imbalancen aufgrund möglicher Interaktionseffekte zwischen den im Matching berücksichtigten Patientencharakteristika vor. Da ein PSM eine Randomisierung nicht ersetzt, können diesbezügliche Imbalancen nicht ohne eine Überprüfung gänzlich ausgeschlossen werden. Es kann insgesamt nicht mit ausreichender Sicherheit davon ausgegangen werden, dass durch die vorliegende Adjustierung eine Strukturgleichheit zwischen den Populationen erreicht wird und dass die beobachteten Effektstärken eine Größenordnung aufweisen, bei der trotz Verzerrung von einem Effekt auszugehen ist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Unterschiede allein durch Verzerrung zustande gekommen sind. In der Gesamtschau konnten demnach die maßgeblichen Gründe für die Ablehnung des indirekten Vergleichs zwischen L-MIND und RE-MIND2 in Form von Unsicherheiten bezüglich Ähnlichkeit sowie der tatsächlich beobachtbaren Unterschiede zwischen den Studienpopulationen des indirekten Vergleichs nicht ausgeräumt werden. Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
Seite 20 5 Zusammenfassung Im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens wurden keine relevanten neuen Studienunterlagen eingereicht. Nachgereichte Angaben des pU konnten teilweise nicht überprüft werden bzw. erscheinen widersprüchlich. Unter Berücksichtigung der Informationen aller Stellungnehmer haben sich keine wesentlichen Änderungen für die im Rahmen der Nutzenbewertung beschriebenen Bewertungen für die Studie L-MIND sowie die indirekten Vergleiche zu RE-MIND und RE- MIND2 ergeben. Amendment zur Nutzenbewertung für Orphan Drugs Tafasitamab
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Referenzen
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TafasitamabSeite 22
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relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); clinical
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safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); clinical
study report - IA analysis tables - Adhoc [unveröffentlicht]. 2021.
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safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); clinical
study report - IA analysis tables - overall [unveröffentlicht]. 2021.
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safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
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safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); statistical
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30. MorphoSys. A phase II, single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the
safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); statistical
analysis plan, final version 2, addendum version 1 [unveröffentlicht]. 2019.
31. MorphoSys. A phase II, single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the
safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); statistical
analysis plan, final version 2, addendum version 2 [unveröffentlicht]. 2020.
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32. MorphoSys. A phase II, single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the
safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); statistical
analysis plan, final version 2, addendum version 3 [unveröffentlicht]. 2020.
33. MorphoSys. A phase II, single-arm, open-label, multicentre study to evaluate the
safety and efficacy of lenalidomide combined with MOR00208 in patients with
relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL) (L-MIND); statistical
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