Carfilzomib (multiples Myelom)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V
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IQWiG-Berichte – Nr. 1090 Carfilzomib (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-08 Version: 1.0 Stand: 13.04.2021
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Carfilzomib (multiples Myelom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 15.01.2021 Interne Auftragsnummer A21-08 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Ingo Schmidt-Wolf, Universitätsklinikum Bonn Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Christina Frings Christiane Balg Gertrud Egger Tatjana Hermanns Katharina Hirsch Simone Johner Katrin Nink Dominik Schierbaum Schlagwörter: Carfilzomib, Multiples Myelom, Nutzenbewertung, NCT03158688 Keywords: Carfilzomib, Multiple Myeloma, Benefit Assessment, NCT03158688 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 9
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 10
2.3.1 Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 10
2.3.2 Studiencharakteristika .......................................................................................... 10
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 22
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 22
2.4.2 Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 25
2.4.3 Ergebnisse ............................................................................................................ 27
2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 34
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 35
2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 35
2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 39
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 41
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 41
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 41
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 41
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 41
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 42
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 42
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 42
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 44
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 44
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 45
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 46
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 46
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 47
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 47
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 47
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 48
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 49
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 53
5 Literatur ........................................................................................................................... 55
Anhang A Kaplan-Meier-Kurven zu Ergebnissen der Studie CANDOR ....................... 58
A.1 Mortalität ................................................................................................................... 58
A.2 Nebenwirkungen ....................................................................................................... 59
Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 62
Anhang C Ergänzende Darstellung von Ergebnissen zu Morbidität und
Gesundheitsbezogener Lebensqualität .......................................................................... 73
Anhang D Offenlegung von Beziehungen (externe Sachverständige sowie Betroffene
beziehungsweise Patientenorganisationen) ................................................................... 75
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason...................................................................................................................... 3
Tabelle 3: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und
Ausmaß des Zusatznutzens .................................................................................................. 8
Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason...................................................................................................................... 9
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason.............................................................. 10
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 11
Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 12
Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib
+ Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ............................... 15
Tabelle 9: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 16
Tabelle 10: Angaben zum Studienverlauf – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Daratumumab ................................... 19
Tabelle 11: Angaben zu antineoplastischen Folgetherapien – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 20
Tabelle 12: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT,
direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib +
Dexamethason.................................................................................................................... 21
Tabelle 13: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 23
Tabelle 14: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs.
Carfilzomib + Dexamethason ............................................................................................ 26
Tabelle 15: Ergebnisse (Mortalität, Nebenwirkungen) – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 28
Tabelle 16: Ergebnisse (Morbidität, Gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) – RCT,
direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason ........................................................................................ 29
Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Carfilzomib + Daratumumab
+ Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .......................................................... 36
Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason ............. 39
Tabelle 19: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und
Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 40
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Tabelle 20: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ................................................................................................ 47 Tabelle 21: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 48 Tabelle 22: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 49 Tabelle 23: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason.............................................................. 63 Tabelle 24: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason.............................................................. 67 Tabelle 25: Häufige schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 68 Tabelle 26: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 69 Tabelle 27: Ergebnisse (Morbidität, Gesundheitsbezogene Lebensqualität, Zeit bis zum Ereignis – ergänzende Darstellung) – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 73 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 58
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für SUEs (ohne UEs, die der Progression der
Grunderkrankung zugeordnet werden) – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 59
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für schwere UEs (ohne UEs, die der Progression der
Grunderkrankung zugeordnet werden) – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason .................................. 59
Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für Diarrhö (UEs) – RCT, direkter Vergleich:
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason ........... 60
Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für Erkrankungen der Nieren und Harnwege
(schwere UEs) – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason.............................................................. 60
Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für Thrombozytopenie (schwere UEs) – RCT,
direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib +
Dexamethason.................................................................................................................... 61
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
AMQ Amgen MedDRA-Query
CD38 Cluster of Differentiation 38
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
ECOG-PS Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status
EORTC QLQ-C30 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality
of Life Questionnaire Core 30
EORTC QLQ- European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality
MY20 of Life Questionnaire Multiple Myeloma 20
EQ-5D European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV gesetzliche Krankenversicherung
HR Hazard Ratio
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
ISS Internationales Staging-System
KI Konfidenzintervall
KOF Körperoberfläche
MD Mittelwertdifferenz
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
PFS progressionsfreies Überleben
PT Preferred Term (bevorzugter Begriff)
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RR relatives Risiko
SGB Sozialgesetzbuch
SMD standardisierte Mittelwertdifferenz
SOC Systemorganklasse
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
UE unerwünschtes Ereignis
VAS visuelle Analogskala
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Carfilzomib gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.01.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pU. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Carfilzomib gemäß
§ 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen
Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 15.01.2021 übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Carfilzomib in
Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (im Folgenden Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei
erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 1
vorangegangene Therapie erhalten haben.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich 1
Fragestellung, die in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt ist.
Tabelle 2: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin
Patienten mit multiplem Myelom, oder
die mindestens 1 vorangegangene Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
Therapie erhalten haben
oder
Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Der pU wählt aus den benannten Optionen Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason (im Folgenden Carfilzomib + Dexamethason) als Vergleichstherapie aus und folgt damit der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Ergebnisse Für die Nutzenbewertung wird die Studie CANDOR herangezogen. Studiendesign Bei der Studie CANDOR handelt es sich um eine noch laufende, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason mit Carfilzomib + Dexamethason. Es wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem nach der letzten Behandlung rezidivierten oder progressiven multiplen Myelom eingeschlossen, die bereits 1 bis 3 Vortherapien erhalten hatten. Alle Patientinnen und Patienten mussten einen Allgemeinzustand entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG-PS) von 0 bis 2 aufweisen. Die in die Studie CANDOR eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason (N = 312) oder einer Behandlung mit Carfilzomib + Dexamethason (N = 154) randomisiert zugeteilt. Behandelt wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität, Rückzug der Einverständniserklärung oder für maximal 4 Jahre. Die Behandlung erfolgte in beiden Studienarmen weitestgehend gemäß den Vorgaben der Fachinformation. Primärer Endpunkt der Studie CANDOR war das progressionsfreie Überleben (PFS). Als patientenrelevante sekundäre und ergänzende Endpunkte wurden Gesamtüberleben sowie Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogener Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben. Es liegen Ergebnisse zu 2 Datenschnitten vor (1. Datenschnitt: 14.07.2019; 2. Datenschnitt: 15.06.2020). Der 2. Datenschnitt bildet den längsten verfügbaren Beobachtungszeitraum ab und wird für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Verzerrungspotenzial Das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial wird für die Studie CANDOR als niedrig eingestuft. Auf Endpunktebene wird das Verzerrungspotenzial für die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben als niedrig eingestuft, für die Ergebnisse aller anderen Endpunkte wird das Verzerrungspotenzial als hoch eingeschätzt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Auf Basis der verfügbaren Daten können für den Endpunkt Gesamtüberleben maximal ein Hinweis und für alle anderen Endpunkte aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials maximal Anhaltpunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ausgesprochen werden. Ergebnisse Mortalität Gesamtüberleben Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Studie CANDOR kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Symptomatik (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ] Core 30 [C30]) Es zeigen sich in keiner der Skalen des EORTC QLQ-C30 zur Symptomatik (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerz, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Diarrhö) statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Symptomatik (EORTC QLQ Multiple Myeloma 20 [MY20]) Es zeigen sich in keiner der Skalen des EORTC QLQ-MY20 zur Symptomatik (Krankheitssymptome, Nebenwirkungen) statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Gesundheitszustand (European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions [EQ-5D] visuelle Analogskala [VAS]) Für den Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität EORTC QLQ-C30 Es zeigen sich in keiner der Skalen des EORTC QLQ-C30 zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (globaler Gesundheitsstatus, physische Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion, soziale Funktion) statistisch signifikante Unterschiede zwischen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. EORTC QLQ-MY20 Es zeigen sich in keiner der Skalen des EORTC QLQ-MY20 zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Körperbild, Zukunftsperspektiven) statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Nebenwirkungen SUEs, schwere UEs (Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE]-Grad ≥ 3) Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Abbruch wegen UEs Für Abbruch wegen UEs liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Infusionsbedingte Reaktionen Für infusionsbedingte Reaktionen liegen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Diarrhö (UEs) Für den Endpunkt Diarrhö (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason. Erkrankungen der Nieren und Harnwege (schwere UEs) Für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0 Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021 Thrombozytopenie (schwere UEs) Für den Endpunkt Thrombozytopenie (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason. Daraus ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Carfilzomib in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich 1 positiver und 2 negative Effekte von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib + Dexamethason in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen, jeweils mit der Wahrscheinlichkeit Anhaltspunkt. Insgesamt liegen ausschließlich Effekte in einzelnen spezifischen UEs vor. Im Wesentlichen stehen sich hierbei in der Endpunktkategorie der schwerwiegenden / schweren Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden mit dem Ausmaß gering für den Endpunkt Erkrankungen der Nieren und Harnwege und ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden – ebenfalls mit dem Ausmaß gering – für den Endpunkt Thrombozytopenie gegenüber. Für die Endpunkte Abbruch wegen UEs sowie infusionsbedingte Reaktionen liegen keine verwertbaren Analysen bzw. Daten vor. Zusammenfassend ist für erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 1 vorangegangene Therapie erhalten haben, ein Zusatznutzen von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason gegenüber Carfilzomib + Dexamethason nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-
Dossierbewertung A21-08 Version 1.0
Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
Tabelle 3: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea Wahrscheinlichkeit
und Ausmaß des
Zusatznutzens
erwachsene Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalen Zusatznutzen nicht
Patientinnen und Doxorubicin belegt
Patienten mit oder
multiplem Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
Myelom, die
oder
mindestens 1
vorangegangene Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
Therapie erhalten oder
haben Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
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2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Carfilzomib in
Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (im Folgenden Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei
erwachsenen Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens 1
vorangegangene Therapie erhalten haben.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA ergibt sich 1
Fragestellung, die in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt ist.
Tabelle 4: Fragestellungen der Nutzenbewertung von Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin
Patienten mit multiplem Myelom, oder
die mindestens 1 vorangegangene Bortezomib in Kombination mit Dexamethason
Therapie erhalten haben
oder
Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason
oder
Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
oder
Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
a. Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen
der pU aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren
Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Der pU wählt aus den benannten Optionen Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason (im
Folgenden Carfilzomib + Dexamethason) als Vergleichstherapie aus und folgt damit der vom
G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs) herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pU.
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2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Carfilzomib (Stand zum 15.10.2020)
bibliografische Recherche zu Carfilzomib (letzte Suche am 15.10.2020)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Carfilzomib (letzte Suche am
15.10.2020)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Carfilzomib (letzte Suche am 15.10.2020)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Carfilzomib (letzte Suche am 22.01.2021)
Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb und sonstige
des zu Quellenc
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
CANDOR ja ja nein neind ja [3-5] ja [6,7]
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentliche Quellen
d. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Zugriff auf den Studienbericht in Modul 5 des Dossiers.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
Für die Nutzenbewertung wird die Studie CANDOR herangezogen. Der Studienpool stimmt
mit dem des pU überein.
2.3.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.
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Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason vs.
Carfilzomib + Dexamethason
Studie Studien- Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum Primärer Endpunkt;
design randomisierten Patientinnen der Durchführung sekundäre Endpunktea
und Patienten)
CANDOR RCTb, erwachsene Carfilzomib + Daratumumab Screeningd: 102 Studienzentren primär:
offen, Patientinnen und + Dexamethason (N = 312) ≤ 21 Tage in Australien, progressionsfreies
parallel Patienten (≥ 18 Jahre) Belgien, Bulgarien, Überleben
mit rezidiviertem oder Carfilzomib + Dexamethason Frankreich, sekundär:
Behandlung:
progressivem multiplem (N = 154) Griechenland, Gesamtüberleben,
Myelom, mit 1 bis 3 bis Krankheitsprogression, nicht Japan, Kanada, Gesundheitszustand,
Vortherapienc und akzeptabler Toxizität, oder Österreich, Polen, Symptomatik,
ECOG-PS 0 bis 2 Therapieabbruch nach Entscheidung Rumänien,
gesundheitsbezogene
der Ärztin / des Arztes oder der Russland, Lebensqualität, UEs
Patientin / des Patienten, maximal Südkorea, Spanien,
4 Jahre Taiwan,
Tschechische
Beobachtunge: Republik, Türkei,
endpunktspezifisch, maximal bis zum Ungarn, USA,
Tod, Abbruch der Studienteilnahme Vereinigtes
oder Ende der Studie Königreich
1. Datenschnitt: 14.07.2019f Zeitraum:
2. Datenschnitt: 15.06.2020g 06/2017 – laufend
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben
zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. Randomisierung im Verhältnis 2:1
c. Induktionstherapie gefolgt von Stammzelltransplantation und Konsolidierungs- / Erhaltungstherapie wird als 1 Therapielinie angesehen
d. bei Ausschluss einmaliges erneutes Screening nach Ermessen der Ärztin / des Arztes möglich
e. Endpunktspezifische Angaben werden in Tabelle 8 beschrieben.
f. 1.Interimsanalyse für Gesamtüberleben (geplant nach etwa 188 PFS-Ereignissen)
g. 2. Interimsanalyse für Gesamtüberleben nach etwa 36 Monaten. Die finale Analyse des Gesamtüberlebens erfolgt nach 230 Ereignissen oder nach 58 Monaten, je
nachdem was früher eintritt
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; PFS: progressionsfreies Überleben;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis
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Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason (mehrseitige Tabelle)
Studie Intervention Vergleich
CANDOR Carfilzomib a
Carfilzomib
Zyklus 1: 20 mg/m² Körperoberflächeb i. v. an Zyklus 1: 20 mg/m² Körperoberflächeb i. v.
den Tagen 1 und 2, anschließend 56 mg/m² an an den Tagen 1 und 2, anschließend
den Tagen 8, 9, 15 und 16 56 mg/m² an den Tagen 8, 9, 15 und 16
ab Zyklus 2: 56 mg/m² Körperoberfläche i. v. an ab Zyklus 2: 56 mg/m² Körperoberfläche
den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 i. v. an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16
+ +
Daratumumaba Dexamethason
Zyklus 1: 8 mg/kg Körpergewicht i. v. an den alle Zyklen 1: 20 mg i. v. an den Tagen 1
Tagen 1 und 2, anschließend 16 mg/kg und 2, i. v. oder p. o. an den Tagen 8, 9, 15
Körpergewicht an den Tagen 8, 15 und 22 und 16, anschließend 40 mg an Tag 22
Zyklus 2: 16 mg/kg Körpergewicht i. v. an den
Tagen 1, 8, 15 und 22 Zykluslänge: 28 Tage
Zyklen 3−6: 16 mg/kg Körpergewicht i. v. an den
Tagen 1, und 15
ab Zyklus 7: 16 mg/kg Körpergewicht i. v. an
Tag 1
+
Dexamethasona
alle Zyklen: 20 mg i. v. an den Tagen 1 und 2, i. v.
oder p. o. an den Tagen 8, 9, 15 und 16,
anschließend 40 mg i. v. oder p. o. an Tag 22
Zykluslänge: 28 Tage
Dosisanpassungen
Carfilzomib: Dosisanpassungen, Therapieunterbrechungen oder Therapieabbruch aufgrund von
UEs
Daratumumab:
Dosisanpassungen bei einer Veränderung des Körpergewichts um ≥ 10 % sowie
Dosisverzögerung, Pausieren der Dosis oder Therapieabbruch aufgrund von UEs
Dexamethason:
Dosisanpassungen bei einem Alter > 75 Jahre sowie aufgrund von UEs, bei Abbruch der
Carfilzomib-Therapie konnte Dexamethason an Tagen ohne Daratumumab-Infusion im
Ermessen des Arztes ausgelassen werden; Therapieabbruch aufgrund von UEs möglich
Vorbehandlung:
Eine Vorbehandlung mit Carfilzomib oder Daratumumab war unter bestimmten Kriterien erlaubt
(Erreichen einer mindestens partiellen Remission, keine Unverträglichkeit, kein Rezidiv
innerhalb ≤ 60 Tagen nach Therapieabbruch, ≥ 6-monatiges behandlungsfreies Intervall)
Prämedikation vor Infusion
für Carfilzomib
Prähydratation in Zyklus 1 mit 250 ml NaCl-Lösung; An Tagen, an denen Daratumumab
gegeben wurde, war für Patientinnen und Patienten im Interventionsarm keine Prähydratation
erforderlich, nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes konnte in Zyklus 1 an den Tagen 9
und 16 dennoch eine Prähydratation erfolgen.
für Daratumumab
Paracetamol p. o. oder i. v.
Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin)
Leukotrieninhibitor (z. B. Montelukast)
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Tabelle 7: Charakterisierung der Interventionen – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason (mehrseitige Tabelle)
Studie Intervention Vergleich
Erlaubte Begleitbehandlung
antivirale Prophylaxe (z. B. Valaciclovir)
Hydratation zur Prophylaxe einer myelombedingten Nierenerkrankung
Thromboseprophylaxe (z. B. Aspirin, niedermolekulares Heparin)
Tumorlyse-Syndrom-Prophylaxe mit Harnsäure-senkenden Wirkstoffen (z. B. Allopurinol)
Protonenpumpen-Inhibitor (z. B. Omeprazol) während der Dexamethason-Therapie
Nicht erlaubte Begleitbehandlung
andere Krebstherapien und Bestrahlung
Langzeit-Kortikosteroide für nicht maligne Erkrankungen
Nachbehandlung nach Infusion
für Daratumumab
mittel oder lang wirksame Kortikosteroidec
Antihistaminikumd (z. B. Diphenhydramin)
Leukotrieninhibitord (z. B. Montelukast)
kurz wirksames β2-Sympathomimetikumd (z. B. inhalatives Salbutamol)
Arzneimittel zur Kontrolle einer vorhandenen Lungenerkrankungd (z. B. lang wirksame β2-
Sympathomimetika)
a. An Tagen, an denen > 1 Arzneimittel gegeben wurde, war die Reihenfolge der Medikation: Dexamethason,
Prämedikation für Daratumumab, Carfilzomib, Daratumumab, Postmedikation für Daratumumab.
b. Höchstdosis entspricht der Dosis für 2,2 mg/m²
c. Bleiben bei den ersten 3 Infusionen infusionsbezogene Reaktionen aus, liegt die Kortikosteroidgabe nach der
Infusion im Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes.
d. obligatorische Nachbehandlung für Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für respiratorische
Komplikationen
i. v.: intravenös; k. A.: keine Angabe; p. o.: peroral; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE:
unerwünschtes Ereignis
Bei der Studie CANDOR handelt es sich um eine noch laufende, offene, randomisierte, aktiv
kontrollierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason mit Carfilzomib + Dexamethason.
In die Studie CANDOR wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem nach der
letzten Behandlung rezidivierten oder progressiven multiplen Myelom eingeschlossen. Die
eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatten bereits 1 bis 3 Vortherapien erhalten. Der
Einschluss von Patientinnen und Patienten mit einem Rezidiv nach einer vorangegangenen
Therapie mit Carfilzomib oder Daratumumab war unter bestimmten Kriterien erlaubt, ebenso
eine Refraktärität gegenüber einer vorherigen Therapie mit Lenalidomid oder einem
Proteasominhibitor (Carfilzomib ausgenommen). Alle Patientinnen und Patienten mussten
einen Allgemeinzustand entsprechend einem Eastern Cooperative Oncology Group –
Performance Status (ECOG-PS) von 0 bis 2 aufweisen.
312 Patientinnen und Patienten wurden einer Behandlung mit Carfilzomib + Daratumumab +
Dexamethason und 154 einer Behandlung mit Carfilzomib + Dexamethason randomisiert
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Carfilzomib (multiples Myelom) 13.04.2021
zugeteilt. Die Zuteilung der Patientinnen und Patienten auf die Studienarme erfolgte im
Verhältnis 2:1 und wurde stratifiziert nach Internationales-Staging-System(ISS)-Stadium (1
oder 2 vs. 3), vorheriger Therapie mit einem Proteasominhibitor (ja vs. nein), Anzahl vorheriger
Therapielinien (1 vs. ≥ 2) und vorheriger Therapie mit einem Antikörper gegen das Cluster-of-
Differentiation 38[CD38]-Antigen.
Die Behandlung erfolgte in beiden Studienarmen in 28-Tage-Zyklen bis zur
Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität, Rückzug der Einverständniserklärung oder für
maximal 4 Jahre. Die Anwendung von Carfilzomib, Daratumumab und Dexamethason
entsprach in beiden Studienarmen weitestgehend den Vorgaben der Fachinformation [8,9]. Für
Dexamethason ist in der Fachinformation [8] für Patientinnen und Patienten im Alter von ≥ 75
Jahren nach der 1. Behandlungswoche eine Reduktion der Dosis auf 20 mg pro Woche
vorgesehen. In der Studie CANDOR erhielten > 75-Jährige im 1. Zyklus der Therapie mit
Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethason zusätzlich weitere 8 mg Dexamethason an den
Tagen 9 und 16. Im Vergleichsarm hingegen wurde für Patientinnen und Patienten > 75 Jahre
die wöchentliche Dosis von Dexamethason in allen Zyklen auf 20 mg reduziert. Im
Interventionsarm waren 8 % der Patientinnen und Patienten > 75 Jahre und wurden somit
abweichend von der Fachinformation behandelt. Dies hat keine Auswirkungen auf die
vorliegende Nutzenbewertung.
Primärer Endpunkt der Studie CANDOR war das progressionsfreie Überleben (PFS). Als
patientenrelevante sekundäre und ergänzende Endpunkte wurden Gesamtüberleben sowie
Endpunkte zu Symptomatik, Gesundheitszustand, gesundheitsbezogener Lebensqualität und
unerwünschten Ereignissen (UEs) erhoben.
Datenschnitte
Für die Studie CANDOR war der 1. Datenschnitt nach ca. 188 PFS-Ereignissen geplant und
ein 2. und 3. Datenschnitt für die Analysen des Gesamtüberlebens etwa 36 bzw. 48 Monate
nach Einschluss der letzten Patientin / des letzten Patienten. Der finale Datenschnitt ist nach
Eintreten von etwa 230 Todesfällen oder 58 Monate nach Einschluss der letzten Patientin / des
letzten Patienten geplant. Der pU legt mit dem aktuellen Dossier Ergebnisse zu folgenden
Datenschnitten vor:
1. Datenschnitt vom 14.07.2019 (geplant nach 188 PFS-Ereignissen)
2. Datenschnitt vom 15.06.2020 (etwa 36 Monate nach Einschluss der letzten Patientin /
des letzten Patienten)
Der pU trifft seine Aussagen primär auf Basis der Ergebnisse zum 1. Datenschnitt (14.07.2019),
zieht zum Teil jedoch auch die Ergebnisse des 2. Datenschnitts (15.06.2020) heran, wenn er die
Unterschiede zwischen den Ergebnissen als relevant erachtet. Eine Begründung für dieses
Vorgehen gibt der pU nicht an. Für die vorliegende Nutzenbewertung wird entgegen dem
Vorgehen des pU ausschließlich der geplante 2. Datenschnitt als längster verfügbarer
Beobachtungszeitraum herangezogen.
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Behandlungsdauer und Nachbeobachtung
Tabelle 8 zeigt die geplante Dauer der Nachbeobachtung der Patientinnen und Patienten für die
einzelnen Endpunkte.
Tabelle 8: Geplante Dauer der Nachbeobachtung – RCT, direkter Vergleich: Carfilzomib +
Daratumumab + Dexamethason vs. Carfilzomib + Dexamethason
Studie Geplante Nachbeobachtung
Endpunktkategorie
Endpunkt
CANDOR
Mortalität
Gesamtüberleben bis Rückzug der Einverständniserklärung, Lost to Follow-up,
Tod oder Studienende
Morbidität
Symptomatik (EORTC QLQ-C30, bis 30 (+3) Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation
EORTC QLQ MY20),
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20 bis 30 (+3) Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation
Nebenwirkungen
alle Endpunkte der Kategorie bis 30 Tage nach der letzten Studienmedikation
Nebenwirkungen
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; EORTC: European Organisation for Research
and Treatment of Cancer; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions; QLQ-C30: Quality
of Life Questionnaire Core 30; QLQ-MY20: Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma 20;
RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes
Ereignis; VAS: visuelle Analogskala
Die Beobachtungszeiten für die Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene
Lebensqualität und Nebenwirkungen sind systematisch verkürzt, da sie lediglich für den
Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation (zuzüglich 30 Tage) erhoben wurden. Um
eine verlässliche Aussage über den gesamten Studienzeitraum bzw. die Zeit bis zum Versterben
der Patientinnen und Patienten machen zu können, wäre es hingegen erforderlich, dass auch
diese Endpunkte – wie das Überleben – über den gesamten Zeitraum erhoben werden.
Charakterisierung der Studienpopulation
Tabelle 9 zeigt die Charakteristika der Patientinnen und Patienten in der eingeschlossenen
Studie.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -Sie können auch lesen
