COVID-Impfungen: update - Univ.Prof.Dr.Herwig Kollaritsch Facharzt f. Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin Facharzt f. Hygiene und ...

COVID-Impfungen:
     update
                                    Univ.Prof.Dr.Herwig Kollaritsch
                   Facharzt f. Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
                                  Facharzt f. Hygiene und Mikrobiologie

Offenlegung von potentiellen Interessenskonflikten
a) Finanziell refundierte Tätigkeiten:
   Vortragshonorare von Roche, Gilead, Medical Dialogue, Ärztekammer
   Abgeltungen von Firmen für die Mitarbeit in DSMB-Teams (Data Safety Monitoring Board)
   von klinischen Studien der Firmen Curevac und Valneva

b) Bis 31.12.2021 Geschäftsführender Gesellschafter der Firma MedEXCITE (Gesellschaft für
   medizinische Fortbildung). Im Rahmen dieser Eigenschaft Abgeltung des
   Arbeitsaufwandes. Beendigung der Tätigkeit durch Gesellschaftsaustritt mit Ende 2021.

c) (Unentgeltliche) Tätigkeiten in Gremien:
   Mitglied der GECKO am Bundeskanzleramt
   Mitglied des Fachausschusses COVID-19 Beraterstab des Obersten Sanitätsrates
   Mitglied der Expertengruppe „SAG-Vaccines“ bei der EMA
   Mitglied der Impfpflicht-Evaluierungskommission im Bundeskanzleramt

                                        H.Kollaritsch, Wien

…was gibt es Neues?

• Effektivität/Schutzdauer gegen Infektion/Hospitalisation
• Genesen und geimpft
• Impfung und Long-COVID
• Sicherheit
• „neue“ Impfstoffe: Valneva, Nuvaxovid
• Auffrischungsimpfungen, „waning“ der Immunität, Boosterabstände:
  Michael Kundi

                             H.Kollaritsch, Wien

Vaccine effectiveness
unter Omikron (vs.Delta)

              H.Kollaritsch, Wien

VE (symptomatische Infektion) dritte Dosis

                    H.Kollaritsch, Wien   UKHSA, Vaccine surveillance report week 13

VE 2 vs 3 Impfungen gegen symptomatische Omikron-Infektion
                                                                       Abu-Raddad et al, NEJM 2022

        BNT162b2 Impfstoff                       mRNA-1273 Impfstoff

VE-Differenz 2 vs.3 Dosen:   49,4%                                     47,3%
                                     H.Kollaritsch, Wien

VE gegen Hospitalisierung im Zeitverlauf; Omikron vs. Delta; UK

                           H.Kollaritsch, Wien   Nyberg et al., Lancet 2022

Impfeffektivität gegen Hospitalisierung im Zeitverlauf
            (Pfizer, DELTA/Omicron; 18+)

                                         Tartof et al, Lancet preprint, 2022

VE gegen Sterblichkeit

                                          UKHSA Vaccine surveillance report week11
                    H.Kollaritsch, Wien

VE gegen Infektion : OMIKRON BA.1 vs. BA.2

                                         UKHSA Vaccine surveillance report week11
                   H.Kollaritsch, Wien

BA.1/BA.2: VE gegen symptomat. Erkrankung

                  H.Kollaritsch, Wien   UKHSA, Vaccine surveillance report week 12

VE gegen Hospitalisierung: BA.1/BA.2

                   H.Kollaritsch, Wien   UKHSA, Vaccine surveillance report week 12

Zusammenfassung
Omikron
• Die vaccine effectiveness gegen Infektion hat abgenommen, kaum
  jedoch der Schutz gegen schwere Verläufe/Hospitalisierungen/Tod
• Die Drittimpfung verbessert den Schutz gegenüber nur 2 Impfungen
  signifikant
• Es mehren sich die Daten, dass die Drittimpfung einen anhaltenden
  Schutz (wie lange?) vermittelt

                              H.Kollaritsch, Wien

Genesen (und geimpft)?

             H.Kollaritsch, Wien

„Genesen“ bedeutet guten Schutz gegen (homologe) Reinfektion (Sept. bis Dez. 2020, Alpha)

                                      H.Kollaritsch, Wien
                                                                      Hansen et al, Lancet 2021

„Natürlich erworbene Immunität“: was kann sie?
      (Schweden, Gesamtpopulation März 2020 bis Okt 2021 – kein Omikron)

• Retrospektive Kohortenstudie mit ungeimpft/nicht genesen, ungeimpft/genesen
  und genesen+1 oder genesen+2 Impfungen
• Vergleich ungeimpft/nicht genesen mit genesen:
   • Nach 3 Monaten: 95% niedrigeres Risiko einer Infektion bei ungeimpften Genesenen
   • Bis 20 Monate nach Infektion: 87% niedrigeres Hospitalisierungsrisiko
• Vergleich genesen mit genesen+1 oder genesen+2 Impfungen; Nachbeobachtung
  ca 2 Monate
   • genesen+1 Impfung: 58% niedrigeres Reinfektionsrisiko vs. nur genesen, zusätzlich Evidenz
     für Krankheitsabschwächung über 9 Monate
   • genesen+2 Impfungen: 66% niedrigeres Infektionsrisiko
   • Geimpfte Genesene hatten unabhängig von der Zahl der Impfungen ein niedrigeres
     Hospitalisierungsrisiko als nur Genesene
• NNV in der genesenen Kohorte für Verhinderung einer Infektion: 767
• CAVE: vor Omikron (immune escape!)

                                          H.Kollaritsch, Wien              Nordström et al, LID, 2022

Hybridimmunität: Schutz vor Re-Infektion (Alpha bis Delta)
  Natürliche Immunität + 1 Impfung              Natürliche Immunität + 2 Impfungen
    vs. nur natürliche Immunität                   vs. nur natürliche Immunität

                                 H.Kollaritsch, Wien              Nordström et al, LID, 2022

Genesen und geimpft?
• Israel: retrospektive Kohortenstudie (Periode Alpha bis Delta) mit ca.
  150.000 Personen nach Infektion, 56% innerhalb von 100-270 Tagen
  p.i. geimpft, ungeimpfte als Kontrollgruppe
   • Ungeimpfte Kohorte: 2.168 Infektionen /65.676 (10,21/100.000 py)
   • Geimpfte Kohorte gegenüber ungeimpfter :
      • Reduktion für unter 64 Jährige: 82%
      • Reduktion für über 65 Jährige: 60%
• Kein Unterschied ob eine oder mehrere Impfungen

                                  H.Kollaritsch, Wien     Hammermann et al, NEJM 2022

Genesen und geimpft?
Kumulatives Infektionsrisiko geimpft/ungeimpft

                     H.Kollaritsch, Wien   Hammermann et al, NEJM 2022

Effektivität verschiedener Impfstoffe gegen symptomat. Erkrankung bei Personen
            mit vorangegangener SARS-CoV-2 Infektion (Gamma/Delta)

                                  H.Kollaritsch, Wien
                                                          Cerqueira-Silva et al., LID, 2022

Reinfektionsschutz: Varianten

                    H.Kollaritsch, Wien
                                          Altarawneh et al., NEJM 2022

Geimpfte: Omikron Durchbruchsinfektion führt zu
      besserer Kreuzneutralisation und B-memory
• 2- fach oder 3-fach Pfizer/BNT Geimpfte mit nachfolgender Omikron
  Durchbruchsinfektion untersucht
   • Omikron Durchbruchsinfektionen hatten sowohl auf die Antikörperhöhe als auch auf Breite
     der neutralisierenden AK-Bildung starken Einfluss (2 vs. 3 Impfungen weniger relevant)
       • pVN50 GMT‘s steigen bei 2-fach Geimpften mit Infektion auf das 35-100 fache im Vergleich zu „nur“ 2-
         fach Geimpften
       • Gleichzeitig steigt auch die neutralisierende Aktivität gegen andere Varianten
   • Spezifische B-memory-Zellen werden stimuliert
       • Geimpfte mit Durchbruchsinfektion zeigen eine deutliche Zunahme spezifischer B-memory Zellen im
         Vergleich zu 3-fach Geimpften
       • Eine Omikron Durchbruchsinfektion verbessert auch die RBD-Erkennung
       • Es werden bei Geimpften mit Durchbruch stark B-memory Zellen gegen konservierte Epitope, die die
         VOC‘s gemeinsam haben, stimuliert. Es entsteht ein breites B-memory Zellrepertoire gegen konservierte
         S-Proteine und RBD-Epitope, deutlich ausgeprägter als Omikron-spezifische B-memory alleine
• Geimpfte mit Omikron-Durchbruch dürften damit optimal geschützt sein.
• Ein Booster mit einem Variantenimpfstoff könnte denselben Effekt haben

                                                                      Quandt et al, https://doi.org/10.1101/2022.04.01.486695 doi: bioRxiv preprint
                                                H.Kollaritsch, Wien

Zusammenfassung
• Eine durchgemachte Infektion schützt lange und zuverlässig vor einer
  homologen Reinfektion, weniger gut vor einer heterologen
• Eine Impfung nach Infektion verbessert den Schutz, mehrere Nach-
  Impfungen bringen etwas an zusätzlichem Benefit
   • mRNA Impfungen zeigen sich am besten als Nachimpfung geeignet
• Omikron-Durchbruchsinfektionen bei Geimpften führen zum
  Expandieren von spezifischen B-Memory Zellpools und breiterer
  Immunität gegen VOC‘s
   • Variantenimpfstoffe daher als Booster überlegen?

                                   H.Kollaritsch, Wien

Variantenimpfstoffe: Stand
Pfizer/BNT und Moderna arbeiten beide an mono- und bivalenten mRNA
Impfstoffen (klassische Variante plus Omikron)
   Gezielt v.a. als Phase III Auffrischungsstudien
• Pfizer/BNT: monovalenter Omikron-Impfstoff
   • Studienbeginn Jänner 2022, 1.400 Probanden, 18-55 Jahre:
   • 3 Kohorten; 2-fach/3-fach Vorgeimpfte erhalten 2 oder 1 Dosis (Abstand min. 3-6
     Monate); ungeimpfte Gruppe erhält 3 Dosen
       • Ergebnisse und Verfügbarkeit: ? bis August 2022
       • Kinderstudie (ab 12 ) in Planung
• Moderna: monovalenter Omikron-Impfstoff und mehrere andere
  Varianten-Impfstoffe in Entwicklung; NCT05249829
   • 2924 Teilnehmer, Vergleichsstudie mRNA-1273 vs. mRNA-1273.529 als
     Boosterimpfstoffe, Studienbeginn 16.2.; Alter: 16+,
       • Ergebnisse und Verfügbarkeit: Spätsommer 2022

                                           H.Kollaritsch, Wien

Long-COVID und Impfung

             H.Kollaritsch, Wien

Einfluss der Impfung auf post-akute Symptome
      (Israel, cross sectional study, 3/2020-11/2021; n=951)

                            H.Kollaritsch, Wien   Kuodi et al, medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.05.22268800

Einfluss der Impfung auf post-akute Symptome
                  (Israel, cross sectional study, 3/2020-11/2021; n=951)

Die 4 häufigsten Post-COVID-                            Eine zweimalige Impfung
Symptome waren                                          reduzierte die Symptome

• Müdigkeit (22%)                                       • Müdigkeit um 64%
• Kopfschmerzen (20%)                                   • Kopfschmerzen um 54%
• Schwächegefühl (13%                                   • Schwächegefühl um 57%
• Andauernder                                           • Andauernder Muskelschmerz
  Muskelschmerz: 10%                                      um 68%

Additiv: Reduktion von schweren Erkrankungen (höheres Long-COVID-Risiko!) durch Impfung um etwa 80%!

                                            H.Kollaritsch, Wien   Kuodi et al, medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.05.22268800

UKHSA Evidence briefing:
Effectiveness of vaccination against long Covid
15 Studien evaluiert,
• 7 Studien untersuchten ob eine Impfung vor Infektion
  Symptome und Häufigkeit von Long-COVID
  reduzierten
• 7 Studien untersuchten den Effekt der Impfung bei
  Patienten, die schon Long-Covid entwickelt hatten
• 1 Studie untersuchte beide Effekte

                        H.Kollaritsch, Wien

UKHSA Evidence briefing:
Effectiveness of vaccination against long Covid
Zusammenfassung Impfung vor Infektion:
• Effekt der Impfung auf Intensität und Dauer der Post-Covid-
  Symptome: alle 8 Studien zeigten sowohl eine Reduktion der
  Häufigkeit einzelner Symptome (Reduktion um 54-83%, abhängig vom
  Symptom, Zahl der Impfungen und Alter), Intensität als auch der Dauer
  der Symptome (rund um die Hälfte); überwiegend nach mRNA-
  Impfstoffen
• Eine einzige Studie zeigte einen leicht gegenteiligen Effekt, hier wurde
  als Impfstoff aber Covaxin (Ganzvirus-Totimpfstoff, Indien) verwendet
• Ausdrücklich betont wird, dass der präventive Effekt der Impfung auf
  Infektion an sich nicht abgebildet wird und additiv ist.

                                H.Kollaritsch, Wien

UKHSA Evidence briefing:
Effectiveness of vaccination against long Covid
Zusammenfassung Impfung (mRNA dominant, tw. auch AZ) bei
bestehendem Long-COVID:
• Alle evaluierten Studien zeigten postvakzinal bei den Betroffenen eine
  Verbesserung der Symptomatologie und des subjektiven Befindens in
  einer Größenordnung von (je nach Symptom) zwischen 20% und 57%
• etwa 15-20% der Betroffenen gaben eine Verschlechterung der
  Symptome an
• Insgesamt zeigten die Studien eine recht hohe Streuung bei den
  Ergebnissen, in keiner einzigen Studie überwogen aber die negativen
  Effekte
• Der Zeitpunkt der Impfung bei schon Erkrankten ist nicht
  entscheidend für den Effekt

                                H.Kollaritsch, Wien

Sicherheit: neuere Daten

              H.Kollaritsch, Wien

Risiko: COVID versus
mRNA-Impfung

                       H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21
• Überblick über Verträglichkeit von 148.760.720 verabreichten
  Impfungen
   •   110.533.639 Pfizer; Melderate 1,3/1.000
   •   21.912.123 Moderna; Melderate 1,9/1.000
   •   12.738.595 AZ
   •   3.576.464 Janssen
   •   Nuvaxovid noch nicht erfasst
• Melderate gesamt: 1,64/1.000; schwerwiegend: 2/10.000
 PEI im OT:

                                   H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21
                    (passives System, validierte Meldungen)
Wesentliche Aussagen:
• Boosterimpfungen werden generell besser vertragen als Grundimmunisierung
• Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren werden überwiegend nur milde und
  vorübergehende Impfreaktionen gemeldet, kein einziger Fall einer Myokarditis bislang
• Als schwerwiegendes, sehr seltenes Risiko der mRNA Impfstoffe sind Myo- und
  Pericarditis zu nennen (Inzidenz: Comirnaty
    •   Besonders betroffen: junge Männer (18-29) und Jugendliche 12-17a
    •   Meist blander Verlauf, schwerwiegende/tödliche Fälle absolute Einzelereignisse
    •   Bei Boosterimpfungen seltener als nach Grundimmunisierung (insbes. 2.Dosis!)
• Anaphylaxien: ~ 1:100.000
• Schlaganfälle, Herzinfarkte nicht über Hintergrundinzidenz
• Bereits bekannt: VTE-Risiko nach Vektorvakzinen

                                               H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21:
   Ausgang der gemeldeten Reaktionen

                  H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21:
Myo- und Pericarditis nach mRNA-Impfstoffen: Comirnaty

                       H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21:
Myo- und Pericarditis nach mRNA-Impfstoffen: Spikevax

                       H.Kollaritsch, Wien

Sicherheitsbericht des PEI 12/20 bis 12/21:
Myo- und Pericarditis nach mRNA-Impfstoffen

                                        Ad Todesfälle:
                                        18 Todesfälle gesamt
                                        (alle Altersgruppen)
                                        In 5 Fällen
                                        „möglicher Zusammenhang“
                                        (entspräche
                                        1 pro 8,100.000 Impfungen)

                  H.Kollaritsch, Wien

Kinder: Internationale Daten

              H.Kollaritsch, Wien

Myokarditis/Perikarditis Kinder: VAERS Daten

                    H.Kollaritsch, Wien
                                          J.R.Su, ACIP, 2022

Myokarditis/Perikarditis Jugendliche: VAERS Daten

                     H.Kollaritsch, Wien
                                           J.R.Su, ACIP, 2022

H.Kollaritsch, Wien

Myokarditis/Perikarditis: VAERS Daten

                    H.Kollaritsch, Wien
                                          J.R.Su, ACIP, 2022

Die „Neuen“…

               H.Kollaritsch, Wien

Impfstoffarten                                     Ganzkeim
                                                              Impfstoffe                Lebendimpfstoffe

                                                                                        Inaktivierte
                                                                                        Ganzkeimimpfstoffe
          S     RNA Impfstoffe

          S     DNA Impfstoffe                     Nuklein-                  Einzel-
                                                    säure                   antigen
                                                   basiert                 Impfstoffe
                                                                                              Rekombinante
                                                                                              Proteinimpfstoffe
                                                                                              (konjugierte) Polysaccharide

          S     Attenuierte
                                                                Virus-                        Toxoidimpfstoffe
                Lebendvektorimpfstoffe
                                                                Vektor
          S     Nicht vermehrungsfähige                       Impfstoffe
                Vektorimpfstoffe

https://www.niaid.nih.gov/research/vaccine-types

Nuvaxovid (Novavax)

             H.Kollaritsch, Wien

Rekombinante
    subunit-
    Impfstoffe

Einzelne Proteine, in
Expressionssystemen
(z.B.Hefezellen) hergestellt
oder Proteinkonglomerate,
die die gesamte virale
Struktur außer
genetischem Material
beinhalten, werden als
Impfstoff verwendet. Oft
adjuviert.

Novavax: rekombinantes Spike-Protein, adjuviert
• SARS-CoV-2 subunit Impfstoff
• Trimerisches SARS-CoV-2 spike GP in voller Länge, proteaseresistent,
  stabilisiert; Baculovirus-Expressionssystem;
   • Produziert in Sf9 Insektenzellen
• 5µg recombinantes Antigen, adjuviert mit 50µg Matrix M Adjuvant
• Sehr stabil, induziert
  ausgezeichnete humorale
  und zelluläre Immunantwort

                                        H.Kollaritsch, Wien

Matrix-M Adjuvans

• Besteht aus Nanopartikeln von
   • Saponinen extrahiert aus Quillaja saponaria (Seifenrindenbaum)
   • Cholesterol
   • Phospholipiden
• Bildet einen immunstimulierenden Komplex (ISCOM): Nanosphären.
  Entstehen, wenn man Saponinen mit zwei Typen von Fetten mischt
• In mehreren Kandidatvakzinen: Malaria, Influenza

                                   H.Kollaritsch, Wien

Zulassungsstudien Nuvaxovid - I
• RCT Phase III Studie UK 28.9.-28.11.2020 (Alpha dominant)
• 15.187 Probanden, 1:1 randomisiert, 3 Monate Beobachtungszeit
• 18-84 Jahre; 27,9% älter als 65, davon 44,6% mit Komorbiditäten
• 2 Teilimpfungen, 3 Wochen Abstand
• Efficacy
• Safety

                              H.Kollaritsch, Wien        Heath et al, NEJM 2021

Zulassungsstudien Nuvaxovid – I: efficacy

Nuvaxovid war deutlich effektiver als ChAdOx1 Vakzine (70.4% VE) in einer zur gleichen Zeit in UK durchgeführten
    Studie und war etwa gleich effektiv wie Pfizer/BNT (95%) oder Moderna (94,1%) gegen B.1.1.7 (Alpha)

                                                 H.Kollaritsch, Wien                      Heath et al, NEJM 2021

Zulassungsstudien Nuvaxovid – I: safety

                    H.Kollaritsch, Wien   Heath et al, NEJM 2021

Zulassungsstudien Nuvaxovid-II
• RCT Phase III Studie USA/Mexico erstes Halbjahr 2021 (Alpha
  dominant, tw. beta, gamma, epsilon und iota)
• 29.949 Probanden, 2:1 randomisiert, 3 Monate Beobachtungszeit
• 2 Strata: 18-64 und >65 jährige
• 2 Teilimpfungen, 3 Wochen Abstand
• Efficacy
• Safety

                             H.Kollaritsch, Wien       Dunkle et al, NEJM, 2022

Zulassungsstudien Nuvaxovid-II:
Effektivität: 90,4% (82,9-94,6; 95%CI)

                                      93,6% VE
                                     gegen Alpha

               H.Kollaritsch, Wien                 Dunkle et al, NEJM, 2022

Zulassungsstudien
   Nuvaxovid-II:
  Verträglichkeit

                    H.Kollaritsch, Wien   Dunkle et al, NEJM, 2022

Booster nach 6 Monaten?

                  H.Kollaritsch, Wien   Mallory et al, https://doi.org/10.1101/2021.12.23.21267374 doi: medRxiv preprint

Booster nach 6 Monaten?

• Homologe Boosterung nach 6 Monaten führt zu sehr markanten
  Antikörperanstiegen gegen alle getesteten Varianten
• Titeranstiege mehr als 4-fach höher als nach Dosis 2
• Rezeptorbindungsinhibition auch für Delta und Omikron beachtlich
  gut
• Verträglichkeit der Boosterdosis etwas schlechter als Dosis 2

                              H.Kollaritsch, Wien   Mallory et al, https://doi.org/10.1101/2021.12.23.21267374 doi: medRxiv preprint

VLA 2001- Valneva‘s Totimpfstoff

              H.Kollaritsch, Wien

VLA 2001
• Verozellbasierter Ganzvirus-Totimpfstoff
   • JE-Vakzine Plattform
• Adjuviert mit CpG 1018 und Aluminiumhydroxid
• 2 Teilimpfungen, Abstand 4 Wochen
• Normale Kühlkette
• P I seit Jänner 2021, Zulassung April 2022 erwartet

CpG1018 Adjuvans??
• Kurze synthetische einzelsträngige DNA-                                                                       • Bestehende Zulassungen
  Moleküle (CpG Motive)
                                                                                                                1. US FDA and EU EMA: Dynavax’s Hepatitis B
• ahmen analoge Strukturen von Bakterien                                                                           vaccine HEPLISAV-B
  und Viren nach, die vom Organismus als
  „PAMPS“ (pathogen associated molecular patterns)                                                              2. Taiwan TFDA: Medigen’s EUA zugelassener
  erkannt werden                                                                                                   COVID-19 Vaccine MVC-COV19012
• Ist im Unterschied zu mikrobieller DNA                                                                        3. India DCGI: Biological E’s (with Texas
  unmethyliert und damit apathogen
                                                                                                                   Children’s Hospital CVD & Baylor College of
• TLR-9-Rezeptoragonist                                                                                            Medicine) COVID-19 vaccine CORBEVAX3
• Stimuliert direkt B-Zellen, verbessert                                                                        4. Clover Biopharmaceuticals plans to submit
  Antigenpräsentation
                                                                                                                   conditional regulatory approval applications
• Stimuliert Antikörperproduktion, CD4+                                                                            to EMA, NMPA, WHO for COVID-19 vaccine
  und CD8+ T-Zellpopulationen, induziert                                                                           candidate SCB-2019 (CpG 1018/Alum)4
  Th1- Antwort
1. https://www.heplisavb.com/study-results
2. https://www.medigenvac.com/public/en/news/detail/83?from_sort=2
3. https://www.biologicale.com/news.html
4. https://ir.cloverbiopharma.com/news-releases/news-release-details/clover-signs-covid-19-vaccine-supply-agreement-unicef

Safety and Tolerability Results –
Statistically More Favorable Tolerability Profile Compared to AZD1222
    • Generally well tolerated across all tested age groups

             Solicited AEs within 7 days of vaccination            Safety Conclusions

                                                                    §   Tolerability profile more favorable vs
                                                                        comparator vaccine in participants
                                                                        aged 30 years and above

                                                                    §   Well tolerated across all tested age
                                                                        groups

                                                                    §   Safety profile in younger age
                                                                        group comparable to older age
                                                                        group

                                                                             VLA2001
                                                                             AZD1222 (ChADOx1-S)

                                      •       Events
                                 (Participants aged 30-55 years)

Immunogenicity Results – Co-Primary Endpoints Met
 • Superiority in neutralizing antibody levels (GMT ratio) & non-inferiority in seroconversion rate

                                                  SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Levels                                                   Seroconversion Rate
                                      900               (ND50) – IMM population                                                        (IgG Against S-protein (ELISA)
     (Geometric Mean Titer, 95% CI)

                                      800                                                                                    100
      Neutralizing Antibody Levels

                                                                                                   (% of patients, 95% CI)
                                                                     GMT Ratio: 1.39

                                                                                                    Seroconversion Rate
                                      700
                                                                       P

Overall CoV-Compare Study Conclusions
        Immunogenicity                                                          Safety and Tolerability

§       VLA2001 met its co-primary endpoints vs AZD1222,                        § VLA2001 was generally well tolerated:
        demonstrating:

    ›    Superiority in terms of geometric mean titer for neutralization          ›   Significantly more favorable profile compared to AZD1222
         antibodies (GMT ratio = 1.39, p

Booster (homolog; Zwischenergebnisse)
 • Positive homologous booster data1

§ Initial results show excellent immune response after third dose of VLA2001 administered 7 to 8 months
  after the second dose of primary vaccination

§ Antibody titers increased 42- to 106-fold two weeks after booster dose vs pre-booster levels

§ Antibody titers four-fold higher compared to two weeks after primary immunization

§ Valneva has shown cross-neutralization of VLA2001 against VoC (100% against Delta, 87% against
  Omicron)2

Next Steps:

§ In addition to these initial booster data, Valneva expects to report further homologous booster data from the
  Phase 3 Cov-Compare study.

§ In parallel, the Company is preparing to launch a dedicated heterologous booster trial, which will evaluate a
  VLA2001 booster shot provided at least six months after primary vaccination with other vaccines or following
  natural infection. This study is expected to commence in early 2022.

               •   1Valneva   Announces Positive Homologous Booster Data for Inactivated, Adjuvanted COVID-19 Vaccine Candidate VLA2001

               •   2 Valneva’s   Inactivated COVID-19 Vaccine Candidate Shown to Neutralize Omicron Variant (19 Jan 2022)

                                                                          Valneva
January 2022                                                                                                                              64
                                                                                               CONFIDENTIAL

Valneva – COVID19 vaccine
                    CONFIDENTIAL

Einsatz für die „Neuen“:
                    Boosterungen: „mix and match“
• Immunogenität von 7 verschiedenen COVID-19 Vakzinen als booster bei
  zweimal Vaxzevria oder Pfizer/BNT erstimmunisierten Personen
• Boosterkapazität von
   •   Vaxzevria,
   •   Pfizer (halbe und volle Dosis),
   •   Novavax (halbe und volle Dosis),
   •   Spikevax,
   •   VLA2001 (halbe und volle Dosis)
   •   Curevac
   •   Jansen
• MenACWY (Kontrolle)

                                          H.Kollaritsch, Wien

CAVE: Booster nach 10-12 Wochen!

                                   Full dose of Moderna!

CAVE: Booster nach 10-12 Wochen!

                                   Full dose of Moderna!

Full dose of Moderna!

Längerer Abstand=
besserer Boostereffekt

                                               Proteinbasierter Impfstoff
                                               (ZF2001, ähnl. CoronaVac)

                                               ZF 2001 short: Schema 1-1-1
                                               ZF 2001 prolonged: 1-1-4

                                               Fazit:
                                               Längerer Abstand führt zu
                                               besserer Seroresponse und zu
                                               höheren Antikörpertitern

                         H.Kollaritsch, Wien             Zhao et al, NEJM 2022

Noch sind (viele) Fragen ungelöst…

       ….vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!