Die Behandlung des hohen Cholesterins
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Volkshochschule Die Behandlung des
Siegen-Wittgenstein hohen Cholesterins
Haus des Gastes Bad Laasphe Top oder Flop?
Der Mensch in unserer Mitte
29. September 2019
Hans-Peter Hobbach
Kreisklinikum Siegen
Medizinische Klinik III
Kardiologie und
Internistische Intensivmedizin
Kreisklinikum Siegen GmbH
Veröffentlicht am 25.10.2016
(2016 10 18 arte Doku)
arte Cholesterin, der große Bluff
Kreisklinikum Siegen GmbH
Der große Cholesterin-Bluff
Eier, Butter, Fette: Davor schürten Lebensmittelindustrie- und
Pharmaindustrie jahrzehntelang die Angst – und verdienen daran.
Vom Mythos Cholesterin.
Kreisklinikum Siegen GmbH
Wie lautet die Antwort?
Wir wissen, dass eine
jahrzehntelange
Statintherapie das Risiko
kontinuierlich reduziert sowie
gut verträglich und sicher ist.
Es gibt wenig in der
Medizin, was wir so gut
wissen wie diese Tatsache.
Kreisklinikum Siegen GmbH
Warum müssen wir über solche Dinge diskutieren?
Der Glaube an die Therapie & die Therapietreue
(“Compliance oder Adhärenz”):
• Vetrauen:
Verhältnis Patient - Arzt
• Verstehen:
Wissen über die Erkrankung
Wissen über die Therapie
• Therapieerfolg:
Subjektive und objektive Erfolge
Kreisklinikum Siegen GmbH
Kreisklinikum Siegen GmbH
Entschuldigung:
Es bleibt nicht aus, dass ich ein paar
Abbildungen aus medizinischen
Studien zeigen muss.
Lassen sie sich bitte NICHT irritieren
und nehmen nur die Information auf
(z.B. 15% weniger Herzinfarkte
Schlaganfälle oder Tod durch Herz-
und Gefäßerkrankungen)
Unterbrechen sie mich bitte bei
Fragen und Unklarheiten!
Kreisklinikum Siegen GmbH
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
nicht beeinflussbare
Genetische Veranlagung ♂
Alter
Östrogene bis
Geschlecht Menopause ♂
beeinflussbare
Nikotin Nikotin + Pille ♂
Hypercholesterinämie ♂
Arterielle Hypertonie ♀
Diabetes mellitus ♀ (x 2,6) (x 1,8)
Übergewicht ♀
Bewegungsmangel ♀
Beruflicher Stress ♂
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Wie wirkt das Cholesterin auf das Herz?
Zu viel Cholesterin im Blut
führt zu Ablagerungen in den
Gefäßwänden und somit zu
Verkalkung und Verhärtung
der Gefäße:
Arteriosklerose.
Die fatalsten Folgen: Arterie
Herzinfarkt, periphere Ablagerungen
Der Blutfluss ist
arterielle Verschlusskrankheit teilweise unterbrochen
und Schlaganfall.
Kreisklinikum Siegen GmbH
Arteriosklerose, ein vermeidbares Schicksal? Kreisklinikum Siegen GmbH
Häufigsten Todesursachen in Deutschland
Insgesamt ca. 125.000
Menschen verstarben 2018 in
Deutschland an den Folgen
einer koronaren Herzkrankheit!
ca. 50.000 Menschen
verstarben 2018 in Deutschland
an einem akuten Herzinfarkt!
Kreisklinikum Siegen GmbHWie erkenne ich ein erhöhtes Cholesterin:
• Ein erhöhter Cholesterinspiegel macht keine
Beschwerden. Deswegen bleibt er oft unbemerkt.
• Der Cholesterinspiegel wird durch
eine Blutanalyse bestimmt.
• Es empfiehlt sich, den
kostenlosen zweijährlichen
Gesundheits-Check für
Menschen ab 35 Jahren
beim Hausarzt
wahrzunehmen.
Kreisklinikum Siegen GmbHLDL-Cholesterin:
Als Träger des höchsten Cholesterinanteils
ist das LDL maßgeblich für die Entstehung von Arteriosklerose
verantwortlich.
Die Höhe des LDL-Cholesterins ist direkt mit den Risiken für
Herzinfarkt und Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen
verbunden.
LDL-Cholesterin = das „schlechte“ Cholesterin.
Es sollte möglichst niedrig sein.
LDL – „Lass‘ Das Lieber“
Kreisklinikum Siegen GmbHBedeutung der LDL-C-Senkung für die
Sekundärprävention vaskulärer Ereignisse
Eine Metaanalyse mit 90.056 Patienten zeigte, dass eine LDL-C-Senkung um 1 mmol/l
(≈ 40 mg/dl) zu einer 21%-igen Reduktion von vaskulären Ereignissen führt.
50%
Statin-Studien
Reduktion vaskulärer Ereignisse
40%
30%
21% Gefäß-Ereignisse:
20%
Durch eine Herz- oder
Gefäßerkrankung bedingter Tod,
Herzinfarkt, Schlaganfall,
10% Revaskularisation (Bypass, PTCA)
0%
0,5 1,0 1,5 2,0 mmol/l
≈ 20 ≈ 40 ≈ 60 ≈ 80 mg/dl
Senkung LDL-Cholesterin
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14
randomised trials of statins. The Lancet 2008;366(9493):1267-78.; Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 Jun
3;372(25):2387-97.
Kreisklinikum Siegen GmbHCharakterisierung des LDL-Rezeptors
Nobel-Preis:
Goldstein und Brown (1985)
M.S. Brown J.L. Goldstein
Kreisklinikum Siegen GmbHHDL-Cholesterin:
Das HDL-Cholesterin hingegen ist ein Schutzfaktor für die
Gefäße.
Niedrige Werte des HDL-Cholesterins deuten auf ein erhöhtes
Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin.
HDL-Cholesterin = das „gute“ Cholesterin.
Die Höhe des HDL lässt sich allerdings durch Medikamente
nicht beeinflussen.
HDL – „Hab Dich lieb“
Kreisklinikum Siegen GmbHTriglyceride:
Erhöhte Triglycerid-Werte begünstigen vor allem dann
Arteriosklerose, wenn gleichzeitig hohe LDL- und niedrige HDL-
Cholesterin-Werte vorliegen.
Niedrige Triglycerid-Spiegel schützen vor Erkrankungen der
Gefäße.
Besser als LDL-Cholesterin in der Risikobewertung und
Therapiekontrolle ist das
Non-HDL-Cholesterin
(Ges. Cholesterin minus HDL-Cholesterin),
insbesondere bei hohen Triglycerid-Werten
(Zielwerte immer + 30 mg/dl)
Kreisklinikum Siegen GmbHLp(a), der eigenständige Risikofaktor:
• Einmalige Bestimmung Lp(a) bei Therapiebeginn (≥ 30 mg/dl)
The Emerging Risk Factors Collaboration, JAMA 2009;302:412-423
Kreisklinikum Siegen GmbHESC Score System: Hypercholesterinämie
Systematic COronary Risk Evaluation” (SCORE) system
SCORE Diagramm:
10-Jahres Risiko für eine
tödliche kardiovaskuläre
Erkrankung (CVD),
basierend auf folgenden
Risikofaktoren:
• Alter Das Risiko eines 45-
• Geschlecht jährigen Mannes mit
• Rauchen hohem Risikoprofil ist
genauso hoch wie das
• systolischer eines 65-Jährigen
Blutdruck Mannes mit idealem
• Gesamt- Risikoprofil (2%).
Cholesterin
Kreisklinikum Siegen GmbH
Alberico L. Catapano et al. Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw272Primärprävention:
Jährliches Risiko für ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis von ca. 1%;
Intermediäres Risiko, KEINE kardiovaskuläre Erkrankung
Kardiovaskulärer Tod,
Herzinfarkt, Schlaganfall
N = 12.705
- 24%
Kreisklinikum Siegen GmbH
Yusuf S et al. for the HOPE-3 Inverstigators, N Engl J Med 2016;374:2021-2031Sehr hohes Risiko • Dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung
(Myokardinfarkt, ACS, stabile Angina, PTCA, ACB-OP,
Schlaganfall, TIA, pAVK, PTA, ausgeprägte Plaquebildung in
den Koronararterien oder supraaortalen Gefäßen > 50%
Stenose)
• Diabetes mellitus Typ II mit Endorganschaden (z.B.
Proteinurie) oder in Kombination mit drei Major-
Risikofaktor (Nikotin, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie)
oder Typ I (> 20 Jahre)
• Ausgeprägte chronische Niereninsuffizienz Stadium 4 und 5
(GFR < 30 ml/min/1,73 m2)
• Kalkuliertes 10-Jahres Risiko für ein tödliches
kardiovaskuläres Ereignis nach SCORE ≥ 10%
• Familiäre Hypercholesterinämie mit einer kardiovaskulären Risikokategorien:
Erkrankung oder einem weiteren Major-Risikofaktor
(Nikotin, arterielle Hypertonie)
Alberico L. Catapano et al.
Hohes Risiko • Ausgeprägter singulärer Risikofaktor (Gesamt-Cholesterin > Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw272
310 mg/dl, LDL-Cholesterin > 190 mg/dl; arterielle
Hypertonie ≥180/110 mmHg)
• Isolierte familiäre Hypercholesterinämie
• Diabetes mellitus Typ II ohne Endorganschaden, ≥ 10 Jahre,
plus ein anderer Risikofaktor
• Moderate chronische Niereninsuffizienz Stadium 3a und 3b
(GFR 30-59 ml/min/1,73 m2)
• Kalkuliertes 10-Jahres Risiko für ein tödliches
kardiovaskuläres Ereignis nach SCORE 5 bisHypercholesterinämie:
Primäre Zielwerte ESC guidelines
Nur ca. 30% der Patienten in Deutschland erreichen die empfohlenen LDL-C-Zielwerte.
Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel
Für Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko
(bestehende kardiovaskuläre Erkrankung, Typ-2 Diabetes mit Organschäden,
moderate/schwere chronische Nierenerkrankung, FH mit weiterem Risikofaktor
oder ein SCORE* Level ≥ 10%): I (I; IIa) A (C; C)
Reduktion des Ausgangswertes um mindestens 50% UND
LDL-Cholesterin < 55 mg/dl (< 1,4 mmol/l)
Für Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko UND einem
zweiten kardiovaskulärem Ereignis innerhalb von 2 Jahren IIb B
LDL-Cholesterin < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l)
Für Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko
(Akkumulation mehrerer Risikofaktoren und/oder ein SCORE* Level ≥ 5% < 10%):
I A
Reduktion des Ausgangswertes um mindestens 50% UND
LDL-Cholesterin < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)
Für Patienten mit einem moderaten kardiovaskulären Risiko
(SCORE* Level ≥ 1 bis ≤ 5%): IIa A
LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)
Für Patienten mit einem niedrigen kardiovaskulären Risiko
(SCORE* Level < 1%): IIb A
LDL-Cholesterin < 116 mg/dl (< 3,0 mmol/l)
Kreisklinikum Siegen GmbHÄnderung des Lebensstils: Kreisklinikum Siegen GmbH
Änderung des Lebensstils
• Ernährung
• 90% des Cholesterins werden im Körper selbst produziert (1-2 g/die)
• Cholesterinresorption 0,1 bis 0,3 g/die, maximale Steigerung auf 0,5
g/die (entspricht 30-60% des in der Nahrung enthaltenen Cholesterins)
• Bewegung
• HDL-Cholesterin kann um bis zu 10% gesteigert werden
• Gewichtsreduktion
• LDL-Cholesterin fällt um 8 mg/dl pro 10 kg
Körpergewichtsreduktion.
• HDL-Cholesterin steigt um 0,4 mg/dl pro Kilogramm
Gewichtsreduktion
Wichtige Basis, aber eingeschränkte Wirksamkeit
Kreisklinikum Siegen GmbHZusammenhang zwischen BMI und Mortalität:
Berechnet sich aus Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht
< 20 Untergewicht; 20-25 Idealgewicht; 25-30 Übergewicht; >30 Adipositas
JAMA. 2016;315(18):1989-1996
Kreisklinikum Siegen GmbHKörperliche Aktivität vermindert die negative
Effekte einer sitzenden Tätigkeit:
35,5 MET = 60-75 Minuten stärkeres körperliches Training
Kreisklinikum Siegen GmbHAusdauertraining:
Bewegung (mögliche LDL-Cholesterin- Senkung: 5 %)
• 30 Minuten moderat, 5 Tage die Woche
z. B. Joggen, schnelles Gehen, Wandern, Schwimmen,
Radfahren
oder
• 20 - 30 Minuten mit spürbarer Belastung, mind. 3 Tage die
Woche z. B. Joggen, Ergometer
Mäßiges Krafttraining nur ergänzend (kein Bodybuilding!
Pressatmung erhöht den Blutdruck!)
Kreisklinikum Siegen GmbHGesunder Lebensstil schützt auch bei hohem genetischem Risiko vor KHK: 55.685 Teilnehmer Favorable lifestyle: kein Nikotin, BMI
Familiäre Hypercholesterinämie - Diagnosekriterien:
• Extreme Hypercholesterinämie
d.h. LDL-C >190 mg/dl oder Ges.-C >310 mg/dl
• Eigenanamnese der vorzeitigen KHK
• Befunde der körperlichen Untersuchung
(Xanthome, Arcus lipoides corneae)
• Familienanamnese der vorzeitigen KHK oder Hypercholesterinämie
• Vorhandensein einer pathogenen Variante eines Gens, welches mit
FH in Verbindung gebracht wird
Kreisklinikum Siegen GmbHVererbung:
Mehr als 150 Gene sind inzwischen bekannt, die den Spiegel
der Blutfette beeinflussen.
Dabei gibt es Genvarianten, die das Cholesterin senken, und
solche, die das Cholesterin erhöhen.
Verdächtig ab LDL-
Cholesterinwerte >190
mg/dl, diese können bis über
1.000 mg/dl ansteigen!
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie (FH):
Genetische Ursachen der FH
Die FH ist ein autosomal codominater Erbgang mit >700 identifizierten Mutationen
heterozygote FH (heFH)
• nur eines der beiden Allele ist von einer Mutation betroffen
• Inzidenz 1 : 200*
• LDL-Spiegel etwa 2-fach erhöht (190 - 400 mg/dl)
homozygote FH (hoFH)
• beide Allele sind von der entsprechenden Mutation betroffen
• Inzidenz 1 : 650 000*
• LDL-Spiegel stark erhöht (> 1.000 mg/dl)
Nordestgaard et al.; Eur Heart J, 2013 Dec;34(45):3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273
Kreisklinikum Siegen GmbHErhöhtes Arteriosklerose-Risiko bei FH-Patienten:
FH-Patienten haben im Alter von 40 Jahren Arterien wie 80-jährige Gesunde
heFH (n=315)
Kontrolle (n=118)
Kontrolle heFH
LDL 130 mg/dl 280 mg/dl
IMT Verdickung mm/p.a. 0,004 0,009
IMT: intima media thickness (Intima Media Dicke)
de Groot E et al. : Measurement of arterial wall thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation. 2004;109:III-33-38
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie (FH): Hochrisikopatienten:
FH Patienten erleiden früher und häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen
1,0
Überleben ohne Herz-Kreislauferkrankung
0,8
Nicht-betroffene Verwandte
0,6 (n=1087)
N543H/2393del9 LDL-R-Mutation
0,4 (n=124)
alle anderen FH-Mutationen
(n=484)
0,2
0
0 20 40 60 80
Alter (Jahre)
M. A. Umans-Eckenhausen et al., Circulation 106, 3031 (2002).
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie - Symptome:
Xanthelasmen
Xanthome
Bildquelle: Leonardo da Vinci: La Gioconda; 1503; Lisa del Giocondo im Alter von 24 Jahren (Louvre, Paris)
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie - Symptome:
Xanthelasmen: Lipidablagerungen im Augenlid
Xanthelasmen sind gelbe oder rote, scharf begrenzte Einlagerungen von Cholesterin in der Haut.
Häufig findet man die meist auf beiden Gesichtshälften auftretenden Xanthelasmen oberhalb der
Augen an der nasalen Seite der Augenlider (Xanthelasma palpebrarum). Oft bilden sie sich nicht
mehr zurück. Behandlung z.B. mit Trichloressigsäure
Bildquelle: www.dr-leber.de/xanthelasmen
Klose G, et al., "Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung," 111(31-32), 523 (2014).
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie - Symptome:
Arcus lipoides cornae: Lipidablagerungen in den
Randbereichen der Hornhaut
“Greisenring“
Bildquelle: www.enacademic.com
Klose G, et al., "Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung," 111(31-32), 523 (2014).
Kreisklinikum Siegen GmbHFamiliäre Hypercholesterinämie - Symptome:
Xanthome: Lipidablagerung unter der Haut
Verbreiterung der Kutane Xanthome bei einem
Achillessehnen bei FH durch Kind mit hoFH
tendinöse Xanthome
Xanthome sind an sich harmlose, orange-gelblich schimmernde, knoten- bis plaqueartige
Fettablagerungen in der Haut. Sie entstehen durch Fettstoffwechselstörungen, überwiegend bei
erhöhtem Cholesterinspiegel.
Klose G, et al., "Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung," 111(31-32), 523 (2014).
Kreisklinikum Siegen GmbHStatine
Nach Aufnahme eines LDL-C-Partikels wird der LDL-C-Rezeptor bis zu 100 mal recycelt
und sorgt für die Aufnahme und den Abbau des LDL-Cholesterins im Hepatozyt
Statine hemmen das
Schlüsselenzym (HMG-
CoA-Reduktase) der
Cholesterinsynthese in
den Zellen.
• Cholesteringehalt
in der Zelle sinkt
• Vermehrte
Expression von
LDL-Rezeptoren
Modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24
Kreisklinikum Siegen GmbHTherapeutische Aequivalenzdosierung von Statinen
Alberico L. Catapano et al. Eur Heart J 2016;eurheartj.ehw272
Kreisklinikum Siegen GmbHAuch intensive Statin-Therapie führt nicht immer zum Ziel!
25,0
25,7% der Patienten mit LDL-C-Werten < 55 mg/dl [1,8 mmol/l].
37,1% der Patienten mit LDL-C-Werten ≥ 70 mg/dl [1,8 mmol/l].
20,0 19,2
18,0
15,2
15,0
Anteil Patienten (%)
13,3
10,0
8,2 8,3
n = 4.162
5,6 Atorvastatin 80 mg/die
5,0
3,2 3,2
1,7 2,1
1,4
0,1 0,5
0,0
Erreichter LDL-C-Wert (mg/dl)
Wiviott et al for the PROVE-IT TIMI-22 Investigators: Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving
very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. Am J Cardiol. 2005;46(8):1411-16.
Kreisklinikum Siegen GmbHIMPROVE-IT: Mittlerer LDL-C-Wert nach 1 Jahr (ITT und OT)
n=18.144; ACS vor 10 Tagen; OT: LDL-C 50-100 mg/dl; ITT: LDL-C 50-125 mg/dl;
Therapie: 40 mg Simvastatin +/- 10 mg Ezetimib, zwei LDL-C-Werte >79 mg/dl, Simvastatin auf 80 mg/die
LDL-C-Werte nach 1 Jahr
100 (2,6) Simva OT: LDL-C 69,5 mg/dl (1,8 mmol/l) Simva ITT : LDL-C 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l)
EZE+Simva OT: LDL-C 52,5 mg/dl (1,4 mmol/l) EZE+Simva ITT: LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l)
90 (2,3)
OT: Δ LDL-C 17,0 mg/dl ITT: Δ LDL-C 16,7 mg/dl
LDL-C mg/dl (mmol/l)
80 (2,1) (0,44 mmol/l) (0,43 mmol/l)
Simvastatin
70 (1,8) ITT
OT
60 (1,6) Ezetimib/Simvastatin
ITT
50 (1,3)
OT
ITT: Intent-To-Treat-Populatoin; OT: On-Treatment-Population.
40 (1,0)
QE 4 1 2 3 4 5 6 7 8
Monate Jahr Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre
Randomisierung Zeit seit Randomisierung
Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 Jun 3;372(25):2387-97.
Ezetimib inaktiviert den Cholesteroltransporter im
Kreisklinikum Siegen GmbH Dünndarm und hemmt die Cholesterinresorption um 50%.Inzidenz von Myopathien durch Statine
Inzidenzrate
muskuläre Symptome + Rhabdo- ~ 0,001 %
Sehr stark erhöhte CK* > 40 x ULN myolyse
muskuläre Symptome
+ erhöhte CK > 10 x ULN Myopathie / Myositis 0,01 bis 0,1 %
muskuläre
Symptome
Myalgien 7 bis 29 %
Stroes E et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society
Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management European Heart Journal 2014
Kreisklinikum Siegen GmbHTherapieschritte bei Dyslipidämie
500
12 Ernährungsumstellung
Mono- 400
LDL-Cholesterin (mmol/l)
therapie
LDL-Cholesterin (mg/dl)
9
LDL-Apherese 300
Kombinations-
6 therapie
200
3
100
0 0
Therapieschritte adaptiert nach: Z. Reiner, et al., "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management
of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)," Eur. Heart J. 32(14), 1769 (2011).
Kreisklinikum Siegen GmbHNach Aufnahme eines LDL-C-Partikels wird der LDL-C-Rezeptor bis zu 100 mal recycelt und sorgt für die Aufnahme und den Abbau des LDL-Cholesterins im Hepatozyt Kreisklinikum Siegen GmbH Modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24
Die Bindung von PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) an den LDL-
Rezeptor verhindert das Recycling des Rezeptors, die Rezeptordichte auf
dem Hepatozyt nimmt ab und reduziert den Abbau des LDL-Cholesterins
Statine
erhöhen die
Synthese
und den
Export von
PCSK9
Kreisklinikum Siegen GmbH Modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24Antikörper gegen PCSK9 erhöhen die Verfügbarkeit des LDL- Rezeptors und senken die LDL-Cholesterin-Spiegel Kreisklinikum Siegen GmbH Modifiziert nach: Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24
Aktuelle Studienergebnisse:
Differenz ca. 55-60 mg/dl
Kreisklinikum Siegen GmbHPCSK9 loss of function Mutation und LDL-Cholesterin
• PCSK9 loss of function (LOF) Mutationen verringern die Häufigkeit kardiovaskulärer Erkrankungen (KHK-Rate)
Afroamerikanische Probanden Wildtyp (n=3.278) 12
Kaukasische Probanden Wildtyp (n=9.223)
30
Frequenz (%)
47%
Koronare Herzerkrankung (%)
20 Reduktion
(p=0,003)
10 8
0
0 50 100 150 200 250 300 (mg/dl)
LDL-Cholesterin
Afroamerikanische Probanden mit LOF*-Mutation (n=85) 88%
Kaukasische Probanden mit LOF*-Mutation (n=301) 4 Reduktion
30 (p=0,008)
Frequenz (%)
20
10
0
0 Nein Ja
0 50 100 150 200 250 300 (mg/dl) loss of function Mutation
LDL-Cholesterin
Cohen JC, et al.: Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
Kreisklinikum Siegen GmbHAktuelle Studienergebnisse:
Primärer Endpunkt:
Kardiovaskulärer Tod,
Myokardinfarkt, Schlaganfall,
Hospitalisation bei instabiler Angina
pectoris, Bypassoperation
- 15%
Sekundärer Endpunkt:
Kardiovaskulärer Tod,
Myokardinfarkt, Schlaganfall
- 20%
Kreisklinikum Siegen GmbHPrimary and Secondary Cambridge Neuropsychological
Test Automated Battery (CANTAB) End Points:
Kreisklinikum Siegen GmbH
Giugliano RP et al. N Engl J Med ;377:633-643Was wird es
sonst noch
geben?
Kreisklinikum Siegen GmbHBempedoinsäure:
wird in der Leber zu ETC-1002-Coenzym A
umgewandelt die inhibiert die ATP-Citrat-Lyase
und somit die Cholesterinsynthese
LDL-Cholesterinkonzentration sinkt, die
LDL-Rezeptor-Aktivität wir gesteigert
Kreisklinikum Siegen GmbHBempedoinsäure:
• Kann mit CSE-Hemmern und Ezetimib kombiniert
werden
• Kann zu Leberwerterhöhung führen
• Erhöht die Harnsäure (cave: Gichtanfälle)
• Ergänzung und Alternative zur Therapie mit CSE-
Hemmern
• Dosierung, einmal 180 mg/die (Nilemdo® und Nustendi®)
Kreisklinikum Siegen GmbHInclisiran:
• Eine kleine störende mRNA wird in die Zelle
eingeschleust und hemmt die Synthese von
PCSK9 in der Leber
• Inclisiran senkt das LDL-Cholesterin um ca. 50%
• Die zweimalige jährliche subcutane Gabe von
300 mg Inclisiran ist eine mögliche und sichere
Therapieoption bei Hypercholesterinämie
• Als Nebenwirkung tritt lediglich eine gering
vermehrte lokale Hautreaktion an der
Injektionsstelle auf
• Inclisiran kann problemlos mit CSE-Hemmern
kombiniert werden, beide Substanzen zusammen
wirken synergistisch
• Endpunktstudien müssen jetzt noch den
klinischen Nutzen nachweisen
Ray KK et al. N Engl J Med 2017;376:1430-1440
FJ Raal et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
Kreisklinikum Siegen GmbH
KK Ray et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387Triglyceride
Patienten mit erhöhten Triglyceriden haben ein erhöhtes
Risiko für ischämische Ereignisse und Mortallität
Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Patienten
mit Diabetes mellitus und hohem versus Erhöhte Triglyceridspiegel sind mit einer
normalem Triglyceridspiegel trotz erhöhten Mortalität bei Patienten mit
Staintherapie zur LDL-Cholesterinkontrolle bekannter KHK assoziiert
G.A. Nichols et al Diabetes, Obesity and Metabolism, First published: 17 R. Kempfner et al Circulation 2016;9:100–108
September 2018
Kreisklinikum Siegen GmbHTriglyceride
• Standardtherapie der Hypertriglyceridämie sind CSE-Hemmer (NICHT
Fibrate!!!)
• n = 8.179 – follow-up 4,9 Jahre
• Bekannte KHK oder ≥ 50 Jahre plus Diabetes mellitus plus einen weiteren
Risikofaktor
• Statintherapie – Triglyceride 135 – 499 mg/dl, LDL-Cholesterin 41 – 100
mg/dl
• Primärer Endpunkt: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt
oder Schlaganfall, koronare Revaskularisation, instabile Angina pectoris
• Sekundärer Endpunkt: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder Schlaganfall
• Hochreine Eicosapentaensäureethylester (EPA)
= mehrfach ungesättigte Fettsäuren, gehören zur Klasse der Omega-3-
• Fettsäuren und reduzieren den Triglyceridspiegel
• Therapie: 2 mal täglich 2g EPA versus Placebo
Kreisklinikum Siegen GmbHKumulatives Inzidenz von Ereignissen
Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher
Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher
Schlaganfall, koronare Revaskularisation, Schlaganfall
instabile Angina pectoris
-15% -16%
DL Bhatt et al. N Engl J Med 2019;380:11-22. DL Bhatt et al. N Engl J Med 2019;380:11-22.
Kreisklinikum Siegen GmbHZusammenfassung:
• Es besteht kein wissenschaftlicher Zweifel an der Wirksamkeit und Bedeutung
der Cholesterinsenkung bei Patienten mit Gefäßerkrankungen
• Für jedes 1 mmol/l (40 mg/dl) LDL-Cholesterinsenkung, Reduktion des
kardiovaskulären Risikos um ca. 20%
• “Je niedriger, desto besser!”
• Es gibt keinen Grenzwert, den man nicht unterschreiten darf; am liebsten LDL-
Cholesterin < 40 mg/dl!
• Zur Verfügung stehende Therapien:
Gesunde Ernährung und Bewegung CSE-Hemmer Ezetimib PCSK9-
Inhibitoren
• Es gibt KEINE Hinweise für negative Auswirkungen bei einer LDL-
Cholesterinsenkung auf kleiner 40 mg/dl!
• Dies gilt auch bzgl. der Entwicklung einer Demenz (Blut-Liquor-Schranke)
• Auch Menschen größer 75 Jahre profitieren von einer Cholesterinsenkung, man
sollte sich aber auf eine Sekundärprävention beschränken und mit niedrigeren
CSE-Hemmer-Dosierungen starten und hoch titrieren
• Weitere Therapieoptionen (Bempedoinsäure, Inclisiran, EPA) stehen vor der
Zulassung
Kreisklinikum Siegen GmbHZusammenfassung:
Wir wissen, dass eine
jahrzehntelange
Statintherapie das Risiko
kontinuierlich reduziert sowie
gut verträglich und sicher ist.
Es gibt wenig in der
Medizin, was wir so gut
wissen wie diese Tatsache.
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