Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V
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Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013
Dossier zur Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V
Encorafenib (Braftovi®)
Pierre Fabre Pharma GmbH
Modul 3A
Kombinationstherapie mit Binimetinib zur Behandlung
von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem
oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-
Mutation
Zweckmäßige Vergleichstherapie,
Anzahl der Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen,
Kosten der Therapie für die GKV,
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte
Anwendung
Stand: 27.09.2018Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 2
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. 4
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ 5
3 Modul 3 – allgemeine Informationen ............................................................................ 7
3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie .................................................... 8
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ................................................ 9
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................... 9
3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1 ............................. 15
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1 .............................................................................. 16
3.2 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen ......................... 20
3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ............ 20
3.2.2 Therapeutischer Bedarf innerhalb der Erkrankung ............................................... 25
3.2.3 Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung in Deutschland ...................................... 27
3.2.4 Anzahl der Patienten in der Zielpopulation ........................................................... 31
3.2.5 Angabe der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen .......................................................................................................... 33
3.2.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.2 ............................. 34
3.2.7 Referenzliste für Abschnitt 3.2 .............................................................................. 35
3.3 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung .................................. 39
3.3.1 Angaben zur Behandlungsdauer ............................................................................ 40
3.3.2 Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie .......................................................................... 51
3.3.3 Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................. 60
3.3.4 Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen ........................ 66
3.3.5 Angaben zu Jahrestherapiekosten ......................................................................... 71
3.3.6 Angaben zu Versorgungsanteilen .......................................................................... 73
3.3.7 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.3 ............................. 75
3.3.8 Referenzliste für Abschnitt 3.3 .............................................................................. 76
3.4 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ............................................ 80
3.4.1 Anforderungen aus der Fach- und Gebrauchsinformation .................................... 80
3.4.2 Bedingungen für das Inverkehrbringen ................................................................. 92
3.4.3 Bedingungen oder Einschränkungen für den sicheren und wirksamen Einsatz
des Arzneimittels ................................................................................................... 93
3.4.4 Informationen zum Risk-Management-Plan ......................................................... 93
3.4.5 Weitere Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ......................... 96
3.4.6 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.4 ............................. 96
3.4.7 Referenzliste für Abschnitt 3.4 .............................................................................. 96
Encorafenib (Braftovi®) Seite 1 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
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Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 3-1: Übersicht über die Verfahren der frühen Nutzenbewertung im
Anwendungsgebiet von Encorafenib/Binimetinib ................................................................... 12
Tabelle 3-2: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (AJCC 2009). .................................. 21
Tabelle 3-3: M-Klassifikation beim malignen Melanom (AJCC 2009). ................................. 23
Tabelle 3-4: Epidemiologische Maßzahlen für Deutschland im Jahr 2013. ............................ 28
Tabelle 3-5: Prävalenzen des malignen Melanoms im Jahr 2014 nach Geschlecht und
Altersgruppe. ............................................................................................................................ 28
Tabelle 3-6: Inzidenzen des malignen Melanoms nach Geschlecht und Altersgruppe
(2010 – 2014) ........................................................................................................................... 29
Tabelle 3-7: Inzidenz des malignen Melanoms pro Jahr bis 2022. .......................................... 30
Tabelle 3-8: 5-Jahres-Prävalenz des malignen Melanoms bis 2020. ....................................... 30
Tabelle 3-9: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation entsprechend der
Aufteilung des G-BA ............................................................................................................... 32
Tabelle 3-10: Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen
besteht, mit Angabe des Ausmaßes des Zusatznutzens (zu bewertendes Arzneimittel) .......... 34
Tabelle 3-11: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 41
Tabelle 3-12: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 49
Tabelle 3-13: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und
zweckmäßige Vergleichstherapie) ........................................................................................... 52
Tabelle 3-14: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie .................................................................................................................... 60
Tabelle 3-15: Arzneimittel-Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der
zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie weiterer Arzneimittel im Anwendungsgebiet ........ 63
Tabelle 3-16: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel
gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige
Vergleichstherapie) .................................................................................................................. 67
Tabelle 3-17: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit ........................ 68
Tabelle 3-18: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu
bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient
und für die jeweilige Population/Patientengruppe insgesamt) ................................................. 69
Tabelle 3-19: Sonstige GKV-Leistungen – Kosten pro Anwendung ....................................... 69
Tabelle 3-20: Sonstige GKV-Leistungen – Zuschlag für die Herstellung einer
parenteralen Zubereitung.......................................................................................................... 70
Tabelle 3-21: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und
die zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt) .......................................... 72
Encorafenib (Braftovi®) Seite 2 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung Tabelle 3-22: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) ................................................................................................. 81 Tabelle 3-23: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei ausgewählten Nebenwirkungen ........................................ 82 Tabelle 3-24: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei sonstigen Nebenwirkungen .............................................. 84 Tabelle 3-25: Risikominimierungsmaßnahmen gemäß Risk-Management-Plan..................... 93 Encorafenib (Braftovi®) Seite 3 von 96
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Abbildungsverzeichnis
Seite
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
ACS American Cancer Society
AJCC American Joint Committee on Cancer
ALT Alanin-Aminotransferase
AM-NutzenV Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung
AST Aspartat-Aminotransferase
AWMF Arbeitsgemeinschaft
der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.
BRAF Rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B
CK Kreatinkinase (creatin kinase)
CT Computertomographie
CTLA-4 Zytotoxisches T-Lymphozytenantigen-4
(Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)
cuSCC Plattenepithelkarzinom der Haut (cutaneous squamous cell
carcinoma)
DDD Defined Daily Dose
E Aminosäure-Code: Glutaminsäure
EKG Elektrokardiografie
EPAR European Public Assessment Report
ERK Extrazellulär signalregulierte Kinase
(Extracellular signal-regulated kinase)
EU Europäische Union
FTC Federal Trade Commission
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV Gesetzliche Krankenversicherung
GM-CSF Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierende Faktor
(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
HSV-1 Herpes simplex-Virus Typ 1
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
IU International Unit
K Aminosäure-Code: Lysin
LDH Laktatdehydrogenase
LLN Lower limit of normal
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
LVD Linksventrikuläre Dysfunktion
LVEF Linksventrikuläre Auswurffraktion
MAP Mitogen-aktiviertes Protein
(Mitogen-activated protein)
MEK MAPK/ERK-Kinase
mg Milligramm
MUGA-Scan Multigated acquisition-scan
NCI CTCAE National cancer institute common terminology criteria for adverse
events
NF1 Neurofibromin
NRAS Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog
PD-1 Programmierter Zelltod Protein-1
(Programmed cell death protein-1)
PFU Plaque forming unit (Plaque-bildende Einheit)
PPES Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
RAF Rapidly accelerated fibrosarcoma
RAS Rat sarcoma
RKI Robert Koch-Institut
RPED Ablösung des retinalen Pigmentepithels (retinal pigment epithelial
dystrophy)
RVO Netzhautvenenverschluss (retinal vein occlusion)
SGB Sozialgesetzbuch
TNM Tumor-Nodus-Metastase
ULN Upper limit of normal
UV Ultraviolett
V Aminosäure-Code: Valin
VTE Venöse Thromboembolie
WHO World Health Organization
Encorafenib (Braftovi®) Seite 6 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung 3 Modul 3 – allgemeine Informationen Modul 3 enthält folgende Angaben: – Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Abschnitt 3.1) – Bestimmung der Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Abschnitt 3.2) – Bestimmung der Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung (Abschnitt 3.3) – Beschreibung der Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung (Abschnitt 3.4) Alle in diesen Abschnitten getroffenen Aussagen und Kalkulationsschritte sind zu begründen. In die Kalkulation eingehende Annahmen sind darzustellen. Die Berechnungen müssen auf Basis der Angaben nachvollziehbar sein und sollen auch Angaben zur Unsicherheit enthalten. Die Abschnitte enthalten jeweils einen separaten Abschnitt zur Beschreibung der Informationsbeschaffung sowie eine separate Referenzliste. Für jedes zu bewertende Anwendungsgebiet ist eine separate Version des vorliegenden Dokuments zu erstellen. Die Kodierung der Anwendungsgebiete ist in Modul 2 hinterlegt. Sie ist je Anwendungsgebiet einheitlich für die übrigen Module des Dossiers zu verwenden. Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen. Sofern Sie für Ihre Ausführungen Abbildungen oder Tabellen verwenden, sind diese im Abbildungs- bzw. Tabellenverzeichnis aufzuführen. Encorafenib (Braftovi®) Seite 7 von 96
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung 3.1 Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Zweckmäßige Vergleichstherapie ist diejenige Therapie, deren Nutzen mit dem Nutzen des zu bewertenden Arzneimittels verglichen wird. Näheres hierzu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist regelhaft zu bestimmen nach Maßstäben, die sich aus den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin ergeben. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet sein, vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien oder das Wirtschaftlichkeitsgebot dagegen sprechen. Bei der Bestimmung der Vergleichstherapie sind insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen: 1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben. 2. Sofern als Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung in Betracht kommt, muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein. 3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nichtmedikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den G-BA bereits festgestellt ist. 4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören. 5. Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt. Für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse ist unter Berücksichtigung der oben genannten Kriterien die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen, um eine einheitliche Bewertung zu gewährleisten. Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss auch geeignet sein für Bewertungen von Arzneimitteln auf Veranlassung des Gemeinsamen Bundesausschusses nach § 35a Absatz 6 SGB V, die vor dem 1. Januar 2011 in den Verkehr gebracht worden sind. Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie kann ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss stattfinden. Näheres dazu findet sich in der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Encorafenib (Braftovi®) Seite 8 von 96
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
3.1.1 Benennung der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Benennen Sie die zweckmäßige Vergleichstherapie für das Anwendungsgebiet, auf das sich das
vorliegende Dokument bezieht.
Encorafenib ist in Kombination mit Binimetinib (im Weiteren: Encorafenib/Binimetinib) zur
Behandlung erwachsener Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem BRAF-V600-
mutiertem Melanom zugelassen [1, 2].
Die zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) für Patienten in der hier genannten Indikation ist
- Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib
(im Weiteren: Vemurafenib/Cobimetinib)
oder
- Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
(im Weiteren: Dabrafenib/Trametinib).
Zur Herleitung des Zusatznutzens für Encorafenib/Binimetinib wird die Vemurafenib/Cobi-
metinib-Kombinationstherapie gewählt.
3.1.2 Begründung für die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Geben Sie an, ob ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema
„zweckmäßige Vergleichstherapie“ stattgefunden hat. Falls ja, geben Sie das Datum des
Beratungsgesprächs und die vom Gemeinsamen Bundesausschuss übermittelte
Vorgangsnummer an und beschreiben Sie das Ergebnis dieser Beratung hinsichtlich der
Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sofern ein Beratungsprotokoll erstellt
wurde, benennen Sie dieses als Quelle (auch in Abschnitt 3.1.4).
Ein Beratungsgespräch gemäß § 8 Abs. 1 Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-
NutzenV) mit dem G-BA zu Encorafenib/Binimetinib-Kombinationstherapie für das Anwen-
dungsgebiet „nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-
Mutation“ hat am 21. März 2018 stattgefunden (Vorgangsnummer 2018-B-003) [3].
Im Rahmen dieses Gesprächs hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) als zweckmäßige
Vergleichstherapie für das Anwendungsgebiet „nicht-resezierbares oder metastasiertes Mela-
nom mit einer BRAF-V600-Mutation“ folgende zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt:
„a.) Bei nicht vorbehandelten Patienten
- Vemurafenib plus Cobimetinib
oder
- Dabrafenib plus Trametinib
Encorafenib (Braftovi®) Seite 9 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung b.) Bei vorbehandelten Patienten Eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von der jeweiligen Vortherapie und unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus (hiervon ausgenommen: Dacarbazin und Lomustin)“ [3]. Falls ein Beratungsgespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss zum Thema „zweckmäßige Vergleichstherapie“ nicht stattgefunden hat oder in diesem Gespräch keine Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgte oder Sie trotz Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dem Beratungsgespräch eine andere zweckmäßige Vergleichstherapie für die vorliegende Bewertung ausgewählt haben, begründen Sie die Wahl der Ihrer Ansicht nach zweckmäßigen Vergleichstherapie. Benennen Sie die vorhandenen Therapieoptionen im Anwendungsgebiet, auf das sich das vorliegende Dossier bezieht. Äußern Sie sich bei der Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus diesen Therapieoptionen explizit zu den oben genannten Kriterien 1 bis 5. Benennen Sie die zugrunde gelegten Quellen. In den bisherigen Verfahren zur zielgerichteten Kombinationstherapie für das Anwendungsgebiet nicht-resezierbares oder metastasiertes BRAF-V600 mutiertes Melanom lautete die zVT wie folgt (Beispiel: Dabrafenib/ Trametinib): „Die zweckmäßige Vergleichstherapie für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von Patienten mit BRAF‐V600-Mutation‐positivem nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom ist Vemurafenib.“ Es wurde durch den G-BA also keine Aufteilung der Patientenpopulation nach Vorbehandlung vorgenommen [4-8]. Das gleiche gilt für die Bewertung von Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib [9]. 5. Kap. § 6 Abs. 5 VerfO schreibt vor, dass für Arzneimittel einer Wirkstoffklasse die gleiche zweckmäßige Vergleichstherapie heranzuziehen ist, um eine einheitliche Bewertung zu gewährleisten. Die von früheren Verfahren abweichende Festlegung der zVT für Encorafenib/Binimetinib entspricht somit nicht der Verfahrensordnung. Nur eine Änderung des Stands der medizinischen Erkenntnisse würde solch eine Änderung rechtfertigen. Wie die relevanten Leitlinien zeigen, hat zwar ein Wechsel der Standardtherapie von der Vemurafenib- Monotherapie zu den BRAF/MEK-Kombinationstherapien stattgefunden. Es gibt jedoch keine geänderten medizinischen Erkenntnisse hinsichtlich einer Unterscheidung zwischen Erstlinien- und Zweitlinien-Therapie bei BRAF-mutierten Melanompatienten (s. Abschnitt 4 „Allgemein anerkannter Stand der medizinischen Erkenntnisse“). Daher ist die abweichende Festlegung der zVT für Pierre Fabre nicht nachvollziehbar. Der G-BA hat die Aufteilung der Patientenpopulation auf Nachfrage von Pierre Fabre damit begründet, dass das Anwendungsgebiet von Encorafenib/Binimetinib, welches sich aus der Studienpopulation der Phase-III-Zulassungsstudie ergibt, sowohl vorbehandelte als auch nicht vorbehandelte Patienten umfasse und dass die zVT für das genannte Anwendungsgebiet bestimmt werde [3]. Das Anwendungsgebiet laut Fachinformation der Wirkstoffe Encorafenib und Binimetinib stimmt mit demjenigen der anderen BRAF/MEK-Inhibitoren Vemurafenib, Cobimetinib, Trametinib und Dabrafenib bezüglich der Patientenpopulation überein und umfasst vorbehandelte und nicht-vorbehandelte Patienten [10-13]. Dennoch wurde bei der Encorafenib (Braftovi®) Seite 10 von 96
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Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
zVT-Definition der anderen BRAF/MEK-Inhibitoren keine Aufteilung des Anwendungs-
gebiets nach Vorbehandlung für die frühe Nutzenbewertung vorgenommen. Einziger Unter-
schied ist, dass im Gegensatz zu den vorherigen Verfahren der BRAF/MEK-Inhibitoren in der
Phase-III-Zulassungsstudie von Encorafenib/Binimetinib einige wenige Patienten mit einer
Immuntherapie in der nicht-resezierbaren oder metastasierten Situation vorbehandelt waren
(8 Patienten [4,2 %] im Interventionsarm; 7 Patienten im Kontrollarm [3,7 %]). Das Design
einer Zulassungsstudie ist allerdings nicht in den Kriterien des G-BA zur Bestimmung der zVT
enthalten, da die zVT objektiv auf Basis des Anwendungsgebiets gemäß Fachinformation eines
Wirkstoffs bestimmt wird und unabhängig von dessen Studienlage gilt. Eine Unterteilung der
Patientenpopulation zur Bestimmung der zVT für Encorafenib/Binimetinib ist medizinisch
unbegründet (siehe weiter unten, sowie Abschnitt 4.2 in Modul 4) und steht im Widerspruch zu
5. Kap. § 6 Abs. 5 VerfO.
Aus Sicht von Pierre Fabre ist die Aufteilung der Patientenpopulation in vorbehandelte und
nicht-vorbehandelte Patienten unnötig, da sich für beide Patientengruppen dieselbe zVT ergibt.
Die zVT für Encorafenib/Binimetinib lautet daher für das gesamte Anwendungsgebiet des
„nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit einer BRAF-V600-Mutation“
zusammenfassend wie folgt:
- Vemurafenib plus Cobimetinib
oder
- Dabrafenib plus Trametinib
Mit der Bestimmung dieser zVT folgt Pierre Fabre dem G-BA dahingehend, dass eine Vemura-
fenib-Monotherapie nicht mehr zweckmäßig ist und die zVT daher „Vemurafenib/ Cobimetinib
oder Dabrafenib/Trametinib“ lautet, erachtet jedoch aus der nachfolgenden Herleitung die
Unterteilung der Population nach Vorbehandlung als nicht nachvollziehbar und medizinisch
unbegründet:
1. Zugelassene Arzneimittel im Anwendungsgebiet
Im Anwendungsgebiet nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600
Mutation sind folgende Arzneimittel zugelassen:
• Cobimetinib (nur in Kombination mit • Vemurafenib (als Monotherapie) [13]
Vemurafenib) [12]
• Trametinib (als Monotherapie und in • Dabrafenib (als Monotherapie und in
Kombination mit Dabrafenib) [11] Kombination mit Trametinib) [10]
• Ipilimumab (als Monotherapie und in • Nivolumab (als Monotherapie und in
Kombination mit Nivolumab) [14] Kombination mit Ipilimumab) [16]
Encorafenib (Braftovi®) Seite 11 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
• Pembrolizumab (nur als Monotherapie) • Talimogen Laherparepvec (nur im
[15] Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) [17]
Des Weiteren sind die Zytostatika Dacarbazin [18] und Lomustin [19] zugelassen, die in der
Vergangenheit als Therapiestandard galten. Da sie inzwischen jedoch keine geeignete Thera-
piealternative mehr darstellen, werden sie als mögliche zVT nicht weiter berücksichtigt.
Diesbezüglich folgt Pierre Fabre der Darstellung des G-BA [3].
Ebenso hat sich die Erkenntnislage zur Ipilimumab-Monotherapie geändert. In der aktuellen
deutschen S3-Leitlinie wird betont, dass andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegenüber
einer Monotherapie mit Ipilimumab überlegen sind [20]. Unter Berücksichtigung dieser
Evidenz schließt der G-BA bei der Bewertung von Ipilimumab vom 03.08.2018 die Ipilimu-
mab-Monotherapie als zVT für Erwachsene aus [21]. Aus den gleichen Gründen wird die Ipili-
mumab-Monotherapie hier nicht weiter als mögliche zVT berücksichtigt.
Folglich werden diese ausgeschlossenen Arzneimittel auch in der Kostendarstellung dieses
Dossiers nicht weiter aufgeführt (Abschnitt 3.3).
2. Nicht-medikamentöse Behandlungen im Anwendungsgebiet
Gemäß den Ausführungen des G-BA kommt eine nicht-medikamentöse Behandlung in Form
von Resektion und/oder Strahlentherapie nicht in Betracht [3]. In dieser Hinsicht folgt Pierre
Fabre der Darstellung des G-BA [3].
3. Beschlüsse und Bewertungen des G-BA zur frühen Nutzenbewertung
Im Anwendungsgebiet von Encorafenib/Binimetinib (erwachsene Patienten mit nicht-resezier-
barem oder metastasierten BRAF-V600-mutiertem Melanom) liegen diverse Beschlüsse zur
frühen Nutzenbewertung des G-BA vor, die hier tabellarisch dargestellt sind.
Tabelle 3-1: Übersicht über die Verfahren der frühen Nutzenbewertung im Anwendungs-
gebiet von Encorafenib/Binimetinib
Verfahren [Nr.] Zweckmäßige Zusatznutzen Beschlussdatum
Vergleichstherapie
Vemurafenib Dacarbazin beträchtlich 06.09.2012
[D-029] [8]
Vemurafenib (Neubewertung) Dacarbazin beträchtlich 06.03.2014
[D-074] [7]
Cobimetinib Vemurafenib beträchtlich 07.01.2016
in Kombination mit Vemurafenib
[D-196] [4]
Dabrafenib Vemurafenib nicht belegt 03.04.2014
[D-076] [22]
Dabrafenib Vemurafenib beträchtlich 17.03.2016
in Kombination mit Trametinib
[D-182] [6]
Encorafenib (Braftovi®) Seite 12 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Verfahren [Nr.] Zweckmäßige Zusatznutzen Beschlussdatum
Vergleichstherapie
Trametinib Vemurafenib A: beträchtlich 17.03.2016
in Kombination mit Dabrafenib (A) B: nicht belegt
oder als Monotherapie (B)
[D-183] [5]
Von den folgenden Verfahren wird nur das Teilanwendungsgebiet
„nicht-vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-Mutation“ dargestellt:
Ipilimumab (1. Linie) Vemurafenib Nicht belegt 02.08.2014
[D-090] [23]
Nivolumab Vemurafenib Nicht belegt 07.01.2016
[D-176] [24]
Pembrolizumab Vemurafenib Nicht belegt 04.02.2016
[D-186] [25]
Nivolumab Vemurafenib oder Nicht belegt 15.12.2016
in Kombination mit Ipilimumab Vemurafenib +
[D-241] [26] Cobimetinib oder
Dabrafenib +
Trametinib
Talimogen Laherparepvec (T-Vec) Vemurafenib oder Nicht belegt 15.12.2016
[D-237] [27] Vemurafenib +
Cobimetinib oder
Dabrafenib +
Trametinib
Die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung von Januar bzw. März 2016 zeigen, dass die
Kombinationstherapien Vemurafenib/Cobimetinib und Dabrafenib/Trametinib der Mono-
therapie mit Vemurafenib überlegen sind und in beiden Fällen ein beträchtlicher Zusatznutzen
vergeben wurde (siehe Tabelle 3-1). Obwohl bereits zu diesem Zeitpunkt Nutzenbewertungs-
verfahren im Anwendungsgebiet Melanom vorlagen, in denen nach Vorbehandlungsstatus der
Patienten unterteilt wurde (z. B. Januar 2016, Nivolumab [24], Ipilimumab [23, 28]), wurde bei
Vemurafenib/Cobimetinib bzw. Dabrafenib/Trametinib nicht nach Vorbehandlung unter-
schieden. Da für Encorafenib/Binimetinib die Ausgangssituation dahingehend also unverändert
ist und es keine neue Evidenz gibt, die eine Aufteilung notwendig macht, ist auch hier eine
Unterteilung des Anwendungsgebiets nicht angebracht.
Ein Zusatznutzen von Ipilimumab, Nivolumab, Ipilimumab/Nivolumab-Kombinationstherapie,
und Talimogen laherparepvec (T-Vec) gegenüber BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren wurde für
Patienten mit BRAF-V600-Mutation, unabhängig von der Therapielinie, nicht durch klinische
Studien belegt. Im Rahmen der jeweiligen Nutzenbewertung wurde für Patienten mit BRAF-
V600-Mutation keinerlei Evidenz vorgelegt. Auch für Pembrolizumab ist im Ergebnis der
Nutzenbewertung für nicht-vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutiertem Tumor
ein Zusatznutzen nicht belegt. Für vorbehandelte Patienten konnte dagegen ein Hinweis auf
einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber einer patientenindividuellen
Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus
Encorafenib (Braftovi®) Seite 13 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung und der jeweiligen Vortherapie festgestellt werden. Eine separate Auswertung von vorbe- handelten BRAF-V600-mutierten Patienten hat allerdings nicht stattgefunden und die Mehrheit der untersuchten Patienten (> 75 %) wies keine BRAF-V600-Mutation auf. Auf Basis der verfügbaren Ergebnisse der oben beschriebenen Nutzenbewertungsverfahren scheiden somit – aufgrund der fehlenden Evidenz für diese Patientenpopulation, sowohl für nicht-vorbehandelte als auch für vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-Mutation – die Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab sowie Ipilimumab als zVT aus. Das gleiche gilt für T-Vec. 4. Allgemein anerkannter Stand der medizinischen Erkenntnisse Im Rahmen des Beratungsgesprächs wurde eine umfassende Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der zVT seitens des G-BA erstellt, um den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse darzulegen [29]. Gemäß der Ausführung des G-BA in der finalen Niederschrift des Beratungsgesprächs vom 21.03.2018 wird unter Berücksichtigung der vorangegangenen Nutzenbewertungsverfahren sowie der Therapieempfehlungen in aktuellen Leitlinien, hier insbesondere die aktuelle S3- Leitlinie zur „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“, den BRAF-Inhibitoren in Kombination mit MEK-Inhibitoren ein evidenzbasiert eindeutig höherer Stellenwert gegenüber den weiteren Therapieoptionen, insbesondere gegenüber den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, für nicht-vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-Mutation beigemessen [3]. Doch auch für vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600-Mutation wird in der S3-Leitlinie hervorgehoben, dass „keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK- Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren“ vorliegen [20], sodass aus Sicht von Pierre Fabre davon auszugehen ist, dass die BRAF/MEK-Kombinationen für alle Patienten mit BRAF- V600-Mutation, unabhängig von der Therapielinie, einen evidenzbasiert höheren Stellenwert haben. Bei einer Aufteilung des Anwendungsgebiets müssen grundsätzlich beide Teilpopulationen für eine Therapie mit einer BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination geeignet sein, da ansonsten Encorafenib/Binimetinib keine Therapieoption für diese Patienten wäre und die Teilpopulation somit nicht im Anwendungsgebiet läge. Eine direkt aufeinanderfolgende Behandlung mit zielgerichteten Therapien in der ersten (nicht-vorbehandelte Situation) und zweiten Linie (vor- behandelte Situation) wird in der klinischen Praxis nicht durchgeführt, da eine zielgerichtete Therapielinie aufgrund von Resistenzbildung beendet wird. Wie bereits molekularbiologisch gezeigt [30], macht ein weiterer gleichsinniger Eingriff in den MAPK-Signalweg nach Resistenzinduktion durch BRAF/MEK-Inhibition keinen Sinn. Ent- sprechend weisen – nach BRAF/MEK-Inhibition verabreichte – BRAF/MEK-Inhibitor-Kombi- nationen klinisch eine sehr limitierte Wirkung auf. Dies wurde u. a. auch im Rahmen früherer klinischer Prüfungen für die Anwendung von Encorafenib bzw. von Encorafenib/Binimetinib gezeigt [31]. Die Ergebnisse der Phase-2-Studie (LGX818X2109) zu Encorafenib/Binimetinib Encorafenib (Braftovi®) Seite 14 von 96
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung zeigen beispielsweise, dass bei BRAF-vortherapierten Patienten deutlich geringere Ansprech- raten (bestätigte Gesamtansprechrate: 19,3 % vs. 69,3 %) sowie ein deutlich geringeres medianes progressionsfreies Überleben (3,5 vs. 9,5 Monate) gegenüber nicht-vortherapierten Patienten erreicht werden. Aufgrund der zur Verfügung stehenden Therapiealternative der Checkpoint-Inhibition ist somit nach BRAF/MEK-Inhibition in der Erstlinie die Anwendung dieses Therapieprinzips zur erwarten [32]. BRAF/MEK-Inhibitor-vorbehandelte Patienten fallen somit nicht unter das Therapiegebiet von Encorafenib/Binimetinib. Für das vom G-BA festgelegte Teilanwendungsgebiet der vorbe- handelten Patienten kommen daher, wenn überhaupt, nur diejenigen Patienten in Frage, die mit einer Immun-Checkpoint-Therapie vorbehandelt worden sind. Für diese Patienten kann als Folgetherapie aber nur eine der zielgerichteten Therapieoptionen verwendet werden, da Immun-Checkpoint-Therapie aufgrund des gleichen Wirkmechanismus üblicherweise eben- falls nicht sequentiell angewendet werden. Zusammenfassung Die zielgerichteten Therapien Vemurafenib/Cobimetinib und Dabrafenib/Trametinib sind im hier vorliegenden Anwendungsgebiet zugelassen und haben in der frühen Nutzenbewertung des G-BA für die Gesamtpopulation der BRAF-V600-mutierten Patienten einen beträchtlichen Zusatznutzen gezeigt. In diesen Verfahren wurde das Anwendungsgebiet nicht in Teilpopula- tionen unterteilt, obwohl zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung dieser Kombinationen im März 2016 bereits Immun-Checkpoint-Inhibitoren zugelassen waren, die nach verschiedenen Thera- pielinien separat bewertet wurden (z. B. Januar 2016, Nivolumab [24], Ipilimumab [23, 28]). Nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse werden die BRAF/ MEK-Inhibitor-Kombinationen unabhängig von der Therapielinie für BRAF-V600-mutierte Patienten empfohlen. Da die Kombinationstherapien Vemurafenib/Cobimetinib und Dabra- fenib/Trametinib alle nach 5. Kap. § 6 Abs. 3 VerfO festgelegten Kriterien eindeutig erfüllen, stellen diese nach Ansicht von Pierre Fabre die evidenzbasierte zVT für Encorafenib/Bini- metinib für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem BRAF-V600- mutiertem Melanom dar und zwar unabhängig vom Vorbehandlungsstatus der Patienten. Dieses Vorgehen entspricht zudem auch 5. Kap. § 6 Abs. 5 VerfO. 3.1.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Abschnitt 3.1 Erläutern Sie das Vorgehen zur Identifikation der in 3.1.2 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können Sie zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen. Ein Beratungsgespräch (2018-B-003) hat am 21.03.2018 stattgefunden. Die Niederschrift des G-BA liegt vor. Die Angaben zu Kriterium 1-3 wurden der Niederschrift des G-BA [3] und der Synopse des G-BA [29] entnommen. Zusätzlich wurde auf der Homepage des G-BA nach aktuellen Be- schlüssen recherchiert. Encorafenib (Braftovi®) Seite 15 von 96
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
Für Informationen zu Kriterium 4 wurden die Synopse des G-BA, die Niederschrift des Bera-
tungsgesprächs und die aktuelle deutsche S3-Leitlinie (2018) herangezogen.
3.1.4 Referenzliste für Abschnitt 3.1
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 0 und 0
angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein
gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen
immer den Stand des Dokuments an.
1. Pierre Fabre Médicament (2018): Braftovi® 50 mg/75 mg Hartkapseln;
Fachinformation. Stand: September 2018 [Zugriff: 25.09.2018]. URL:
http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/2018/20180920142207/anx_142207_de.pdf
2. Pierre Fabre Médicament (2018): Mektovi® 15 mg Filmtabletten; Fachinformation.
Stand: September 2018 [Zugriff: 25.09.2018]. URL:
http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/2018/20180920142204/anx_142204_de.pdf
3. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2018): Niederschrift zum Beratungsgespräch
gemäß § 8 AM-NutzenV, Beratungsanforderung 2018-B-003, Encorafenib und
Binimetinib zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms.
4. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Cobimetinib. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-2607/2016-06-02_AM-RL-XII_Cobimetinib_D-
196_BAnz.pdf.
5. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Trametinib. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-2531/2016-03-17_AM-RL-XII_Trametinib_2015-10-01-D-
183_BAnz.pdf.
6. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Dabrafenib (neues Anwendungsgebiet). [Zugriff: 08.02.2018].
URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-2532/2016-03-17_AM-RL-
XII_Dabrafenib-neues%20AWG_2015-10-01-D-182_BAnz.pdf.
7. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2014): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Vemurafenib. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-1943/2014-03-06_AM-RL-XII_Vemurafenib_2013-09-15-
D-074_BAnz.pdf.
8. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2012): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
Encorafenib (Braftovi®) Seite 16 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
nach § 35a SGB V - Vemurafenib. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-1560/2012-09-06_AM-RL-XII_Vemurafenib_BAnz.pdf.
9. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Tragende Gründe zum Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie
(AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit
neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Cobimetinib. [Zugriff: 15.02.2018]. URL:
https://www.g-ba.de/downloads/40-268-3803/2016-06-02_AM-RL-
XII_Cobimetinib_D-196_TrG.pdf.
10. Novartis Europharm Ltd. (2013): Tafinlar® 50 mg Hartkapseln/ Tafinlar® 75 mg
Hartkapseln; Fachinformation. Stand: August 2018 [Zugriff: 17.09.2018]. URL:
http://www.fachinfo.de.
11. Novartis Europharm Ltd. (2014): Mekinist® Filmtabletten; Fachinformation. Stand:
August 2018 [Zugriff: 17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
12. Roche Registration GmbH (2015): Cotellic® 20 mg Filmtabletten; Fachinformation.
Stand: März 2018 [Zugriff: 17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
13. Roche Registration GmbH (2012): Zelboraf® 240 mg Filmtabletten; Fachinformation.
Stand: August 2018 [Zugriff: 17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
14. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG (2011): Yervoy® 5 mg/ml Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung; Fachinformation. Stand: Mai 2018 [Zugriff:
17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
15. Merck Sharp & Dohme B.V. (2015): Keytruda® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung
einer Infusionslösung; Fachinformation. Stand: September 2018 [Zugriff: 17.09.2018].
URL: http://www.fachinfo.de.
16. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG (2015): Opdivo® 10 mg/ml Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung; Fachinformation. Stand: Juli 2018 [Zugriff:
17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
17. Amgen Europe B.V. (2015): Imlygic® 106/108 Plaque-bildende Einheiten (PFU)/ml
Injektionslösung; Fachinformation. Stand: Juli 2018 [Zugriff: 17.09.2018]. URL:
http://www.fachinfo.de.
18. Lipomed GmbH (2010): Dacarbazin Lipomed 200 mg Pulver zur Herstellung einer
Injektions- bzw. Infusionslösung; Fachinformation. Stand: Juni 2014 [Zugriff:
17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
19. medac (1980): Cecenu® 40 mg Kapsel; Fachinformation. Stand: Dezember 2016
[Zugriff: 17.09.2018]. URL: http://www.fachinfo.de.
20. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft; Deutsche Krebshilfe;
AWMF) (2018): Leitlinie Melanom - S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge
des Melanoms (Langversion 3.1) [Zugriff: 10.09.2018]. URL:
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/.
21. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2018): Tragende Gründe zum Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie
(AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit
neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Ipilimumab (neues Anwendungsgebiet: zur
Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen bei Jugendlichen ab einem Alter von 12
Jahren) [Zugriff: 03.08.2018]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-
5162/2018-08-02_AM-RL-XII_Ipilimumab_D-350-TrG.pdf.
22. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2014): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
Encorafenib (Braftovi®) Seite 17 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
nach § 35a SGB V - Dabrafenib. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-1968/2014-04-03_AM-RL-XII_Dabrafenib_2013-10-01-D-
076_BAnz.pdf.
23. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2014): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Ipilimumab (neues Anwendungsgebiet). [Zugriff: 08.02.2018].
URL: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-2002/2014-06-05_AM-RL-
XII_Ipilimumab_nAwg_2013-12-15-D-090_BAnz.pdf.
24. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Nivolumab. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-2443/2016-01-07_AM-RL-XII_Nivolumab_2015-07-15-D-
176_BAnz.pdf.
25. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Pembrolizumab. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-2490/2016-02-04_AM-RL-XII_Pembrolizumab_2015-08-
15-D-186_BAnz.pdf.
26. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2017): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Nivolumab (Melanom; in Kombination mit Ipilimumab;
Neubewertung nach Fristablauf). [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-3158/2017-12-07_AM-RL-XII_Nivolumab-Ipilimumab_D-
295_BAnz.pdf.
27. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2016): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Talimogen laherparepvec. [Zugriff: 02.05.2018]. URL:
https://www.g-ba.de/downloads/39-261-2799/2016-12-15_AM-RL-XII_Talimogen-
laherparepvec_D-237_BAnz.pdf.
28. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2012): Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage
XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a SGB V - Ipilimumab. [Zugriff: 08.02.2018]. URL: https://www.g-
ba.de/downloads/39-261-1542/2012-08-02_AM-RL-XII_Ipilimumab_BAnz.pdf.
29. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (Stand: Februar 2018): Kriterien zur
Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und Recherche und Synopse der
Evidenz zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach § 35a SGB V.
Vorgang: 2018-B-003 Encorafenib und Binimetinib.
30. Amaral T, Sinnberg T, Meier F, Krepler C, Levesque M, Niessner H, et al. (2017):
MAPK pathway in melanoma part II-secondary and adaptive resistance mechanisms to
BRAF inhibition. European journal of cancer (Oxford, England : 1990); 73:93-101.
31. Pierre Fabre Pharma GmbH (2018): Wirksamkeit von BRAF-Inhibitoren.
Encorafenib (Braftovi®) Seite 18 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
32. Valpione S, Carlino MS, Mangana J, Mooradian MJ, McArthur G, Schadendorf D, et
al. (2018): Rechallenge with BRAF-directed treatment in metastatic melanoma: A
multi-institutional retrospective study. European journal of cancer (Oxford, England :
1990); 91:116-24.
Encorafenib (Braftovi®) Seite 19 von 96Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018 Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung 3.2 Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen 3.2.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation Geben Sie einen kurzen Überblick über die Erkrankung (Ursachen, natürlicher Verlauf), zu deren Behandlung das zu bewertende Arzneimittel eingesetzt werden soll und auf die sich das vorliegende Dokument bezieht. Insbesondere sollen die wissenschaftlich anerkannten Klassifikationsschemata und Einteilungen nach Stadien herangezogen werden. Berücksichtigen Sie dabei, sofern relevant, geschlechts- und altersspezifische Besonderheiten. Charakterisieren Sie die Patientengruppen, für die die Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Zulassung infrage kommt (im Weiteren „Zielpopulation“ genannt). Die Darstellung der Erkrankung in diesem Abschnitt soll sich auf die Zielpopulation konzentrieren. Begründen Sie Ihre Aussagen durch Angabe von Quellen. Das maligne Melanom ist ein von den pigmentbildenden Zellen (Melanozyten) ausgehender, maligner Tumor. Es entsteht überwiegend in der Haut. Das maligne Melanom ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und mit einem Anteil von mehr als 90 % an allen Haut- tumor-bedingten Sterbefällen verantwortlich [1]. Kutane Melanome sind meist bräunliche bis rötliche, bläuliche oder schwärzliche asymmetrische Hautveränderungen. Selten sind sie unpig- mentiert (amelanotisches Melanom) [2]. In der WHO-Klassifikation (World Health Organi- zation) wird klinisch und histologisch zwischen vier Typen unterschieden [2]: Superfiziell spreitendes Melanom, knotiges/noduläres Melanom, lentigo-maligna Melanom und akrolentiginöses Melanom. Bei der Unterscheidung dieser Melanom-Typen sind vor allem die Lokalisation des Melanoms am Integument sowie das histologische Wachstumsmuster entscheidend; zudem unterscheiden sich diese Typen z.T. auch bezüglich der Altersverteilung sowie der Prognose. Neben diesen vier Formen können auch seltenere Formen auftreten, wie beispielsweise das mukosale Melanom, das Uvea-Melanom, das desmoplastische Melanom sowie Melanome im Bereich der Konjunktiven und der Hirnhäute [2]. Ursache der Erkrankung und Risikofaktoren Der bekannteste ätiologische Faktor für die Entstehung des malignen Melanoms ist die Ultra- violette (UV)-Strahlung, welche zu Mutationen in Onkogenen und Tumor-Suppressor-Genen führt. Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines malignen Melanoms ist die Gesamtzahl melanozytärer Nävi, die in einigen Fällen auch direkter Melanom-Vorläufer sein können [3]. Zudem spielen genetische Faktoren wie eine positive Familienanamnese und eine genetische Prädisposition sowie exogene Faktoren wie eine bestehende Immunsuppression eine Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung [4]. Natürlicher Verlauf der Erkrankung Das durchschnittliche Erkrankungsalter des malignen Melanoms beträgt bei Frauen ca. 60 und bei Männern ca. 64 Jahre. In Deutschland haben sich die altersstandardisierten Erkrankungs- raten bei Männern und Frauen seit den 1970er-Jahren mehr als verfünffacht, doch die Sterbe- raten haben im gleichen Zeitraum nur bei den Männern leicht zugenommen. Das maligne Melanom gehört mit 94 % bei Frauen und 91 % bei Männern zu den Krebsarten mit den höchsten relativen 5-Jahres-Überlebensraten. Auch die 10-Jahres-Überlebensrate ist mit 93 % Encorafenib (Braftovi®) Seite 20 von 96
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A Stand: 27.09.2018
Vergleichstherapie, Patienten mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen, Kosten, qualitätsgesicherte Anwendung
(Frauen) und 90 % (Männer) hoch. Seit der Einführung des Hautkrebs-Screenings im Jahr 2008
werden zwei Drittel aller Melanome in einem noch früheren Stadium entdeckt; ein eigentlich
zu erwartender Rückgang fortgeschrittener Tumorstadien ist jedoch bis 2013 noch nicht
erkennbar [5].
Die TNM-Klassifikation (Tumor-Nodus-Metastasen-Klassifikation) des American Joint
Committee on Cancer (AJCC) bildet die Grundlage für die Einordnung von Tumoren. Zum
Zeitpunkt der Zulassungsstudie von Encorafenib/Binimetinib war die 7. Fassung der AJCC-
Klassifikation gültig und wird daher im Folgenden dargestellt [6]. Seit dem 1. Januar 2018 ist
die 8. Fassung gültig; diese wird im vorliegenden Dossier jedoch nicht näher erläutert, da die
Klassifikation der Krankheitsstadien, der in Modul 4 dargestellten Zulassungsstudie sowie des
betreffenden indirekten Vergleichs, auf der damals gültigen 7. Fassung basiert [7, 8]. In der
aktualisierten Fassung wird bereits ab Stadium I zwischen Ulzeration und keiner Ulzeration
unterschieden und die Ausdehnung der Metastasierung detaillierter unterteilt.
Die AJCC-Stadien-Einteilung erfolgt auf Basis der TNM-Klassifikation wie in Tabelle 3-2 und
Tabelle 3-3 dargestellt. Als prognostische Faktoren gelten dabei im frühen und lokal fortge-
schrittenen Stadium vor allem die vertikale Tumordicke, das Vorhandensein einer histologisch
erkennbaren Ulzeration und der Nachweis von Mikrometastasierung in regionären Lymph-
knoten [7]. Ferner gelten auch der Gefäßeinbruch des Tumors und das Geschlecht des Patienten
(für Männer nachweislich schlechtere Prognose) als wichtige Faktoren in Bezug auf das Meta-
stasierungsrisiko und die Prognose [4]. In der metastasierten Situation weisen Patienten mit
Fernmetastasen im Bereich der Haut bzw. des Subkutan-Gewebes oder mit einem supra-
regionären Lymphknotenbefall bei insgesamt normalem Serum-Lactatdehydrogenase-(LDH)-
Spiegel (Stadium IV-M1a) eine bessere Prognose auf als solche mit viszeralen Metastasen oder
erhöhtem LDH-Spiegel (Stadium IV-M1c) [7].
Tabelle 3-2: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (AJCC 2009).
Stadium Primärtumor Regionäre Fernmetastasen
(pT) Lymphknoten-metastasen (M)
(N)
0 In-situ-Tumor Keine Keine
IA < 1,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IB < 1,0 mm mit Ulzeration oder Keine Keine
Mitoserate/mm2 ≥ 1
1,01 – 2,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIA 1,01 – 2,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
2,01 – 4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIB 2,01 – 4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
> 4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIC > 4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
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