EINFÜHRUNG IN DIE EVIDENCE-BASED MEDICINE (EBM) - GIESSEN
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4. Workshop Krebsregister, 2./3. 4. 2003,
15. Informationstagung Tumordukumentation, 3./4. 4. 2003, Regensburg
Einführung in die Evidence-based Medicine (EbM)
Walter Lehmacher
Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln
• Einleitung
• Bewertung klinischer Studien
• Metaanalysen
• EbM über Therapie-Studien hinaus
• Krebsregister und EbM
Literatur
1
Evidence-based Medicine
Begründung
— Großteil medizinischer Aktivitäten ist nicht durch Studien belegt
— Informationsflut, wissenschaftliche Entwicklung
Ziele
— rationale, wissenschaftlich belegte Medizin
— „Schulmedizin“, aber konsequenter Ansatz
2
Evidence-based Medicine
Definition
„The conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in
making decisions about the care of individual patients. The practice of
evidence based medicine means integrating individual clinical expertise
with the best available external evidence from systematic research.“
Sackett et al., BMJ, 1996
Kombination
der klinischen (internen) Erfahrung des Experten
+
beste verfügbare externe Information
3
Evidence-based Medicine
Evidenz-basierte Medizin
Evidence (engl.): Nachweis, Beweis, Beleg
Evidenz (dt.): Offensichtlichkeit, Augenscheinlichkeit
EbM: „Nachweis-gestützte Medizin“
Gegenteil: „Eminenz“-basierte Medizin
4EbM – Zentrale Schritte
• Formulierung einer such- und beantwortbaren Frage
• Effizientes Suchen in medizinischen Datenbanken
• Kritische Beurteilung der gefundenen Studien
• Übertragung der Ergebnisse auf die konkrete
patientenbezogene Fragestellung
• Evaluation des eigenen Vorgehens
Sackett et al., 1995
56
Informationsflut
Über 10.000 medizinische Fachzeitschriften
Über 2.000.000 Artikel jährlich
Alle 45 Jahre ist die Hälfte des chirurgischen Wissens überholt.
19 Artikel/Tag muß ein Internist lesen, um aktuelle Diagnostik/Therapie zu
betreiben.
30-60 Minuten/Woche kann/will ein Mediziner wissenschaftlich lesen.
Hall, Lancet, 1998; Davidoff, Br Med J, 1995 7A. Cochrane
Britischer Arzt und Epidemiologe
(1909 - 1988)
1979:
“It is surely a great criticism of our
profession that we have not
organized a critical summary, by
specialty or subspecialty, adapted
periodically, of all relevant
randomized controlled trials.”
8Grundprinzipien einer klinischen Studie
— Mitlaufende Kontrollen
• Placebo
• Standard
• beides oder mehrere Kontrollen
— Verblindung
• Patienten
• Untersucher
• beide (doppelblind)
— Randomisierung
• zufällige Zuordnung der Therapien
— Statistik
• Planung
• Auswertung
9Risiko-Maße
Krankheit
K K
E A B
Exposition
N C D
Risiko (Inzidenz) RE = A / (A + B), RN = C / (C + D)
Relatives Risiko RR = RE / RN = (A / (A + B)) / (C / (C + D))
Odds Ratio OR = (A/B)/(C/D) = (A/C)/(B/D) = AD / BC ¡ RR
10Risiko-Vergleiche und Effektmaße in der klinischen Epidemiologie
Erfolg
+ –
Intervention a b NI
Kontrolle c d NK
Risiko-Rate der Behandelten: RI = b / NI
Risiko-Rate der Kontrollen: RK = d / NK
Risiko-Differenz: RD = RK – RI
Anteil der Behandelten, der von Intervention profitieren würde
Number Needed to Treat: NNT = 1 / RD
Anzahl der Behandelten für 1 Zusatzerfolg
Relatives Risiko: RR = RI / RK
Anteil der Misserfolge der Kontrollen, der therapieresistent ist
Relative Risiko-Reduktion: RRR = RD / RK = 1 – RR
Anteil der Kontrollen, der von Intervention profitieren würde
Odds Ratio: OR = (a / b) / (c / d) = ad / bc (¡ RR) 11HOPE-Studie
ACE-Hemmer vs. Placebo
Herzinfarkte:
RI = 14 %
RK = 17,8 %
RD = 3,8 %
NNT ¡ 26
RRR = 3,8 % / 17,8 % = 22 %
12Number Needed to Harm (NNH)
RI = Nebenwirkungsrate der Interventionsgruppe
RK = Nebenwirkungsrate der Kontrollgruppe
Differenz der Nebenwirkungsraten:
RD = RI – RK
Number needed to harm:
NNH = 1 / RD = 1 / (RI – RK)
Anzahl der Behandelten pro 1 zusätzlichen Nebenwirkung
13Benutzerführer für Artikel über klinische Studien
• Einleitung
• Validität der Studienergebnisse
randomisiert, verblindet
Vollstänigkeit der ausgewerteten Patienten
ITT
Vergleichbarkeit der Ausgangslagen
Vergleichbarkeit der Kobehandlungen
• Ergebnisse
Stärke des Effekts
Präzision
Schaden
• Nutzen der Ergebnisse für eigene Patienten
Anwendbarkeit auf eigenen Patienten
wichtige Endpunkte
Nutzen/Risiko
nach: Guyatt, Sackett 1993, 1994, 2002
14Checklisten
— JAMA-Serie – Users' guides to the medical literature
• Die gegliederten Anweisungen zur Lektüre von
Veröffentlichungen zu Therapie, Diagnose, Vorsorge,
Prognose, Ätiologie, Pflegequalität, ökonomischer
Analyse und Übersichten werden von vielen als
definitive Checklisten für die kritische Würdigung
angesehen.
— BMJ-Serie – How to read a paper
• Auch als Buch veröffentlicht
15War das Design vernünftig und angemessen?
— Welche besondere Intervention (oder welches andere Vorgehen)
wurde untersucht und was wurde damit verglichen?
• Autoren überschätzen zumeist das Neue und die potentielle
Wichtigkeit ihrer Arbeit.
— Welches Ergebnis wurde wie gemessen?
• Surrogat-Endpunkte – z.B. Überlebenszeit vs. Serum-
Konzentration eines Enzyms
16Statistische Angaben
— Fallzahl und deren Planung
• Klinisch-relevanter Unterschied
• Variabilität der Outcome-Variable
• Statistischer Fehler 1. und 2. Art
— Dauer der Nachkontrolle (follow-up )
• Wirkung von Schmerzmitteln auf das Ausmaß postoperativer Schmerzen
• Einfluss von Ernährungszusätzen auf die Endgröße bei Erwachsenen
• Strategien zur Gewichtsreduktion
— Vollständigkeit der Nachkontrolle
• Teilnehmer, die eine Studie nicht beenden
(drop-outs ) nehmen Medikamente seltener, versäumen häufiger
Nachkontrollen und klagen häufiger über Nebenwirkungen
• Nicht-Berücksichtigung von Drop-outs führt zu systematischer
Verzerrung
• Intention-to-treat- vs. Per-protocol-Analyse
1718 Consort Statement
19 Consort Statement
Ebenen der Wirksamkeit
Wirkung (effect): Ergebnis einer Ursache.
In der Epidemiologie oft syn. für Effekt-Maß
Wirksamkeit (efficacy): Maß für den Umfang, in welchem eine spezifische
Intervention unter Ideal-Bedingungen gute Ergebnisse hervorbringt
Effektivität (effectiveness): Maß für den Umfang, in welchem eine
spezifische Intervention unter Feld- oder Routine-Bedingungen das tut,
was sie tun soll
Effizienz (efficiency): Maß für den Umfang, in welchem die benötigten
Ressourcen einer spezifischen Intervention mit bekannter Wirkung und
Wirksamkeit minimiert werden
Ergebnisse in Bezug auf den Aufwand an Geld, Aufwand oder Zeit.
Kosten-Effektivitäts-Analyse (Cost-effectiveness analysis (CEA)): Analyse,
die Kosten und Effektivität einer Intervention in Relation setzt und
mehrere Interventionen vergleicht, in wie weit sie die vorgegebenen
Ziele erreichen. Eine bevorzugte Intervention erreicht ein gegebenes
Ziel zu möglichst geringen Kosten, oder unter gegebenen Kosten wird
größte Effektivität erreicht.
20Validität von Studien
ist Grad, in welchem Schlussfolgerungen (Verallgemeinerungen) aus
einer Studie gezogen werden können unter Berücksichtigung der
Studienmethodik, Repräsentativität der Stichprobenziehung und Art
der Population.
Interne Validität:
Auswahl und Vergleich der Gruppen so, dass beobachtete
Unterschiede nur durch den zu untersuchenden Effekt erklärt
werden können.
Externe Validität (Generalisierbarkeit):
Wenn unverzerrte Schlussfolgerungen auf die Zielpopulation
gezogen werden können.
21Arten von Reviews
— Narrative Reviews – geben einen Überblick über Primärstudien,
die nicht auf standardisierte, objektive Weise ausgewählt und
analysiert wurden.
— Systematische Reviews – geben einen Überblick über alle
Primärstudien, die eine explizite Erwähnung der Ziele, Materialien
und Methoden enthalten und nach expliziter, reproduzierbarer
Methodik durchgeführt wurden.
22Erstellung systematischer Reviews
• Spezifikation der Fragestellung
• Formulierung von Ein-/Ausschlusskriterien zur objektiven Identifikation
einschlägiger Studien
• Erstellung eines Protokolls, welches die Selektionskriterien und alle
anzuwendenden Methoden genau beschreibt
• Rigorose Suche nach allen relevanten Studien
• Evaluation der Suchergebnisse nach eligiblen Studien
• Evaluation der Studien hinsichtlich Qualität und Bias
• Extraktion relevanter Daten vom Studienbericht (Design und Ergebnisse)
• Statistische Kombination der Daten (Meta-Analyse) wenn angemessen;
Berücksichtigung von Differenzen zwischen Studien
• Untersuchung der Robustheit der Ergebnisse mittels Grafiken und
Sensitivitätsanalysen
• Interpretation der Ergebnisse
Deeks, 1998, Altman, 2000
23Vorteile systematischer Reviews
— Explizit aufgeführte Methoden verringern die potentielle Verzerrung
durch Auswahl und Ausschluss von Studien.
— Schlussfolgerungen sind somit zuverlässiger und genauer.
— Von Forschern, Medizinern und Politikern kann viel Information in
kurzer Zeit aufgenommen werden.
— Die Zeit zwischen neuen Entdeckungen in der Forschung und ihrer
Anwendung in Diagnostik und Therapie wird potentiell verringert.
— Die Resultate verschiedener Studien können formal verglichen und
damit eine Generalisierbarkeit und Konsistenz der Ergebnisse
hergestellt werden.
— Die Gründe für unterschiedliche Ergebnisse von Studien können
erfasst werden und zu neuen Hypothesen über Subgruppen führen.
— Quantitative systematische Reviews (Meta-Analysen) erhöhen die
Präzision des Gesamtergebnisses.
24Metaanalyse
ist die Zusammenfassung mehrerer Studien zur gleichen
Fragestellung, um statistisch präzisere Ergebnisse (Tests und
Konfidenzintervalle) zu erhalten.
25Gründe für eine Metaanalyse
Kombination von Studienergebnissen zu aussagekräftigeren Schlüssen:
• Einzel-Studien zu klein
• Einzelstudien mit nicht einheitlichen Ergebnissen
• präzisere Schätzungen möglich
• Subgruppen-Analysen
26Schritte einer Metaanalyse
1. Identifikation relevanter Studien
2. Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien
3. Extraktion der Daten
4. Statistische Analyse
27Statistische Zusammenfassung
Stratifizierte Auswertung; d. h.,
OR pro Einzelstudie berechnen und dann zusammenfassen
__
i wi ln (ORi)
OR = exp ( ), wi = (s (ORi))-2
i wi
__
95%-Konfidenzintervall: exp (OR ± 1,96 ( i wi)-1/2)
28Gewichtetes Relatives Risiko nach Mantel-Haenszel
Σ i Ai (Ci + Di ) / Ni Σ i w i RRi
RRMH = =
Σ i Ci (Ai + Bi ) / Ni Σi wi
Wi = Ci (Ai + Bi) / Ni
29Praktische Probleme bei Metaanalysen
— „Prüfplan“ für Auswahl der Studie
— Publication-Bias
— Heterogenitäten statistisches Problem
— Ursache der Heterogenitäten sind interessant, z. B.
unterschiedliche Studienpopulation
— Metaanalyse mit Originaldaten
3031
32
Jüni, Altman & Egger, BMJ, 2001 33
34
Beispiel
— Meta-Analyse von 7 Studien (Crowley, P. et al., 1990)
• Behandlung drohender Frühgeburtlichkeit
• Induktion der kindlichen Lungenreifung mit Kortikosteroiden
• Primärer Endpunkt: Kindes-Mortalität; die Kinder von
steroidbehandelten Müttern starben 30-50% seltener als die Kinder von
Kontrollmüttern.
— Eine der ersten Meta-Analysen, die heutigen Qualitätsansprüchen genügt.
— Logo der Cochrane Collaboration:
35Hierarchy of strength of evidence concerning efficacy of
treatment
Green & Byar, 1984:
• Anectotal case reports
• Case series without controls
• Series with literature controls
• Analyses using computer data bases
• Case-control observational studies
• Series based on historical control groups
• Simple randomized control trials
• Confirmed randomized control clinical trials including meta-
analysis
Olkin, 1995:
9. Meta-analysis with original data 36Meta-Analyse
37Heterogenität
— Überlappen sich die Konfidenzintervalle?
— χ2-Test auf Heterogenität
• Faustregel: Ist signifikant, falls χ2-Wert viel größer ist als die
Anzahl der zu kombinierenden Studien.
• Geringe Power
— Je nach Heterogenität der beobachteten Effekte kommen
statistische Modelle fester oder zufälliger Effekte in Frage.
• Methoden mit festem Effekt beruhen auf der Annahme eines
gemeinsamen wahren Effekts in allen zusammenzufassenden
Studien. Hierbei stellt die Stichproben-Wahl für die einzelnen
Studien die einzige Quelle von Variabilität dar.
• Zusätzliche Variabilität aufgrund heterogener Effekte kann
durch Modelle zufälliger Effekte erfasst werden. Die Menge der
zusammenzufassenden Studien wird hierbei als Stichprobe
aus einer Population von (denkbaren) Studien mit jeweils
leichten Design-Modifikationen aufgefasst.
3839
40
41
42
Funnel Plots
4344
Zunahme der Lebenserwartung
Primär durch
— Ernährung
— Hygiene
— Wohnbedingungen
— Arbeitsbedingungen
Erst in zweiter Linie durch
— Kurative Medizin
45EbM über Therapie-Studien hinaus
— Diagnose-Studien
— Screening-Studien
— Präventions-Studien
— Prognose-Studien
— Risikofaktoren-Studien
— Leitlinien
— Health Technology Assessment (HTA)
46Klinische Epidemiologie
will klinische Fragen beantworten und
verwendet epidemiologische Methoden
Elemente:
— Diagnose, Prognose und Therapieerfolg sind für individuelle Patienten
unsicher und müssen mit Wahrscheinlichkeiten ausgedrückt werden.
— Wahrscheinlichkeiten für individuelle Patienten leiten sich ab aus der
Erfahrung mit Gruppen ähnlicher Patienten.
— Klinische Beobachtungen werden an Personen von Klinikern
durchgeführt und sind mit systematischen Fehlern behaftet.
— Alle Beobachtungen sind mit zufälligen Fehlern behaftet.
— Um Irrtümer zu vermeiden, müssen wissenschaftliche Prinzipien
eingehalten werden zur Reduktion der Verzerrung (Bias) und
Behandlung des Zufalls.
Methodik für Evidence-based Medicine (EbM)
4748 Rembold, BMJ 1998
Literatur
Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, et al, 2003: The STARD
Statement for Reporting Studies of Diagnostic Accuracy: Explanation and
Elaboration. Clin Chem 49, 7-18
Deeks JJ, 2001: Systematic Reviews of Evaluations of Diagnostic and Screening
Tests. Br Med J 323, 157-162
McGee S, 2001: Evidence-Based Physical Diagnosis. Saunders, Philadelhia
Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH, 1999: Klinische Epidemiologie. Ullstein
Medical, Wiesbaden
Guyatt G, Rennie D (Eds), 2002: User’s Guides to the Medical Literature. A
Manual for Evidence-Based Clinical Practice: Jaeschke R, Guyatt GH, Lijmer
J: Diagnostic Tests. 121–140
Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL, 1994: Users’ Guides to the Medical
Literature. III. How to Use an Article About a Diagnostic Test. A. Are the
Results of the Study Valid? JAMA 271, 389–391 B. What are the Results and
Will They Help Me in Caring for My Patients? JAMA 271, 703–707
Knottnerus JA (Ed), 2002: The Evidence Base of Clinical Diagnosis. BMJ Books,
London
Speicher CE, 2001: Evidenzbasierte Labordiagnostik. Huber, Bern.
49Hierarchie der Evidenz
50Register und EbM
• Ergänzung zu randomisierten klinischen Studien:
Prognose-Studien
Efficiency-Studien
Versorgungsforschung: Auswirkungen auf Versorgungsqualität
Prioritätensetzung durch Informationen aus Registern
Register bilden Basis für weitere Studien
• Überprüfung der Effektivität von EbM
Leitlinien
Screening-Programme
5152
53
54
55
56 Brenner et al., 2002, DtÄB
DÄ 2002, Hartmann et al., 2556 57
58 Dt. Ärzteblatt, 1999
59
60
Arbeitsgebiete von EbM
— Klinische Studien zur Effektivität
— Diagnostische Verfahren
— Screeningstudien
— Präventionsstudien
— Studie zur Rehabilitation
— Kosten-Effektivitätsstudien
— Bewertung der Qualität (Evidenz) von Studien
• Methodische Standards (Klinische Epidemiologie)
• Checklisten, Scoring-Systeme
• Critical Appraisal (der Literatur) – “Lesen lernen”
s. JAMA-Serie „User’s Guide to Medical Literature“
• Training
— Strukturierung von Information
• CONSORT-Statement, Suche, Cochrane-Library etc.
— Synthese von Studien, Reviews, Meta-Analysen
— EbM-Leitlinien
61- Since 1974: „The Oxford Database of Perinatal Trials“
(3500 trials; 600 reviews)
- First Cochrane Center in 1992: Oxford, UK
- Cochrane Collaboration founded in 1993
- Non-profit organisation
- Today: a world-wide network of about 4.000 scientists,
physicians, ...
62Quellen für EbM-Informationen
British Medical Journal www.bmj.org
Clinical Evidence
Evidence-based Medicine
Cochrane Library www.cochrane.org
www.eboncall.co.uk
www.ebandolier.com
63Literatur zur Evidence-based Medicine
Egger M, Smith GD, Altman DG, 2001 (Hrsg): Systematic Reviews in Health Care.
BMJ, London
Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH, 1999: Klinische Epidemiologie. Ullstein
Medical, Wiesbaden
Godlee F (Hrsg), 2000: Clinical Evidence. Die besten Studien für die beste
klinische Praxis. Huber,Bern
Greenhalgh T, 2000: Einführung in die Evidence-based Medicine. Huber, Bern
Guyatt G, Rennie D (Hrsg), 2002: Users’ Guides to the Medical Literature. AMA
Press, Chicago
Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H, Jonitz G, Kolkmann FW, 2000: Lehrbuch
Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Dt. Ärzte-Verlag, Köln
Lauterbach K, Schrappe M (Hrsg), 2001: Gesundheitsökonomie,
Qualitätsmanagement und Evidence-based Medicine
Müllner M, 2002: Erfolgreich wissenschaftlich arbeiten in der Klinik. Evidence
based Medicine. Springer, Wien
Perleth M, Antes G, 1999: Evidenz-basierte Medizin. 2. Aufl. MMV, München
Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB, 1999: Evidenzbasierte
Medizin. Zuckschwerdt, München
64
Weymayr C, Koch K, 2003: Mythos Krebsvorsorge. Schaden und Nutzen der
Früherkennung. Eichborn, Frankfurt65
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