Wird die Genehmigung und Durchführung von "Low-intervention clinical trials" in Zukunft attraktiver? - Workshop AGAH u. KKS-Netzwerk, Bonn 06.06.2014
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Wird die Genehmigung und Durchführung von
„Low-intervention clinical trials“ in Zukunft attraktiver?
Workshop AGAH u. KKS-Netzwerk, Bonn 06.06.2014
Studienzentrum Bonn
www.studienzentrum-bonn.de
1.) Studienzentren in den Kliniken am Uniklinikum Bonn (UKB)
2.) Studienzentrale
Am Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie und
Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie
• Planung und Durchführung von Investigator Initiated Trials (IIT)
• Unterstützung von Company Sponsored Trials am UKB
• Phase I Bettenstation
• Diagnostik/ Laboranalysen/ Immunologie
3.) Pool Study Nurses u. Teile der Verwaltung (z.B. Justitiariat)
23.06.2014 Seite 2
Klinische Studien – Keine Studie ohne Risiken
Definition Risiko
Risiko = Wahrscheinlichkeit, dass ein möglicher Schaden
eintritt, der den Studienteilnehmer oder die Daten
betrifft
Risiko umfasst:
...Rechte der Studienteilnehmer (u.a. Datenschutz)
...körperliche und geistige Unversehrtheit der Studienteilnehmer
...Datensicherheit
23.06.2014 Seite 3
Klinische Studien – Risikoeinteilung bisher: One regulation fits all !? Umsetzung der 2001/20/EC – meist ohne Berücksichtigung Risiko Von der First in Man Studie ...bis zum Vergleich zweier zugelassener Betablocker Prinzip: zulassungsrelevante Studien haben gleiche Voraussetzung wie nicht-zulassungsrelevante Studien Aber Ausnahmen: z.B. ... - Versicherungspflicht (16. AMG Novelle) - Prüfsubstanz: Fachinfo kann IB/IMPD ersetzen indirekt... - Monitoring: Umfang nicht näher definiert Innerhalb EU unterschiedliche Umsetzung: z.B. GB Außerhalb EU teilweise anders geregelt: z.B. Australien 23.06.2014 Seite 4
Klinische Studien – Risikoeinteilung bisher: One regulation fits all !? Problem Kosten sind für Studien mit geringem Risiko unnötig hoch Durchführung unnötig komplex Insb. relevant für akademische Studien Konsequenz Keine Berücksichtigung des Risikos: Weniger Fragestellungen können in der Medizin beantwortet werden ...insbesondere bei begrenzten öffentlichen Fördermitteln 23.06.2014 Seite 5
Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko
Ziel: Berücksichtigung von unterschiedlichem Risiko
Leichtere Bedingungen für Studien mit geringem Risiko
Verschiedene Initiativen, die das u.a. beinhalten:
- EMA: Reflection paper on risk based quality management in clinical trials (2011)
- FDA Guidance on Risk based approach to monitoring (2013)
- OECD Recommendation on the Governance of Clinical Trials (2013)
- Clinical Trial Regulation
23.06.2014 Seite 6Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko
Strategien zur Risikoeinteilung
Stratified approach:
Beschränkte Anzahl von Kategorien klin. Prüfungen,
beispielsweise nach Zulassungsstatus des IMP
Kann in gesetzlichen Bestimmungen umgesetzt werden („top-down“)
Trial specific approach:
Einzelfallbeurteilung einer klin. Prüfung unter Berücksichtigung aller Aspekte
Nicht über gesetzliche Bestimmungen umsetzbar („bottom-up“)
23.06.2014 Seite 7Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko
Vorschlag Risikoeinteilung OECD
Kategorie A: zugelassenes Arzneimittel „usual care“
in label eingesetzt
Kategorie B1: zugelassenes Arzneimittel „modified use“
off label eingesetzt
mit publizierter Evidenz
Kategorie B2: zugelassenes Arzneimittel „modified use“
off label eingesetzt
ohne publizierter Evidenz
Kategorie C: nicht zugelassenes Arzneimittel „new product“
23.06.2014 Seite 8Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko
Vorschlag Risikoeinteilung OECD
Risk categories and clinical development of medicinal products
(aus OECD recommendation on the governance of clinical trials)
23.06.2014 Seite 9Bedeutung von Klinischen Prüfungen mit
geringerem Risiko
Ergänzt Erkenntnisse aus Arzneimittelzulassung
Grundlage einer Evidenz basierten Medizin
hohes gesellschaftliches Interesse an diesen Studien
Durch individualisierte Medizin zukünftig gesteigerter Bedarf
Beispiele aus Studienzentrum Bonn:
- CeTeG: Vergleich CCNU u. TMZ vs. TMZ alleine im Glioblastom, Phase III,
BMBF gefördert
= bei Überlegenheit neue Standardtherapie definiert
- HIPEC: Sicherheit von intraperitonealer, erwärmter Cisplatin Therapie beim
Ovarial-Ca, Phase I, Förderung Fakultät (accepted Int. J. Cancer 2014)
= neues Therapieprinzip für Ovarial-Ca entwickelt
23.06.2014 Seite 10Risikoeinteilung in neuer EU Verordnung Etablierung von minimalinterventionellen klinischen Prüfungen Risiko in klinischen Prüfungen durch: Prüfpräparat u. Intervention Es gibt klinische Prüfungen mit minimalem Zusatzrisiko Ziel: weniger strenge Regeln bei: - Überwachung - Anforderungen Inhalt Master File - Rückverfolgbarkeit des Prüfpräparates - Schadenersatz Aber: - Gleiches Antragsverfahren 23.06.2014 Seite 11
Definition in EU Verordnung
Was sind minimalinterventionelle klinische Prüfungen?
1.) Prüfpräparat ist zugelassen (außer Placebo)
und
2.) Prüfpräparat innerhalb Zulassung verwendet
oder
Verwendung Prüfpräparat in einem Mitgliedsstaat evidenzbasierte Anwendung
durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und
Wirksamkeit belegt
und
3.) zusätzliche diagnostische Verfahren im Vergleich zur normalen klinischen Praxis
in dem betroffenen Mitgliedsstaat:
- nur minimales zusätzliches Risiko
- minimale zusätzliche Belastung
dies fasst Kategorien OECD A + B1 zusammen und
grenzt sie von Kategorien B2 + C ab
23.06.2014 Seite 12Definition in EU Verordnung – Herausforderungen Was heißt evidenzbasiert? - Hochwertige Daten aus wissenschaftlichen Journalen - Nationale, Regionale, institutionelle Behandlungspläne - Bewertungsberichte zu Gesundheitstechnologien - sonstige geeignete Nachweise... Unterschiedliche Standards in den Mitgliedsstaaten Was ist minimales zusätzliches Risiko bzw. Belastung? Rechtsunsicherheit: unklar was „minimales Zusatzrisiko“ u. „belastend“ bedeutet Analogie zum Medizinproduktegesetz: Wann ist §23b erfüllt? = u.a. keine behördliche Genehmigung erforderlich: MP In label ohne „zusätzlich invasive o. andere belastende Untersuchungen“ Minimale Belastung AMG §41 Studien an Minderjährigen 23.06.2014 Seite 13
Definition in EU Verordnung – Überblick
D.h. minimalinterventionelle klinische Prüfungen können sein:
Studien, die Standardtherapien vergleichen/ weiter untersuchen
Studien, die nicht zugelassene aber etablierte Therapie vergleichen/
weiter untersuchen
ggf. auch relevant für Studien bei Minderjährigen!
D.h. minimalinterventionelle klinische Prüfungen sind nicht:
Studie mit zugelassenem Arzneimittel in einer neuen Indikation
Studie mit zugelassenem Arzneimittel und invasiver Zusatzdiagnostik
Frage: wie viele Studien fallen unter diese Definition?
23.06.2014 Seite 14EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung
Anteil minimalinterventionelle
klinische Prüfungen
Studienzentrum Bonn circa 10%
KKS Marburg < 10%
KKS Heidelberg circa 10%
Hannover CTC gering
Studienzentrum DGC gering
ZKS Witten/ Herdecke < 10%
Studienzentrum Freiburg circa 10%
ZKS Köln circa 5%
ZKS Münster 0% minim linterve tionelle klin. Prüfung
bei angefragten akademischen Studienzentralen max. 10%
aller Studien nach Def. minimalinterventionell
23.06.2014 Seite 15EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung
Warum so wenig?
Kaum Studien in exakter Zulassung bzw. mit vorhandener Evidenz
und
Belastung/ Risiko durch zusätzliche Diagnostik
minim linterve tionelle klin. Prüfung
Achtung:
1.) Es bleibt eine große Risikobandbreite bei zugelassenem IMP außerhalb
Indikation ohne vorhandene Evidenz: nicht berücksichtigt in Verordnung
Aspirin gegen Fußpilz vs. andere Dosis/ Indikation eines neu zugelassenen AK
2.) Risiko durch zusätzliche Diagnostik
Wenn unabhängig von IMP: warum Einfluss auf Status der AMG-Studie?
Bei Studie zu OP Verfahren nur Ethikvotum ausreichend
23.06.2014 Seite 16EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung Regelungen Überwachung der klin. Prüfung durch Sponsor: Um Sicherheit für Probanden und Daten zu erreichen Art und Ausmaß abhängig davon... a) ...ob es eine minimalinterventionelle klin. Prüfung ist b) ...welche Ziele bestehen/ Methodik angewendet wird c) ...welcher Grad der Abweichung von normaler klinischer Praxis (Artikel 48) Studienversicherung: Keine zusätzliche Studien-Versicherung für minimalinterventionelle klin. Prüfungen... ...wenn alle Schäden, die aus Verwendung des Prüfpräparates entstehen können durch bereits existierenden Entschädigungssysteme im Mitgliedsstaat abgedeckt sind. (Artikel 76) Was ist bei off label use mit Produkthaftpflichtversicherung? Gültig? 23.06.2014 Seite 17
EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung Regelungen Umgang Prüfpräparat: Bei Rückverfolgung, Transport, Lagerung, Vernichtung muss Sicherheit von Probanden und Daten gewährleistet sein. Dabei ist zu berücksichtigen... ...ob das Prüfpräparat bereits zugelassen ist ...und ob es sich um eine minimalininterventionelle klin. Prüfung handelt (Artikel 51) Vereinfachtes Prüfpräparat-Dossier: Fachinfo ausreichend, wenn IMP zugelassen, ggf. mit Zusatzinformationen (unabhängig von Einteilung in minimalinterventionell) 23.06.2014 Seite 18
EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung Weitere Regelungen Antrag bei Behörde: Jede klinische Prüfung muss genehmigt werden Sponsor schlägt Mitgliedsstaat als berichterstattend vor, in dem die Anwendung Evidenzbasiert ist (wenn off label aber bei vorhandener Evidenz) (Artikel 5) Sponsor begründet warum kli. Prüfung minimalinterventionell ist (Artikel 25) Bewertung Antrag/ Amendment: Berichterstattender Mitgliedsstaat prüft, ob klin. Prüfung minimalinterventionell ist/ bleibt (Bewertung Teil I „generell“) (Artikel 6 und 18)
EU Verordnung – minimalintervent. klin. Prüfung Weitere Regelungen Cluster-Prüfung: Eine Voraussetzung: klin. Prüfung minimalinterventionell u. IMP in label eingesetzt (Artikel 30) Master File: muss beinhalten warum eine Studie minimalinterventionell ist (Artikel 57) Soll weniger strengen Regeln bei minimalinterventionellen Studien folgen. Aber was bedeutet das?
Zusammenfassung – was ändert sich nicht (u.a.)?
Genehmigung Bundesoberbehörde
für alle Studien erforderlich – keine Ausnahme wie z.B. durch OECD vorgeschlagen
Safety Management
Änderungen, aber für alle Studien gültig
Erleichtertes Reporting
Bestimmte SAE können im Prüfplan ausgeschlossen werden
Fristen
Keine Berücksichtigung von minimalinterventionellen Studien
Aber: kurze Fristen für akademische Sponsoren schwer einzuhalten
Fristen überhaupt zeitkritisch???
Nicht alle Studien mit geringem Risiko (durch IMP) erfasst
Studien mit Prüfpräparat, dass außerhalb der Zulassung eingesetzt wird
Studien mit Risiko durch Diagnostik aber nicht Prüfmedikation
23.06.2014 Seite 21Zusammenfassung – was ändert sich wirklich?
Grundsätzliche Einführung von Risikostratifizierung in die Gesetzgebung!
„Stratified Approach“
Off label use wird in Definition mit berücksichtigt,
Vorteil für Studien an Kindern
Überwachung kann an Risiko adaptiert werden
Aber: bisher auch möglich,
da Monitoringumfang definiert werden konnte
Dokumentation Master File
Was ändert sich?
23.06.2014 Seite 22Zusammenfassung – was ändert sich wirklich?
Schadenersatz: ggf. keine zusätzliche Versicherung erforderlich
Aber: seit 16. AMG Novelle
im AMG bereits berücksichtigt
Prüfmedikation
Aber: Verwendung Fachinformation
war bereits berücksichtigt
Gut: grundsätzliche Einführung von Risikoeinteilung
Aber: Kaum Änderungen zur bisherigen Situation in Deutschland
23.06.2014 Seite 23Fragen!? Reichen die Änderung für minimalinterventionelle Studien aus? Bsp.: kein Wegfall der Genehmigungspflicht Wie wird Auslegung der Def./ der Gesetzgebung ausfallen? Wie kann Rechtsunsicherheit vermieden werden? Definition minimalinterventionell: Werden alle wesentlichen Studien erfasst? Aktuell nur wenig akademische Studien im Sinne der Definition Studien mit zugelassenem IMP außerhalb Zulassung nicht berücksichtigt Aber oft trotzdem geringes Risiko: „Aspirin gegen Fußpilz“ Wie/ mit welchen Werkzeugen kann im Rahmen der Verordnung mit Studien mit geringerem Risiko umgegangen werden? „trial specific approach“ 23.06.2014 Seite 24
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