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1254 | Forum
„Kaninchen-Ebola“ –
Übertreibung oder Realität?
DVG-Konsiliarlabor für Rabbit Haemorrhagic Disease Virus
Patricia König, Kerstin Wernike, Maria Justiniano-Suarez
© Patrick Wysocki, Institut für Epidemiologie (IfE), FLI, Insel Riems
Abb. 1: Weltweiter „RHD disease status“ im Zeitraum vom 01.01. bis 31.12.2019 (Quelle: Wahis OIE)
Das Rabbit-Haemorrhagic-Disease-Virus- In der Wildtierpopulation (Wildkaninchen und Klinisches Bild der RHD
(RHDV-)Labor am Friedrich-Loeffler-Institut Feldhasen) ist ein Virusreservoir vorhanden, von Beide RHDV-Genotypen führen bei ungeimpften
(FLI) erhielt am 01.07.2017 von der Deut- dem aus die Viren über direkten Kontakt sowie Tieren nach einer Inkubationszeit von 1 bis
schen Veterinärmedizinischen Gesellschaft indirekt über Vektoren in Hauskaninchenhaltun- 3 Tagen und innerhalb von 12 bis 36 Stunden
(DVG) die Ernennung zum Konsiliarlabor, das gen eingetragen werden können. Eine wichtige nach dem Auftreten von Fieber und untypischen
sich hier kurz vorstellt. Rolle spielt vor allem Grünfutter, das mit Aus- Krankheitsanzeichen wie Apathie, Unruhe oder
scheidungen infizierter Wildkaninchen verunrei- Fressunlust zu plötzlichen Todesfällen. Dies
Die hämorrhagische Krankheit der Kaninchen, nigt ist. Große Bedeutung kommt ebenfalls Tier- kann mit respiratorischen und neurologischen
Rabbit Haemorrhagic Disease (RHD), ist seit zukäufen und passiver Übertragung durch Insek- Erkrankungen sowie Blutungsneigung (Ver-
den 1980er-Jahren bekannt und wird durch ein ten, v. a. Stechmücken und Fliegen, aber auch brauchskoagulopathie) verbunden sein. Häufig
Calicivirus verursacht. Das RHD-Virus (RHDV) Raubvögeln und Nagern zu. sind Dyspnoe, Krämpfe, Opisthotonus und
ist ein kleines unbehülltes RNA-Virus ohne zoo- Zu erwähnen ist, dass die RHDV2-bedingte Schreien zu beobachten.
notisches Potenzial. Depopulation von Wildkaninchenbeständen in Das pathologische Bild kann hämorrhagi-
2010 ist in Europa RHDV2 aufgetreten, eine bestimmten Regionen sowie die Beteiligung der sche Lebernekrosen (Abb. 2), Gastroenteritis,
bisher unbekannte Variante des Erregers [1]. Lagoviren am Populationsrückgang beim Feld- Splenomegalie und Lungenödeme aufweisen
Der Erstnachweis in Deutschland erfolgte 2013. hasen zu einschneidenden Veränderungen in (Abb. 3). Punkt- oder Flächenblutungen
Bis 2016 verbreitete sich der neue Genotyp in den Ökosystemen mit gravierenden Folgen können ebenfalls beobachtet werden. Der
ganz Deutschland und hat aktuell die klassi- auch für die Prädatoren in den betroffenen Re- Beiname „Bunny Ebola“ oder „Kaninchen-
sche RHD des Genotyps 1 weitgehend ver- gionen (Verlust der Futtergrundlage) führen. Ebola“ ist in Bezug auf Organveränderungen
drängt. Beide Genotypen sind mittlerweile welt- Verbreitung und Persistenz der Lagoviren und Aggressivität der Erkrankung absolut zu-
weit verbreitet (Abb. 1). werden durch die hohe Umweltstabilität der treffend, wenn auch zwischen den verur-
Infizierte Tiere scheiden RHDV in extrem Erreger selbst bei sommerlichen Temperaturen sachenden Viren keinerlei Verwandtschaftsbe-
hohen Mengen in Sekreten, Kot, Urin und Blut und Austrocknung gefördert. Bei höheren Tem- ziehungen bestehen. RHDV2 ist anhand der
aus. Die Viren werden in erster Linie durch peraturen (bis 50 °C) und Trockenheit bleiben Krankheitssymptome nicht von der klassi-
direkten Kontakt übertragen, eine Ansteckung die Viren etwa 3 Monate stabil, getrocknet bei schen RHD zu unterscheiden. Die Mortalitäts-
kann aber auch effizient über kontaminierte Raumtemperatur mindestens 15 Wochen. In raten variieren stark (60–100 Prozent) und
Gegenstände erfolgen (Bekleidung, Schuhwerk, Kadavern hält sich das Virus bei 10 bis 20 °C hängen von Virusstamm, Alter und Allgemein-
Geräte, Käfige). länger als 7 Monate. zustand der Tiere ab.
Deutsches Tierärzteblatt | 2020; 68 (10)
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© Jens Peter Teifke, ATB, FLI Insel Riems
© CVUA Karlsruhe
Abb. 2: Makroskopisches Bild einer fulminanten nekrotisierenden Hepatitis Abb. 3: Blick auf die Organe in situ bei einem an RHDV2 verendeten
mit sehr deutlicher Läppchenzeichnung und peripheren netzartigen Nekrose- Kaninchen – Lunge mit Blutungen und Ödem, Lebernekrosen; Magen und
zonen (hellbeige) [2]. Därme gut gefüllt (perakutes Eintreten des Todes).
Was unterscheidet die beiden „Infos für Anwender“ verfügbar. Geeignete Pro- Ausbruchsstatistiken zur Verfügung. Die vom
RHDV-Genotypen? dukte sind in der Desinfektionsmittelliste der FLI gesammelten Meldungen setzen sich aus
Anhand von Krankheitsverlauf oder patholo- DVG zu finden (www.desinfektion-dvg.de/ eigenen Untersuchungen und den freiwilligen
gisch-morphologischen Veränderungen können index.php?id=2150). Meldungen eines Großteils der staatlichen und
die Erreger nicht differenziert werden. Auffällig privaten veterinärdiagnostischen Einrichtungen
sind RHDV2-induzierte Todesfälle bei sehr jun- Impfung der Bundesländer zusammen. Daher spiegeln
gen Tieren, sogar im Alter von etwa 4 Wochen. Ein sicherer Schutz von Hauskaninchen ist de die Fallzahlen (Tab. 2) und Verbreitungskarten
Im Gegensatz zur Nestlingsimmunität bei der facto alleine durch Biosicherheits- und Hygiene- (Abb. 4) die wahren Ausbrüche nicht vollstän-
klassischen RHD bis zu einem Alter von ca. maßnahmen nicht realisierbar. Für die Impfstra- dig wieder, geben aber einen repräsentativen
10 Wochen existiert praktisch keine angebore- tegie ist es entscheidend, dass aktuell beide Überblick über das Infektionsgeschehen. Aller-
ne Immunität gegen RHDV2. Des Weiteren sind RHDV-Genotypen in Deutschland auftreten und dings ist von einer sehr viel höheren Dunkel-
auch diverse Hasenarten für RHDV2 empfäng- daher eine Kombinationsimpfung unbedingt zu ziffer von nicht untersuchten Todesfällen durch
lich, u. a. der Feldhase (Lepus europaeus) und empfehlen ist. Um einen optimalen Impfschutz RHD-Ausbrüche auszugehen.
der Schneehase (Lepus timidus). zu erhalten, ist den Impfempfehlungen der
Ständigen Impfkommission Veterinärmedizin
Das DVG-Konsiliarlabor für RHDV
(StIKo Vet) zu folgen (https://stiko-vet.fli.de/).
Diagnose
Neue Impfstoffe vermitteln eine „Reduktion Das DVG-Konsiliarlabor für RHDV gehört zum
Pathologisch-anatomische Untersuchungen der Mortalität durch RHD2“ (Tab. 1). Bei Beach- Institut für Virusdiagnostik (IVD) des FLI auf der
können auf RHD hindeuten, sind aber nicht tung der Impfempfehlungen wird ein sehr guter Insel Riems und führt eine historische Tradition
beweisend. Leber- bzw. Organveränderungen Impfschutz erzielt, allerdings überleben einzel- des Forschungsinstituts fort. Horst Schirrmeier
wie auch Blutungen werden teilweise nicht ne Tiere die Infektion trotz Impfung nicht, worü- pflegte am Standort Insel Riems seit den
beobachtet. ber Tierbesitzer im Vorfeld dringend aufgeklärt 1990er-Jahren Grundlagenforschung, Struktur-
Das Virus lässt sich in Zellkultur nicht an- werden sollten. aufklärung und Diagnostik des RHDV [4]. Er war
züchten, kann aber durch den Nachweis seiner Wegbereiter moderner RHDV-Diagnostik und
Proteine (Antigen-ELISA1) oder durch Genom- Epidemiologie maßgeblich an der Erforschung neuer Vakzinen
nachweis (RT-PCR2) sicher identifiziert werden Die Anzahl der bestätigten Ausbrüche liegt seit beteiligt [5]. In Zusammenarbeit mit Günther
[3]. Moderne real-time-(RT-)PCR-Tests ermög- einigen Jahren stabil auf einem relativ hohen Keil wurden erfolgversprechende moderne
lichen eine rasche Differenzierung der unter- Niveau. Da RHD weder anzeige- noch melde- Impfansätze entwickelt (edible vaccines,
schiedlichen Lagoviren bei Kaninchen und pflichtig ist, stehen keine deutschlandweiten rekombinante Impfstoffe).
Hasen.
Da die Tiere in der Regel perakut verster-
ben, spielt der Antikörpernachweis eine unter- Impfstoff Komponenten Hersteller Zulassung Besonderes
geordnete Rolle.
Eravac RHDV2 Laboratorios Hipra EU/2/16/199-/00 inaktiviert, Leber
S.A., Spanien 1–002 basiert, monovalent
Prophylaxe und Verbreitung
Filavac RHDV/RHDV2 FILAVIE, Roussay, PEI.V.11900.01.1 inaktiviert, Leber
Desinfektion VHD K C+V Frankreich basiert, bivalent
Zur Desinfektion werden absolut viruzide Des-
Nobivac Myxomatose, Intervet Internatio- EU/2/19/244/001 Lebendvakzine,
infektionsmittel verwendet, die zuverlässig ge-
Myxo-RHD Plus RHDV/RHDV2 nal BV, Niederlande –003 rekombinant, trivalent
gen unbehüllte Viren wirken. Ein spezielles
RHD-Kapitel ist auf der DVG-Homepage unter Tab. 1: Übersicht über die in den letzten Jahren neu zugelassenen Impfstoffe gegen RHDV/RHDV2.
1 engl. Enzyme-linked Immunosorbent Assay
2
Polymerase-Kettenreaktion (engl. polymerase chain reaction)
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© Patrick Wysocki, Institut für Epidemiologie (IfE), FLI, Insel Riems
Abb. 4: RHDV-, RHDV2- und EBHSV-Ausbrüche in Deutschland 1. Halbjahr 2019 (links), 2. Halbjahr 2019 (rechts)
RHDV, ein Labor der Sicherheitsstufe L2 haltern oder Tierärzten können nur aus wissen-
2019 Ausbrüche Prozent
einschließlich der entsprechenden Versuchs- schaftlich begründetem Interesse und zur
gesamt 377 100 tierhaltungen, führt im FLI-Laborverbund weiterführenden Charakterisierung bearbeitet
Untersuchungen auf Lagoviren (RHDV, RHDV2, werden (z. B. Impfversager, Impfschutz bei
RHDV 5 1
European Brown Hare Syndrome Virus – EBHSV) Jungtieren, Verdacht neuer Varianten). Routine-
RHDV2 332 88 mittels Elektronenmikroskopie (Abb. 5), untersuchungen für die RHDV-Diagnostik wer-
Antigen- und Antikörper-ELISA, differenzieren- den von den lokalen Veterinäruntersuchungs-
EBHSV 40 11
dem Genomnachweis, Hämagglutinationstest einrichtungen durchgeführt.
Tab. 2: Fallzahlen in Deutschland 2019. und Erregersequenzierung durch. Dabei werden Durch die Diagnostik am RHD-Labor
umfangreiche Daten für Viruscharakteri- wurde u. a. der Erstnachweis von RHDV2 in
Gregor Meyers und Heinz-Jürgen Thiel sierungen und Abschätzung zur Ausbreitung Deutschland, den Niederlanden, Dänemark
machten sich am Standort Tübingen um die der Viren gewonnen. Die Laborleitung liegt in und der Elfenbeinküste ermöglicht. Die mole-
Strukturaufklärung und molekulare Charakteri- den Händen von Dr. Patricia König, die Stellver- kulare Analyse von Virusstämmen aus der Iso-
sierung von Lagoviren verdient. Die Arbeits- tretung obliegt Dr. Kerstin Wernike, beide Fach- latesammlung der letzten 25 Jahre wurde in
gruppe von Meyers beschäftigte sich vorrangig tierärztinnen für Virologie. Maria Justiniano- einer Veröffentlichung zusammengefasst [6].
mit Translations- und Prozessierungsmecha- Suarez vervollständigt als ausgebildete Medizi- Vom Konsiliarlabor für RHDV werden Anti-
nismen von Noro- und Caliciviren und generierte nisch Technische Assistentin die Stammbe- gene und Antiseren für Untersuchungseinrich-
mit der Sequenzierung eines deutschen Isolats satzung des Labors. tungen als Referenz- und Kontrollmaterial
die erste Volllängengenomsequenz eines RHDV. Zu den Hauptaufgaben des Konsiliarlabors bereitgestellt. Die letzte Laborvergleichsunter-
Heinz-Jürgen Thiel, Bernd Haas und Volker zählen diagnostische Abklärung und suchung (Ringtest) wurde 2018/19 organi-
Ohlinger betrieben zudem Grundlagenforschung Bestätigungsuntersuchungen in Amtshilfe für siert. Hier ließ sich in den teilnehmenden
und diagnostische Weiterentwicklung auf dem Veterinäruntersuchungseinrichtungen, Weiter- Untersuchungseinrichtungen ein hohes Niveau
Feld der Lagoviren RHDV und European Brown entwicklung der Diagnostik sowie Kooperatio- der RHDV-Diagnostik bestätigen. Eine Anpas-
Hare Syndrome Virus (EBHSV). nen mit nationalen und internationalen For- sung der Diagnostik an die aktuelle Epidemio-
Alle Diagnostiklabore des FLI sind in der schungs- und Untersuchungsstellen. Im Zuge logie erfolgte im Oktober 2019 mit Ergänzun-
Qualitätssicherung und -kontrolle nach dieser Zusammenarbeit wurden z. B. im ver- gen z. B. zu den Befundinterpretationen
ISO 17025 national und international akkredi- gangenen Jahr 135 Einsendungen mit 340 Ein- (AVID 4-Methode VIR01: Diagnostik von RHD
tiert (ILAC-MRA/DAkkS3). Das Konsiliarlabor für zelproben untersucht. Einsendungen von Tier- und EBHS).
3
ILAC: International Laboratory Accreditation Cooperation; MRA: ILAC Mutual Recognition Arrangement; DAkkS: Deutsche Akkreditierungsstelle
4
AVID: Arbeitskreis Veterinärmedizinische Infektionsdiagnostik, Fachgruppe der DVG
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Ergänzend zur Theorie wird auch Training moleku lare Analyse der zirkulierenden
von Laborpersonal am Standort Insel Riems Stämme angestrebt, da insbesondere Ver-
angeboten. Über digitalen Medien (FLI-Home- änderungen der immunogenen Strukturen der
page) werden Informationen und Hinweise zu Viren Aussagen über die Belastbarkeit des
Erkrankung, Seuchenlage und verfügbaren Impfschutzes ermöglichen können. Pathoge-
Impfstoffen bereitgestellt (z. B. Verbreitungs- nitätsstudien sowie Forschungsarbeiten zur
karten, Steckbriefe). Beratungen können tele- Impfstoffentwicklung gehören zu weiteren
fonisch, über E-Mail oder die Informations- wichtigen Aufgaben des DVG-Konsiliarlabors
adresse der FLI-Homepage erfolgen. Zahlrei- für RHDV.
che Anfragen von Tierärzten, Tierhaltern und
Verbänden gehen zu den Schwerpunktthemen
Danksagung
Desinfektion, Impfung und Diagnostik ein und
werden in Zusammenarbeit mit der Presse- Spezieller Dank gilt den Kolleginnen und
stelle des FLI bearbeitet. Kollegen aus Untersuchungseinrichtungen und
Neben ausgedehnten Kooperationen mit Praxis sowie Tierhaltern, die uns mit der Über-
staatlichen und privaten Diagnostiklaboren lassung von Informationen und Probenma-
mit Schwerpunkt Proben- und Materialaus- terial in die aktuellen Infektionsgeschehen
© Negativkontrastierung, Kati Franzke, IMED, FLI, Insel Riems
tausch und Zusammenarbeit bei aktuellen dia - einbinden und mit ihren gesammelten Daten
gnostischen Fragestellungen und Problemen die Erstellung der Verbreitungskarten ermög-
werden mit der Freien Universität Berlin, Insti- lichen.
tut für Tierpathologie, und der Stiftung Tier-
ärztliche Hochschule Hannover [7], Institut für
Pathologie, spezielle Aspekte der RHDV- Literatur
Epizootie und insbesondere die histologische [1] Le Gall-Reculé G, Lavazza A, Marchan-
Charakterisierung von RHDV untersucht [8]. deau S, Bertagnoli S, Zwingelstein F, Ca-
Zusammenarbeiten mit Institutionen aus vadini P, Martinelli N, Lombardi G, Guérin
Nachbarländern zu Diagnostik, Typisierung, JL, Lemaitre E, Decors A, Boucher S, Le
molekularer Charakterisierung und Immuni- Normand B, Capucci L (2013): Emergence
sierung existieren seit einigen Jahren (Avecur of a new lagovirus related to Rabbit
Animal Health Support, Niederlanden; Däne- Haemorrhagic Disease Virus. Vet Res., Abb. 5: Elektronenmikroskopischer Nachweis von
mark Statens Serum Institute, Copenhagen 44 (1): 81. RHDV2 in einer Leberanreibung. In der Detailauf-
University). [2] Teifke JP, Reimann I, Schirrmeier H nahme unten sind die Kapside mit den namens-
Untersuchungen zum Virus- und Anti - (2002): Subacute liver necrosis after ex- gebenden kelchförmigen Oberflächenstrukturen
körpernachweis werden in Gemeinschaft mit perimental infection with rabbit haemor- und dem dichten viralen Erbgut zu erkennen.
verschiedenen Einrichtungen durchgeführt, rhagic disease virus (RHDV). J Comp
um die potenzielle Bedeutung von Lagovirus- Pathol., 126 (2–3): 231–234.
infektionen für Feldhasenpopulationen aufzu- [3] Gall A, Schirrmeier H (2006): Persistence [7] Bühler M, Jesse ST, Kueck H, Lange B,
klären (Stiftung Tierärztliche Hochschule Han- of rabbit haemorrhagic disease virus ge- Koenig P, Jo WK, Osterhaus A, Beineke A
nover, Institut für Terrestrische und Aquatische nome in vaccinated rabbits after experi- (2020): Lagovirus europeus GI.2 (rabbit
Wildtierforschung (ITAW), Büsum, und Institut mental infection. J Vet Med B Infect Dis hemorrhagic disease virus 2) infection in
für Pathologie, Hannover; Landesamt für Vet Public Health, 53 (8): 358–362. captive mountain hares (Lepus timidus)
Natur, Umwelt und Verbraucherschutz (LANUV) [4] Granzow H, Weiland F, Strebelow HG, Liu in Germany. BMC Vet Res., 16 (1): 166.
Nordrhein-Westfalen, Wildlife Research Insti- CM, Schirrmeier H (1996): Rabbit hemor- [8] Hänske GG, Bertram CA, Schuhmann B,
tut, Bonn). rhagic disease virus (RHDV): ultrastructu- König P, Müller K: Death in RHDV2-vacci-
2019 kam in bestimmten Regionen re and biochemical studies of typical and nated pet rabbits (Oryctolagus cuniculus)
Deutschlands eine deutlich erhöhte Zahl von core-like particles present in liver homo- due to rabbit haemorrhagic disease virus
verstorbenen Feldhasen zur Untersuchung. In genates. Virus Res., 41 (2): 163–172. 2 (RHDV2). Eingereicht zur Publikation.
den meisten Einsendungen wurde EBHSV [5] Mikschofsky H, Hammer M, Koenig P, Keil
nachgewiesen, der Anteil RHDV2-infizierter G, Schirrmeier H, Broer I (2007): Plant
Hasen war überraschend gering. Die Tiefen - Made Veterinary Vaccines against RHD.
sequenzierung von repräsentativen Stämmen Journal of Biotechnology, 131: 2. Korrespondierende Autorin
ergab keine Hinweise auf eine veränderte [6] Szillat KP, Höper D, Beer M, König P
Dr. Patricia König
Virulenz der zirkulierenden Viren. (2020): Full-genome sequencing of Ger-
Friedrich-Loeffler-Institut,
man rabbit haemorrhagic disease virus Bundesforschungsinstitut
isolates uncovers recombination bet-
Ausblick für Tiergesundheit,
ween RHDV (Gl.2) and EBHSV (Gll.1). Südufer 10,
Neben der Aktualisierung und Weiterentwick- VEVOLU-2020–153; European Union’s 17493 Greifswald –
lung der Diagnostik wird die Sammlung von Horizon 2020 research and innovation Insel Riems,
Isolaten weiter betrieben und über Hoch- program HONOURs. Eingereicht zur Pu- Tel +49 38351 71141,
durchsatzsequenzierung eine regelmäßige blikation. patricia.koenig@fli.de
Deutsches Tierärzteblatt | 2020; 68 (10)
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