Kombinationstherapie in der Behandlung schizophren Erkrankter jenseits der Polypharmazie - Krause und ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Kombinationstherapie in der
Homepage:
Behandlung schizophren Erkrankter
www.kup.at/
jenseits der Polypharmazie JNeurolNeurochirPsychiatr
Wobrock T, Falkai P Online-Datenbank
mit Autoren-
Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2008; 9 (3), 32-38
Indexed in
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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrKombinationstherapie bei Schizophrenie
Kombinationstherapie in der Behandlung schizophren
Erkrankter jenseits der Polypharmazie
T. Wobrock, P. Falkai
Kurzfassung: Die Kombination verschiedener Anti- Negativsymptomatik sowie mit Stimmungsstabili- guidelines on schizophrenia indicate that mono-
psychotika miteinander sowie von Antipsychotika sierern bei zusätzlichen affektiven Symptomen kann therapy with antipsychotics should be preferred.
mit anderen Psychopharmaka wie Antidepressiva, aufgrund der derzeitigen Studien noch am ehesten We summarise randomised controlled studies
Stimmungsstabilisierern oder Benzodiazepinen in empfohlen werden. Die Durchführung weiterer ran- with regard to combination therapy and provide criti-
der Behandlung schizophren Erkrankter ist in der kli- domisierter, kontrollierter Studien ist notwendig, um cal comments on the results of these studies. In sum-
nischen Praxis häufig, obwohl in den bisherigen Leit- fundierte Behandlungsempfehlungen mit ausrei- mary, there are more theoretical assumptions for a
linien die antipsychotische Monotherapie deutlich chendem Evidenzgrad hinsichtlich zu bevorzugender rational combination of neuroleptics in the treatment
präferiert wird. Kombinationen bei Patienten mit medikamentöser of schizophrenia than evidence-based recommend-
In der vorliegenden Arbeit werden die randomi- Therapieresistenz machen zu können. ations, because the available studies reveal conflict-
sierten, kontrollierten Studien zur Kombinationsthe- ing results. Augmentation with antidepressant
rapie mit den genannten Substanzen zusammenge- agents in the case of persisting negative symptoms
fasst und kritisch bewertet. Dabei wird deutlich, and with mood stabilizers in patients with additional
dass hauptsächlich theoretisch geleitete Überlegun- Abstract: Combination Therapy in the Treat- affective symptoms can be recommended. Further
gen den Hintergrund für eine Kombination verschie- ment of Schizophrenia Beyond Polypharmacy. randomised controlled studies are necessary to rec-
dener Antipsychotika darstellen, und eine Empfeh- In clinical practice, many schizophrenia patients re- ommend combination strategies on a higher level of
lung mit hoher Evidenz hierzu bei heterogener Stu- ceive two and more antipsychotics, and combination evidence for treatment-resistant schizophrenia pa-
dienlage nicht abgegeben werden kann. Die Aug- with antidepressants, mood stabilizers and benzo- tients. J Neurol Neurochir Psychiatr 2008; 9 (3):
mentation mit Antidepressiva bei persistierender diazepines is also common, although international 32–8.
Einleitung In der vorliegenden Arbeit soll versucht werden, die vorhan-
dene Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien dar-
In den meisten Leitlinien zur Schizophreniebehandlung wird zustellen und eine darauf basierende kritische Empfehlung im
die Monotherapie mit Antipsychotika präferiert [1–4]. In der Diskussionsteil abzugeben.
klinischen Praxis werden allerdings häufig sowohl verschie-
dene Antipsychotika miteinander als auch Antipsychotika mit Methodik der Literaturrecherche
anderen Psychopharmaka kombiniert [5].
Für ein evidenzbasiertes Vorgehen zur Einbeziehung aller
Die Kombinationsbehandlung begründet sich oft aus der spe- verfügbaren Pharmakotherapiestudien bei Patienten mit schi-
zifischen Behandlungssituation heraus. So bietet sich in der zophrener Psychose wurde eine systematische Literatur-
Akuttherapie eine Kombination mit Benzodiazepinen auf- recherche und Studienbewertung nach den Cochrane-Kri-
grund starker Anspannung und Ängstlichkeit an. Solche terien in den Datenbanken PubMed (1966–2007), MEDLINE
Kombinationen werden auch in den angeführten Leitlinien (1966–2007), PsycINFO (1989–2007), CINAHL (1989–
unter diesem Aspekt empfohlen [1]. 2007) und EMBASE (1989–2007) mit den Suchbegriffen
„Schizophrenie“ („schizophrenia“) und „Kombinations-
Dennoch entspricht das Ausmaß der Verordnung multipler therapie“ („combination therapy“) oder „Augmentation“
Präparate in der klinischen Praxis nicht der Leitlinieninten- („augmentation“) und „Antipsychotika“ („antipsychotics“),
tion. Eine antipsychotische Polypharmazie entspricht derzeit „Antidepressiva“ („antidepressive agents“), „Benzodia-
eher der Regel und wird bei über 30 % der Patienten mit Schi- zepine“ („benzodiazepines“) sowie „Stimmungsstabilisierer“
zophrenie angenommen, in den Studien mit Patienten in am- („mood stabilizer“) unter der Unterrubrik randomisierte
bulanter Behandlung liegt die Rate derer, welche mehr als klinische Studien („randomised clinical trials“) an Men-
zwei antipsychotisch wirksame Medikamente gleichzeitig schen („humans“) durchgeführt. Die gefundenen Litera-
erhalten, bei mindestens 10–20 %, bei stationären Patienten turstellen wurden anhand der Titel und Zusammenfassun-
bei bis zu 50 % [6]. gen (Abstracts) kritisch gesichtet und passende Literatur-
stellen ausgewählt. Danach wurden die gefundenen Literatur-
Bei der pharmakologischen Kombinationsbehandlung können stellen im Volltext durchgesehen und die Studien kritisch
generell zwei Strategien unterschieden werden: bewertet.
• die antipsychotische Kombinationstherapie (Kombination
verschiedener Antipsychotika) und Es sei darauf hingewiesen, dass sich gerade auf dem Gebiet
• die Augmentationstherapie (Kombination von Antipsycho- der Kombinationstherapie vielfach für die klinische Praxis
tika mit anderen Substanzen). relevante Fallserien und Fallberichte finden lassen, die in dies-
bezüglichen Übersichtsartikeln dargestellt werden [6]. Die
Darstellung aller Fallberichte zu dieser Thematik kann auf-
Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Georg-August Universität
grund ihrer Fülle nicht im Rahmen dieser Übersicht stattfin-
Göttingen
Korrespondenzadresse: Dr. med. Thomas Wobrock, Abteilung für Psychiatrie und den, deswegen erfolgte die Beschränkung auf randomisierte
Psychotherapie, Georg-August Universität Göttingen, D-37075 Göttingen, von-Siebold- kontrollierte Studien. Bei diesen ist der geringste systemati-
Straße 5; E-Mail: twobroc@gwdg.de sche Verzerrungseffekt („bias“) anzunehmen.
32 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Kombinationstherapie bei Schizophrenie
Antipsychotische Kombinationstherapie – dass der Vorteil einer Kombination mit Benzodiazepinen
Ergebnisse nach 2 Stunden gegenüber der Monotherapie nicht mehr nach-
weisbar war [15]. Hinsichtlich der Wirksamkeit auf psychoti-
Für die Kombination mehrerer Antipsychotika liegen nur weni- sche Symptomatik sei kein eigentlicher Benefit erkennbar,
ge randomisierte kontrollierte Studien vor. Die meisten bezie- allerdings sei die Notwendigkeit einer Antiparkinsonmedika-
hen sich hierbei auf die Kombination von Clozapin mit einem tion unter der Kombinationsbehandlung geringer (sogenannte
weiteren Antipsychotikum bei vorliegender Therapieresistenz. „number needed to treat“ [NNT] von 9).
Bei den Studien zur Kombination von Clozapin mit konven- Die Kombination mit Stimmungsstabilisierern (mood stabi-
tionellen Antipsychotika ergab sich unter der Kombination lizers) wird hauptsächlich dann durchgeführt, wenn die Ziel-
von Clozapin und Sulpirid eine 20%ige Verbesserung im symptome wie produktive Symptomatik, Negativsymptome,
Gesamtscore der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), eine affektive Symptome oder Aggressivität nur unzureichend auf
signifikant überlegene Reduktion der Positivsymptomatik eine antipsychotische Pharmakotherapie ansprechen.
(Gesamtscore der Scale of Assessment of Positive Symptoms
[SAPS]) und auch der Negativsymptomatik (Gesamtscore der Bei der Kombination von Antipsychotika (Fluphenazin, Halo-
Scale of Assessment of Negative Symptoms [SANS]) (bei peridol, Pimozid) mit Lithium ergeben sich in der Mehrzahl
allerdings jeweils einem Patienten mit zunehmendem Spei- der randomisierten, kontrollierten Studien keine Vorteile
chelfluss bzw. Spätdyskinesien) im Vergleich zur Clozapin- hinsichtlich der Wirksamkeit auf psychotische Symptome
Monotherapie [7]. Die Kombination von Clozapin und Chlor- [16–21] (Tab. 2). In einigen weiteren Untersuchungen, in
promazin erbrachte lediglich in Einzelitems der BPRS Vorteile denen Patienten mit schizoaffektiver Psychose eingeschlossen
gegenüber der Chlorpromazin-Monotherapie, keine Überle- waren, ergaben sich Hinweise auf eine bessere Wirksamkeit
genheit hingegen gegenüber der Clozapin-Monotherapie [8]. der Kombination zumindest auf einen Teil der Symptome wie
z. B. Ängstlichkeit zumeist bei den schizoaffektiven Patienten
Für die Kombination von Clozapin mit atypischen Antipsy- [21–26]. Deswegen kommt ein Cochrane-Review zu dem
chotika liegen mittlerweile 5 randomisierte, placebokontrol- Schluss, dass die Evidenz für diese Kombination für schizo-
lierte Studien vor, davon alleine 4 zur Kombination von phrene Patienten bis dato inkonklusiv ist und signifikant wirk-
Clozapin und Risperidon. Während in der ersten Untersu- samer nur für diejenigen Patienten mit zusätzlichen affektiven
chung sogar die Clozapin-Placebo-Gruppe besser abschnitt Symptomen [27].
als die Clozapin-Risperidon-Gruppe [9] und in einer anderen
Studie kein Unterschied bestand [10], ergab sich in den zwei Auch unter der Kombination mit Carbamazepin wurde in den
anderen Untersuchungen eine Überlegenheit der Verum- meisten randomisierten kontrollierten Studien keine Über-
kombination entweder bezüglich der gesamten Psychopatho- legenheit zur Monotherapie beobachtet [25, 28–32] (Tab. 2).
logie (BPRS) einschließlich der Negativsymptomatik (SANS) In einer randomisierten, placebokontrollierten Untersuchung
[11] oder nur in einer Subskala (Desorganisation) der Positive mit kleiner Fallzahl war die Kombination im Vergleich zur
and Negative Syndrome Scale (PANSS) [12]. In einer einfach Monotherapie überlegen [33]. In einem Cochrane-Review
verblindeten Studie, welche die Kombinationen Clozapin und wird deswegen diese Kombination in der Routinebehandlung
Amisulprid versus Clozapin und Quetiapin verglich, zeigte nicht empfohlen, obwohl hier bei 2 Studien eine überlegene
sich unter Clozapin plus Amisulprid eine signifikant überle- globale Wirksamkeit und insgesamt weniger Bewegungsstö-
gene Verbesserung der gesamten Psychopathologie (BPRS), rungen beobachtet wurden [44].
der Positiv- (SAPS) und Negativsymptomatik (SANS) sowie
des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression Zur Kombination mit Valproat liegen insgesamt 5 randomi-
Scale [CGI]) [13]. sierte, kontrollierte Studien vor, wovon 3 eine überlegene
Wirksamkeit der Kombinationstherapie zumindest bezüglich
Außerhalb von Clozapin findet sich nur noch eine weitere Aggressivität und Feindseligkeit im Vergleich zur antipsycho-
randomisierte, kontrollierte Studie bezüglich einer antipsy- tischen Monotherapie aufweisen [34–37] (Tab. 2). In den an-
chotischen Kombination, nämlich der von Olanzapin mit deren beiden Untersuchungen findet sich kein Unterschied
Sulpirid [14]. In dieser Studie ergab sich keine Verbesserung [28, 38]. Ein Cochrane-Review kommt auch hier zu einer eher
der Positiv- und Negativsymptomatik durch die Kombination negativen Bewertung dieser Augmentationsstrategie und sieht
im Vergleich zur Olanzapin-Monotherapie [14]. Weitere Ein- keine Überlegenheit an den jeweiligen Studienendpunkten,
zelheiten der angeführten Studien sind Tabelle 1 zu entnehmen. lediglich das vorübergehend schnellere Eintreten einer Wirk-
samkeit wird festgehalten [45].
Augmentationsstrategien
Mittlerweile existieren auch randomisierte, kontrollierte
Eine der häufigsten medikamentösen Kombinationen in der Untersuchungen mit dem Stimmungsstabilisierer Lamotrigin
Akutbehandlung der Schizophrenie ist die Zugabe von Benzo- und dem Antiepileptikum Topiramat. Die Studien mit
diazepinen wie z. B. Lorazepam, wenn Unruhe, Angst und Lamotrigin zeigen in 2 Untersuchungen eine überlegene
Erregung vorliegen. Dieses Vorgehen wird durch die Leit- Wirksamkeit der Kombination [39, 40] und in der dritten Stu-
linien gestützt [1, 4]. die findet sich immerhin bei den Completern eine bessere
Wirksamkeit auf die Positivsymptomatik und die generelle
Ein Cochrane-Review, welches 16 randomisierte, kontrollier- Psychopathologie [41] (Tab. 2). Bei den Untersuchungen zu
te Studien in die Analyse einbezog, kam zu dem Ergebnis, Topiramat konnte in der einen Studie nur eine Überlegenheit
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3) 33Kombinationstherapie bei Schizophrenie
Tabelle 1: Randomisierte kontrollierte Studien zur antipsychotischen Kombinationstherapie
Literatur Kombination Patienten (n) Dosis/Dauer Ergebnis
Yacioglu et al. [9] Clozapin/Risperidon Schizophrenie nach DSM-IV, 6 Wochen: Signifikante Verbesserung in
partielle Response auf Clozapin CLOZ (im Mittel 516 mg/d) + der PANSS Positiv-Subskala
(n = 30) RIS bis 6 mg/d (n = 16) vs. und einzelnen kognitiven
CLOZ (im Mittel 414 mg/d) + Funktionen in Placebo-
PLZ (n = 14) gruppe, unter RIS signifikant
mehr Sedation und Prolak-
tinerhöhung.
Josiassen et al. Clozapin/Risperidon Schizophrenie nach DSM-IV, 12 Wochen: Signifikante Verbesserung in
[11] keine oder partielle Response CLOZ (im Mittel 529 mg/d) + der BPRS (Gesamtscore
auf Clozapin (n = 40) RIS bis 6 mg/d (n = 20) vs. und Positiv-Subscore) sowie
CLOZ (im Mittel 403 mg/d) + in der SANS und Anstieg der
PLZ (n = 20) EPS in der SAS unter RIS.
Honer et al. [10] Clozapin/Risperidon Schizophrenie nach DSM-IV, 8 Wochen: Bezüglich der PANSS kein
schlechte Response auf Clozapin CLOZ (im Mittel 494 mg/d) + Unterschied zwischen den
(n = 68) RIS bis 3 mg/d (n = 34) vs. Gruppen, signifikante leichte
CLOZ (im Mittel 487 mg/d) + Verbesserung im verbalen
PLZ (n = 34), optionale Weiter- Arbeitsgedächtnis unter
führung über 18 Wochen Placebo, signifikante leichte
Erhöhung des Nüchternblut-
zuckers in der RIS-Gruppe.
Freudenreich et al. Clozapin/Risperidon Schizophrenie nach DSM-IV, 6 Wochen: Nicht-signifikante Verbesse-
[12] partielle Response auf Clozapin CLOZ + RIS 4 mg/d (n = 12) rung im PANSS-Gesamt-
(n = 24) vs. CLOZ + PLZ (n = 12) score, aber in Subskala
„Desorganisierte Gedanken“
signifikante Verbesserung
unter RIS.
Genc et al. [13] Clozapin/Amisulprid, Schizophrenie nach DSM-IV, 8 Wochen: Signifikant überlegene
Clozapin/Quetiapin partielle Response auf Clozapin nur einfach verblindet Verbesserung in der BPRS,
(n = 56) CLOZ + AMI (n = 28) vs. SAPS, SANS, CGI unter
CLOZ + QUET (n = 28) Kombination mit Amisulprid.
Potter et al. [8] Clozapin/Chlorpromazin Schizophrenie nach DSM-III 8 Wochen: Signifikant überlegene Ver-
(n = 57) CLOZ (bis 600 mg/d) (n = 17) besserung in der Abbruch-
vs. CPZ (bis 600 mg/d) (n = 20) rate, BPRS-Subscores Des-
vs. CLOZ (bis 400 mg/d) + organisation, ungewöhnliche
CPZ (bis 400 mg/d) (n = 20) Gedanken, Feindseligkeit,
aber nicht des Gesamt-
scores unter der Kombina-
tion im Vergleich zu Chlor-
promazin, jedoch nicht zu
Clozapin. In den Clozapin-
gruppen BPRS Depressions-
score-Ratio signifikant ver-
bessert.
Shiloh et al. [7] Clozapin/Sulpirid Schizophrenie nach DSM-IV, 10 Wochen: Signifikant überlegene
partielle Response auf Clozapin CLOZ (im Mittel 425 mg/d) + Verbesserung im BPRS-
(n = 28) PLZ (n = 12) vs. Gesamtscore, der SAPS,
CLOZ (im Mittel 425 mg/d) + SANS unter der Kombina-
SUL (600 mg/d) (n = 16) tion, darunter signifikante
Erhöhung des Prolaktins, bei
einem Patienten Verschlech-
terung einer vorbestehen-
den tardiven Dyskinesie.
Kotler et al. [14] Olanzapin/Sulpirid Schizophrenie nach DSM-IV, 8 Wochen: Kein Unterschied in der
therapieresistent (n = 17) OLA (im Mittel 22,5 mg/d) Positiv- und Negativsympto-
(n = 8) vs. matik, aber signifikant über-
OLA (im Mittel 22,2 mg/d) + legene Verbesserung der
SUL (600 mg/d) (n = 9) Depressivität in der HAMD
unter Kombination.
CLOZ = Clozapin; AMI = Amisulprid; SUL = Sulpirid; OLA = Olanzapin; RIS = Risperidon; QUET = Quetiapin; PLZ = Placebo; CZP = Chlorpromazin;
BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale; HAMD = Hamilton Depression Rating Scale; SAPS = Scale for the Assessment of Positive Symptoms;
SANS = Scale for the Assessment of Negative Symptoms; EPS = Extrapyramidal-motorische Störungen; SAS = Simpson Angus Scale;
CGI = Clinical Global Impressions
in der PANSS-Subskala allgemeine Psychopathologie gese- tion mit Antidepressiva. Mittlerweile liegen 15 randomisierte,
hen werden [44], in der anderen Studie wurde zwar von den kontrollierte Studien vor, welche diese Augmentationsstrate-
Autoren eine statistisch signifikante Überlegenheit der Kom- gie untersuchen. Dabei erwies sich die Kombination mit
bination beschrieben, diese aber nicht als klinisch bedeutsam Mianserin in 2 Studien als überlegen [46, 47], wobei in der
bezeichnet [43]. einen Studie lediglich der BPRS-Gesamtscore eine überle-
gene Verbesserung aufwies, aber nicht der SANS-Score [47].
Zur Therapie der Negativsymptomatik besteht aus der klini- Die Kombination mit Maprotilin zeigte sich in einer Studie als
schen Praxis heraus eine gewisse Evidenz für die Kombina- nicht überlegen gegenüber der Monotherapie [48] und in einer
34 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3)Kombinationstherapie bei Schizophrenie
Tabelle 2: Randomisierte kontrollierte Studien zur Augmentation mit Stimmungsstabilisierern
Kombination Anzahl der Studien Überlegenheit Keine Überlegenheit
und Patienten (n) der Kombination der Kombination
= positives Ergebnis = negatives Ergebnis
Lithium
Clozapin 1 Studie, S (n = 10), SA (n = 10); 1 Studie: Signifikante Verbesserung 1 Studie: kein Unterschied zu
DSM-IV (PANSS, CGI) bei den SA, in S inter- Placebo [16]
mittierende Verschlechterung [21]
Fluphenazin 2 Studien, S, SA, Sform (n = 70) 1 Studie: Signifikante Verbesserung –
im Hinblick auf die Ängstlichkeit [24]
Haloperidol 3 Studien, TRS und akute S/SA 2 Studien: Signifikante Verbesserung 1 Studie: kein Unterschied zu
mit Hyperaktivität (n = 61) insgesamt [22], Verbesserung bei Placebo [18}
4 von 8 Patienten [26]
Pimozid 1 Studie, funktionelle Psychosen, – 1 Studie: kein Unterschied zu
„schizophrenia-like“ (n = 84) Monotherapie [20]
Diverse Antipsychotika 4 Studien, TRS bzw. TRSA 2 Studien: Signifikante Verbesserung 2 Studien: kein Unterschied zu
(n = 114) im CGI [25] und insgesamt [23] Placebo [17, 19]
Carbamazepin
Haloperidol 5 Studien, TRS, S, akute S 1 Studie: Verbesserung bei 4 Studien: kein Unterschied
(n = 95) 2 von 6 Patienten [26] oder Verschlechterung zu
Placebo [28–31]
FGAs 2 Studien, S, TRS (n = 52) 1 Studie: Signifikante Verbesserung 1 Studie: kein Unterschied zu
(BPRS, GAS) [33] Placebo [25]
Chlorpromazin 1 Studie, S, prädominante – 1 Studie: kein Unterschied zu
Negativsymptomatik (n = 30) Placebo [32]
Valproat
Haloperidol 3 Studien, S/SA, akute S (n = 81) 2 Studien: 1 Studie mit signifikanter 1 Studie: kein Unterschied zu
Verbesserung nur in Feindseligkeit [34], Placebo [28]
1 Studie mit signifikanter Verbesserung
in SANS, CGI [35]
Olanzapin, Risperidon 1 Studie, akute S (n = 249) 1 Studie: raschere Verbesserung in PANSS –
Gesamtscore, PANSS Positiv Subscore,
BPRS [36, 37]
FGAs 1 Studie, funktionelle Psychosen – 1 Studie: kein Unterschied zu
mit TD (n = 62) Placebo [38]
Lamotrigin
Clozapin 2 Studien, TRS (n = 86) 2 Studien: Signifikante Verbesserung in –
PANSS allgemeine Psychopathologie,
Positiv Subscore, in 1 Studie auch PANSS
Negativ Subscore [39, 40]
Clozapin, Olanzapin, 1 Studie, TRS (n = 38) 1 Studie: Bei den Completern signifikante –
Risperidon Verbesserung in PANSS allgemeine Psycho-
pathologie, Positiv Subscore [41]
Topiramat
SGAs/FGAs 2 Studien, S, TRS (n = 92) 2 Studien: Signifikante Verbesserung nur –
in PANSS allg. Psychopathologie [42],
klinisch nicht bedeutsame Verbesserung in
BPRS [43]
S = Schizophrenie; SA = schizoaffektive Psychose; TRS = therapieresistente Schizophrenie; TRSA = therapieresistente schizoaffektive Psy-
chose; Sform = schizophreniforme Störung; TD = tardive Dyskinesien; FGAs = First-Generation Antipsychotics (konventionelle); SGAs = Second-
Generation Antipsychotics („Atypika“); PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale; BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale; HAMD =
Hamilton Depression Rating Scale; SANS = Scale for the Assessment of Negative Symptoms; GAS = Global Assessment of Functioning
Scale; CGI = Clinical Global Impressions
anderen Studie Fluvoxamin unterlegen [49]. Eine Kombina- negativer Symptome beobachten ließen. Die Kombination
tion mit Trazodon erbrachte in 2 Studien eine überlegene mit Paroxetin erbrachte hingegen eine überlegene Wirksam-
Wirksamkeit hinsichtlich negativer Symptome [46, 50]. Die keit auf Negativsymptome (PANSS-Negativ-Subscore) bei
Kombination mit Fluvoxamin erwies sich in 3 Studien in der unveränderter Depressivität (Hamilton Depression Rating
Verbesserung der Negativsymptomatik überlegen, zweimal Scale [HAMD]) [59]. Ebenfalls positive Resultate lieferten
gegenüber Placebo [51, 52] und einmal gegenüber Maprotilin 2 Studien mit Mirtazapin, in welchen sowohl eine höhere
[49]. Fluoxetin zeigte in 3 von 4 Studien keine Überlegenheit Verbesserung in der Negativsymptomatik als auch der gesam-
versus Placebo [53–55], in der einen Studie fand sich eine tem Psychopathologie gesehen wurde [60, 61].
höhere Reduktion in der BPRS Negativ- und Depressions-
Subskala gegenüber Placebo [56]. Sowohl für Citalopram Ein Cochrane-Review kommt zu einer zurückhaltend positi-
[57] als auch für Sertralin [58] liegt jeweils eine Studie vor, ven Bewertung, was die Kombination mit einem Antidepres-
in welcher sich keine Vorteile versus Placebo hinsichtlich sivum zur Therapie negativer Symptome anbelangt [62].
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3) 35Kombinationstherapie bei Schizophrenie
Zusammenfassend ergibt sich insgesamt für die Kombination deckt werden, stellen. In aller Regel empfiehlt sich im weite-
eines Antipsychotikums mit einem Antidepressivum ein ren Vorgehen, eine antipsychotische Basismedikation beizu-
uneinheitliches Bild, was die Wirksamkeit gegen die Nega- behalten.
tivsymptomatik anbelangt. Gerade die selektiven Serotonin-
Wiederaufnahmehemmer (SSRI) lieferten in den Studien sich Die Wahl der Kombination richtet sich nach dem jeweiligen
widersprechende Ergebnisse, welche sicher nicht durch einen klinischen Zielsyndrom. Mit Ausnahme der Behandlung der
unterschiedlichen Wirkmechanismus erklärt werden können. Negativsymptomatik liegen für die Behandlungsempfehlun-
Deswegen kommt eine aktuelle Metaanalyse bei Einschluss gen bei anderen Zielsyndromen außer klinischer Erfahrung
von 11 Studien auch zu einer nicht-signifikanten Effektstärke allerdings kaum wissenschaftlich ausreichende Grundlagen
für diese Therapieoption [63]. Nur wenn die Studien für vor. Eine Reihe von pharmakodynamischen und pharmako-
chronisch kranke Patienten separat betrachtet werden, ergibt kinetischen (Plasmaspiegel) Interaktionen der Antipsychotika
sich eine signifikante Effektstärke für die Behandlung mit untereinander, mit anderen Pharmaka und Substanzen sind zu
SSRIs, weswegen diese Therapiestrategie nur bei chronisch beachten. Die Kombination von Clozapin und Carbamazepin
schizophrenen Patienten in der Metaanalyse befürwortet wird empfiehlt sich aufgrund des erhöhten Agranulozytoserisikos
[63]. nicht.
Diskussion Bei überwiegender Positivsymptomatik ist die zusätzliche
Gabe von Valproinsäure, versuchsweise auch Benzodiazepi-
Ziele der Kombinationsbehandlung mit mehreren Antipsy- nen, Lithium, Carbamazepin oder Propranolol zu diskutieren
chotika können eine verbesserte antipsychotische Wirksam- (z. B. [64]). Die beste Evidenz liegt noch für die Wirksamkeit
keit bei ungenügendem Ansprechen auf Monotherapie, eine der Kombination von Valproinsäure mit Olanzapin, Risperi-
zusätzliche durch ein verändertes Rezeptorprofil erwünschte don oder Haloperidol bei akuter Exazerbation einer schizo-
Wirkung oder eine Minimierung vorhandener Nebenwirkun- phrenen Psychose vor (z. B. [35, 36]). Bei der Kombination
gen sein. Im Gegensatz zur häufig gebrauchten klinischen von Haloperidol mit Carbamazepin ist zu beachten, dass unter
Praxis ist die Evidenz für die Wirksamkeit einer Kombination der Augmentation eine psychopathologische Verschlechte-
mehrerer verschiedener Antipsychotika allerdings gering. Die rung eintreten kann, was durch einen Abfall des Haloperidol-
bei therapieresistenter Schizophrenie durchgeführten rando- spiegels begründet sein könnte [28].
misierten kontrollierten Studien liefern heterogene Ergeb-
nisse und lassen keine wirklichen Rückschlüsse auf eine zu Bei erregt-gespannter oder ängstlich-aggressiver Sympto-
bevorzugende Kombinationstherapie zu. Die Auswahl der matik ist die Kombination mit Benzodiazepinen, sedieren-
kombinierten antipsychotischen Substanzen richtete sich den Antipsychotika, Carbamazepin, Lithium, Valproin-
zumeist nach theoretischen Gesichtspunkten wie einem diffe- säure oder versuchsweise Propranolol eine mögliche Be-
renten Rezeptorprofil und einem geringen Interaktionsrisiko. handlungsoption, wobei die Evidenz hierfür eher gering
Bis dato erscheinen diese Kriterien zusammen mit einem ist [65–67].
etwas unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil und Wirksam-
keitsschwerpunkten (z. B. Aktivierung versus Sedierung) Bei affektiver Begleitsymptomatik stellt die Augmentation
noch als die beste Rationale für die Auswahl einer Kombina- mit Lithium, Lamotrigin, eventuell Carbamazepin oder Val-
tionstherapie, so dass beispielsweise die Kombination von proinsäure (kurativ und prophylaktisch) oder Antidepressiva
Clozapin mit Amisulprid [13] hier Vorteile versprechen könn- (kurativ) eine mögliche Alternative dar. So konnten in eine
te. Eine weitere Indikation für eine antipsychotische Kombi- Metaanalyse nach den Cochrane-Kriterien zur Wirksamkeit
nationsbehandlung kann sich auch aus der Absicht ergeben, einer Lithiumtherapie bei schizophrenen Patienten 20 rando-
substanzspezifische Nebenwirkungen eines Antipsychoti- misierte, kontrollierte Studien eingeschlossen werden, davon
kums durch eine mögliche niedrigere Dosierung in der Kom- überprüften 11 Studien die Wirksamkeit der Kombination zur
bination zu reduzieren. antipsychotischen Therapie [27]. Dabei konnte eine höhere
Ansprechrate unter Lithium gefunden werden, wobei die
Häufig steigt allerdings die Nebenwirkungsrate mit zuneh- Überlegenheit nicht in allen Studien zu finden war und ver-
mender Anzahl der eingesetzten Präparate und eine Zuord- schwand, wenn Patienten mit affektiver Begleitsymptomatik
nung der unerwünschten Arzneimittelwirkung zu einem ein- ausgeschlossen wurden.
zelnen Präparat wird erschwert. Generell kann zu einer Kom-
bination verschiedener Antipsychotika deswegen nicht gera- Bei der Augmentation mit Antidepressiva ist zu berücksichti-
ten werden, und die Empfehlung einer antipsychotischen gen, dass diese potentiell zu einer Verstärkung der psychoti-
Monotherapie der Leitlinien bleibt auch nach der hier vorge- schen Symptomatik über eine Anregung des adrenergen
legten Literaturrecherche weiterhin bestehen. Neurotransmittersystems führen können. Bei Patienten mit
überwiegender Negativsymptomatik ist die Kombination
Die eigentliche Indikation zur Kombinationsbehandlung (nach einem Behandlungsversuch mit Clozapin oder einem
von Antipsychotika mit anderen Substanzgruppen (wie der anderen atypischen Antipsychotika) mit Antidepressiva,
z. B. Benzodiazepine, Antidepressiva, Hypnotika, Phasen- bei eventuell konfundierender Parkinsonsymptomatik mit
prophylaktika etc.) kann sich bei unzureichender antipsy- Anticholinergika, möglich. Bei den SSRI war bislang die
chotischer Akutresponse, zur Behandlung von Begleitwir- Kombination mit Paroxetin erfolgversprechend, bei den übri-
kungen oder speziellen Zielsymptomen (z. B. akute Erregung, gen Antidepressiva am ehesten die Kombination mit Mirtaza-
Angst, Depression), die nicht durch Antipsychotika abge- pin.
36 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3)Kombinationstherapie bei Schizophrenie
Zusammenfassung tive pharmacological agents to symptoms
and level of function in schizophrenia. Am
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Die bisherigen Kombinations- und Augmentationsstrategien 6. Stahl SM, Grady MM. A critical review of Lancet 1988; 2: 119–25.
atypical antipsychotic utilization: comparing 21. Small JG, Klapper MH, Malloy FW,
basieren wenig auf der Evidenz von randomisierten kontrol- Steadman TM. Tolerability and efficacy of
monotherapy with polypharmacy and aug-
lierten Studien, sondern eher auf klinischer Erfahrung im Ein- mentation. Curr Med Chem 2004; 11: 313–27. clozapine combined with lithium in schizo-
phrenia and schizoaffective disorder. J Clin
zelfall. Da die vorliegenden Studien eher widersprüchliche 7. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Psychopharmacol 2003; 23: 223–8.
Ergebnisse liefern, wird dies auch in Zukunft so sein. Es feh- Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P,
Modai I, Khaikin M, Weizman A. Sulpiride 22. Biederman J, Lerner Y, Belmaker RH.
len derzeit Studien mit höherer Fallzahl, die eine Aussage zu augmentation in people with schizophrenia Combination of lithium carbonate and halo-
partially responsive to clozapine. A double- peridol in schizo-affective patients. Arch Gen
bevorzugten Kombinationen erlauben, weswegen der Be- blind, placebo-controlled study. Br J Psychia- Psychiatry 1979; 36: 327–33.
handler bei der Orientierung häufig auf seine subjektive Er- try 1997; 171: 569–73. 23. Small JG, Kellams JJ, Milstein V, Moore J.
fahrung sowie auf Einzelfallberichte und Fallserien angewie- 8. Potter WZ, Ko GN, Zhang LD, Yan WW. A placebo-controlled study of lithium com-
Clozapine in China: a review and preview of bined with neuroleptics in chronic schizo-
sen ist. US/PRC collaboration. Psychopharmacology phrenic patients. Am J Psychiatry 1975; 132:
(Berl) 1989; 99 (Suppl): S87–S91. 1315–7.
24. Hogarty GE, McEvoy JP, Ulrich RF, DiBarry
Einer der Gründe, warum solche Studien schwierig durchzu- 9. Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI,
AL, Bartone P, Cooley S, Hammill K, Carter M,
Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, Ertugrul A,
führen sind, ist die fehlende Finanzierung durch die Pharma- Jayathilake K, Gögüs A, Tunca Z, Meltzer HY.
Munetz MR, Perel J. Pharmacotherapy of im-
paired affect in recovering schizophrenic pa-
industrie. Die meisten bis dato publizierten Studien zur A double-blind controlled study of adjunctive
tients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 29–41.
treatment with risperidone in schizophrenic
Monotherapie waren durch die Pharmaindustrie finanziell ge- patients partially responsive to clozapine: ef- 25. Simhandl C, Meszaros K, Denk E, Thau K,
fördert. Verständlicherweise sind die Hersteller auch zunächst ficacy and safety. J Clin Psychiatry 2005; 66: Topitz A. Adjunctive carbamazepine or lithium
63–72. carbonate in therapy-resistant chronic schizo-
an einer Studie zur Überlegenheit ihrer Substanz als Mono- phrenia. Can J Psychiatry 1996; 41: 317.
10. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan
therapie interessiert und weniger an einer Empfehlung der RC, Wong JO, Bergmann A, Falkai P, Pomarol- 26. Kahn EM, Schulz SC, Perel JM, Alexander
Kombination mit einem Konkurrenzpräparat. Clotet E, McKenna PJ, Stip E, Williams R, JE. Change in haloperidol level due to carba-
MacEwan GW, Wasan K, Procyshyn R; mazepine – a complicating factor in com-
Clozapine and Risperidone Enhancement bined medication for schizophrenia. J Clin
Psychopharmacol 1990; 10: 54–7.
Ein weiterer Grund mögen auch die Bedenken vor haftungs- (CARE) Study Group. Clozapine alone versus
clozapine and risperidone with refractory 27. Leucht S, Kissling W, McGrath J. Lithium
rechtlichen Konsequenzen bei noch unzureichend abschätz- schizophrenia. N Engl J Med 2006; 354: 472– for schizophrenia revisited: a systematic re-
baren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen 82. view and meta-analysis of randomized con-
trolled trials. J Clin Psychiatry 2004; 65: 177–
Wechselwirkungen zweier oder mehrerer Substanzen mit dem 11. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes
86.
S, Dadvand M, Paing WW, Shaughnessy RA.
Risiko erhöhter unerwünschter Arzneimittelwirkungen sein. Clozapine augmented with risperidone in the 28. Hesslinger B, Normann C, Langosch JM,
Aus diesen Gründen kann die Finanzierung solcher Studien treatment of schizophrenia: a randomized, Klose P, Berger M, Walden J. Effects of car-
double-blind, placebo-controlled trial. Am J bamazepine and valproate on haloperidol
vermutlich eher im Rahmen einer öffentlichen Förderung er- Psychiatry 2005; 162: 130–6. plasma levels and on psychopathologic
folgen. Hier sind nun vereinzelt Initiativen wie z. B. seitens outcome in schizophrenic patients. J Clin
12. Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP, Psychopharmacol 1999; 19: 310–5.
des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) Culhane MA, Goff DC. Risperidone augmen-
29. Dose M, Apelt S, Emrich HM. Carbama-
tation for schizophrenia partially responsive
mit dem Track „Klinische Studien“ zu erkennen, was aber den to clozapine: a double-blind, placebo-control- zepine as an adjunct of antipsychotic therapy.
Psychiatry Res 1987; 22: 303–10.
Autoren dieser Übersicht bislang als nicht ausreichend er- led trial. Schizophr Res 2007; 92: 90–4.
30. Llorca PM, Wolf MA, Lancon C, Bougerol
scheint, zumal die Durchführung solcher Studien nach der 13. Genc Y, Taner E, Candansayar S. Compari-
T. Clinical efficacy of bromocriptine, carba-
son of clozapine-amisulpride and clozapine-
Novellierung des Arzneimittelgesetzes mit einem erheblichen quetiapine combinations for patients with
mazepine, and cyproheptadine as adjuvant to
neuroleptics in 24 chronic resistant schizo-
bürokratischen und organisatorischen Aufwand einschließ- schizophrenia who are partially responsive to
phrenics. Encephale 1993; 19: 565–71.
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bunden ist. AV, Mateo-Martin I, Guajardo FI. Carbama-
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• Für die Auswahl der antipsychotischen Kombination bei 23–6. tive symptom schizophrenia. Biol Psychiatry
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Therapieresistenz ist derzeit eher das Rezeptorprofil als 15. Volz A, Khorsand V, Gillies D, Leucht S.
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die Studienevidenz zielführend. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane
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• Bei zusätzlichen affektiven Symptomen oder Aggressi- with EEG temporal lobe abnormalities. J Clin
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vität Augmentation mit Stimmungsstabilisierern etc. er- Ninan PT, Robinson D, Weiden PJ, Yadalam 34. Dose M, Hellweg R, Yassouridis A,
folgversprechend. K, Glick ID, Odbert CL. Lithium augmentation Theison M, Emrich HM. Combined treatment
fails to reduce symptoms in poorly responsive
• Bei persistierender Negativsymptomatik Augmentation schizophrenic outpatients. J Clin Psychiatry
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38 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (3)Mitteilungen aus der Redaktion
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