Ponesimod (multiple Sklerose)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V
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IQWiG-Berichte – Nr. 1299 Ponesimod (multiple Sklerose) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-159 Version: 1.0 Stand: 24.02.2022
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Ponesimod (multiple Sklerose) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 02.12.2021 Interne Auftragsnummer A21-159 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Medizinisch-fachliche Beratung Für die vorliegende Dossierbewertung stand keine Beraterin / kein Berater zu medizinisch- fachlichen Fragen zur Verfügung. Beteiligung von Betroffenen Der Fragebogen zur Beschreibung der Erkrankung und deren Behandlung wurde von 2 Personen beantwortet. Das IQWiG dankt den Betroffenen für ihre Beteiligung an dem schriftlichen Austausch über Krankheitserleben, Therapieerfahrungen und Behandlungsziele. Die Betroffenen waren nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Michael Köhler Kirsten Janke Thomas Kaiser Matthias Maiworm Annika Orland Sabine Ostlender Dominik Schierbaum Anja Schwalm Sibylle Sturtz Schlagwörter Ponesimod, multiple Sklerose, Nutzenbewertung, NCT02425644 Keywords Ponesimod, Multiple Sclerosis, Benefit Assessment, NCT02425644 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... viii
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 2
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 4
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 4
2.2 Fragestellung ............................................................................................................. 11
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool ............................................................ 12
2.3.1 Eingeschlossene Studien ...................................................................................... 12
2.3.2 Studiencharakteristika .......................................................................................... 12
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 22
2.4.1 Eingeschlossene Endpunkte ................................................................................. 22
2.4.2 Verzerrungspotenzial ............................................................................................ 25
2.4.3 Ergebnisse ............................................................................................................ 27
2.4.4 Subgruppen und andere Effektmodifikatoren ...................................................... 35
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 38
2.5.1 Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene ............................................. 38
2.5.2 Gesamtaussage zum Zusatznutzen ....................................................................... 42
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 45
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) ...................................... 45
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 45
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 45
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 45
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 49
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 A,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 50
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 51
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 51
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
3.2.3
Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 51
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 51
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 51
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 52
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 53
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 53
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 53
4.3 Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 54
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 55
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 56
5 Literatur ........................................................................................................................... 58
Anhang A Suchstrategien ..................................................................................................... 62
Anhang B Ergebnisse zum Endpunkt bestätigte Krankheitsschübe nach
Protokollversion, unter der die Randomisierung erfolgte ........................................... 63
Anhang C Kaplan-Meier-Kurven ....................................................................................... 64
Anhang D Angaben zu Ergebnissen im Studienverlauf für den Endpunkt
gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels SF-36v2 ................................... 66
Anhang E Ergebnisse zu Nebenwirkungen ........................................................................ 68
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ponesimod................................................ 4
Tabelle 3: Ponesimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ........................ 10
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ponesimod .............................................. 11
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ................... 12
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich:
Ponesimod vs. Teriflunomid.............................................................................................. 13
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs.
Teriflunomid ...................................................................................................................... 14
Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation – RCT, direkter Vergleich:
Ponesimod vs. Teriflunomid.............................................................................................. 19
Tabelle 9: Endpunktübergreifendes Verzerrungspotenzial (Studienebene) – RCT, direkter
Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............................................................................ 21
Tabelle 10: Matrix der Endpunkte – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs.
Teriflunomid ...................................................................................................................... 23
Tabelle 11: Endpunktübergreifendes und endpunktspezifisches Verzerrungspotenzial –
RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid .................................................... 26
Tabelle 12: Ergebnisse (Mortalität, gesundheitsbezogene Lebensqualität,
Nebenwirkungen, dichotom) – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid... 28
Tabelle 13: Ergebnisse (Morbidität, bestätigte Krankheitsschübe) – RCT, direkter
Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............................................................................ 29
Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, Zeit bis zum Ereignis) – RCT, direkter Vergleich:
Ponesimod vs. Teriflunomid.............................................................................................. 30
Tabelle 15: Ergebnisse (Morbidität, stetig) – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs.
Teriflunomid ...................................................................................................................... 31
Tabelle 16: Subgruppen (gesundheitsbezogene Lebensqualität, dichotom) – RCT, direkter
Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............................................................................ 36
Tabelle 17: Ergebnisse (Morbidität, bestätigte Krankheitsschübe) – RCT, direkter
Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............................................................................ 37
Tabelle 18: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Ponesimod vs. Teriflunomid ... 40
Tabelle 19: Positive und negative Effekte für Patientinnen und Patienten mit einem
EDSS-Score ≤ 3,5 aus der Bewertung von Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid .... 43
Tabelle 20: Positive und negative Effekte für Patientinnen und Patienten mit einem
EDSS-Score > 3,5 aus der Bewertung von Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid .... 43
Tabelle 21: Ponesimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................... 44
Tabelle 22: Ponesimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ...................... 53
Tabelle 23: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation .................... 54
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Tabelle 24: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 55 Tabelle 25: Ergebnisse (Morbidität, bestätigte Krankheitsschübe) – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid – Schuberhebung nach Protokollversion ........... 63 Tabelle 26: Häufige UEs – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............... 69 Tabelle 27: Häufige SUEs – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ............. 72 Tabelle 28: Abbrüche wegen UEs – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid ...................................................................................................................... 73 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Vorgehen des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten
in der GKV-Zielpopulation................................................................................................ 46
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum 1. bestätigten Schub bis
Studienende aus der Studie OPTIMUM (ergänzend dargestellt) ...................................... 64
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zur Zeit bis zur bestätigten Behinderungsprogression
(Bestätigung nach 24 Wochen) aus der Studie OPTIMUM .............................................. 65
Abbildung 4: Werte für den PCS des SF-36v2 zu verschiedenen Auswertungszeitpunkten
in der Studie OPTIMUM ................................................................................................... 66
Abbildung 5: Verlaufswerte für den PCS des SF-36v2 in der Studie OPTIMUM .................. 66
Abbildung 6: Werte für den MCS des SF-36v2 zu verschiedenen Auswertungszeitpunkten
in der Studie OPTIMUM ................................................................................................... 67
Abbildung 7: Verlaufswerte für den MCS des SF-36v2 in der Studie OPTIMUM ................. 67
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
9-HPT 9-Hole Peg Test
BAS Bundesamts für Soziale Sicherung
C-SSRS Columbia Suicide Severity Rating Scale
DDD Defined Daily Dose
DMSG Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft e.V.
EDSS Expanded Disability Status Scale
FDA Food and Drug Administration
FSIQ-RMS Fatigue Symptoms and Impacts Questionnaire – Relapsing Multiple Sclerosis
Gd Gadolinium
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
HMG hierarchisierte Morbiditätsgruppe
ICD-10- Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter
GM Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MCS Mental Component Summary (psychischer Summenscore des SF-36v2)
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der
Arzneimittelzulassung
Morbi-RSA morbiditätsorientierter Risikostrukturausgleich
MS multiple Sklerose
MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite
NTD NeuroTransData
PASAT-3 Paced Serial Addition Test-3
PCS Physical Component Summary (körperlicher Summenscore des SF-36v2)
PGI-S Patient Global Impression of Severity
pU pharmazeutischer Unternehmer
PT Preferred Term (bevorzugter Begriff)
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RMS Relapsing Multiple Sclerosis (schubförmige multiple Sklerose)
RRMS Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (schubförmig-remittierende multiple
Sklerose)
SDMT Symbol Digit Modalities Test
SF-36v2 Short Form-36 Health Survey Version 2
SGB Sozialgesetzbuch
SOC System Organ Class (Systemorganklasse)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Abkürzung Bedeutung
SPMS Secondary progressive Multiple Sclerosis (sekundär progrediente multiple
Sklerose)
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
T25W Timed 25-Foot Walk
UE unerwünschtes Ereignis
WPAI:MS Work Productivity and Impairment aufgrund von MS
ZNS zentrales Nervensystem
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ix -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ponesimod gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.06.2021 übermittelt. Die Nutzenbewertung zu o. g. Auftrag wurde dem G-BA am 13.09.2021 übermittelt. Der G-BA hat mit Beschluss vom 02.12.2021 die Beschlussfassung zur Nutzenbewertung von Ponesimod für Patientengruppe a (Fragestellung 1 der Dossierbewertung zum Auftrag A21-83 [1]) vorläufig ausgesetzt und das IQWiG mit einer erneuten Nutzenbewertung auf Basis des bereits übermittelten Dossiers beauftragt. Grund hierfür ist eine Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe aufgrund von Informationen, die im Rahmen des schriftlichen und mündlichen Stellungnahmeverfahrens eingebracht wurden [2,3]. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung einer/eines externen Sachverständigen (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten im Rahmen des Verfahrens zur Dossierbewertung zum Auftrag A21-83 keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlich-klinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos. Die Bewertung wurde unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen im Rahmen des Verfahrens zur Dossierbewertung zum Auftrag A21-83 erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine
Einsicht in das Dossier des pU.
Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4
die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pU notwendig. Es handelte
sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden
Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen.
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung
Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung.
Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA
veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der
Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach
Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden
gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt.
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [4]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [5]).
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben. Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Ponesimod gemäß
§ 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines Dossiers
des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 14.06.2021
übermittelt. Zu diesem Dossier wurde bereits eine Nutzenbewertung erstellt und dem G-BA am
13.09.2021 übermittelt (Dossierbewertung zum Auftrag A21-83). Der G-BA hat mit Beschluss
vom 02.12.2021 die Beschlussfassung zur Nutzenbewertung von Ponesimod für
Patientengruppe a (Fragestellung 1 der Dossierbewertung A21-83) vorläufig ausgesetzt und das
IQWiG mit einer erneuten Nutzenbewertung auf Basis des bereits übermittelten Dossiers
beauftragt. Grund hierfür ist eine Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese
Patientengruppe aufgrund von Informationen, die im Rahmen des schriftlichen und mündlichen
Stellungnahmeverfahrens eingebracht wurden.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ponesimod im
Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, die bislang
noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben, oder mit
krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten,
deren Erkrankung nicht hochaktiv ist.
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 2 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ponesimod
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit RMS mit aktiver IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder Glatirameracetat
Erkrankung, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende oder Dimethylfumarat oder Teriflunomid oder
Therapie erhalten haben, oder mit krankheitsmodifizierender Ocrelizumab unter Berücksichtigung der
Therapie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Zulassung
Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN: Interferon; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RMS: schubförmige multiple Sklerose
Der pU wählt Teriflunomid als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der vom
G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vorliegende Fragestellung.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 12 Monaten herangezogen.
Studienpool und Studiendesign
In die Nutzenbewertung wird die Studie OPTIMUM eingeschlossen.
Studiendesign
Bei der Studie OPTIMUM handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum
Vergleich von Ponesimod mit Teriflunomid. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen
und Patienten mit aktiver RMS und einem Score von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability
Status Scale (EDSS). Die Patientinnen und Patienten waren entweder nicht mit
krankheitsmodifizierenden Therapien vorbehandelt oder hatten vorher eine Behandlung mit
Interferonen, Glatirameracetat, Natalizumab oder Dimethylfumarat erhalten.
Insgesamt wurden in die Studie 1133 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis
1:1 entweder einer Behandlung mit Ponesimod oder Teriflunomid zugeteilt. Die Behandlung
mit Ponesimod und Teriflunomid erfolgte jeweils gemäß Fachinformation über einen Zeitraum
von 108 Wochen.
Primärer Endpunkt der Studie war die jährliche Schubrate. Weitere patientenrelevante
Endpunkte waren Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität
und Nebenwirkungen.
Die Studie OPTIMUM weist mehrere Besonderheiten auf, die auch für die vorliegende
Nutzenbewertung relevant sind. Dies betrifft insbesondere die Frage der Eignung der
Gesamtpopulation, eine hohe Anzahl an wichtigen Protokollverletzungen sowie den Wechsel
der Endpunkterhebung für den primären Endpunkt (Krankheitsschübe) im Studienverlauf.
In die Studie OPTIMUM wurden auch Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die
nicht von der vorliegenden Fragestellung der Nutzenbewertung umfasst sind (hochaktive
Erkrankung trotz angemessener Vorbehandlung mit einer krankheitsmodifizierenden
Therapie). Das Vorgehen des pU zur Abgrenzung dieser Teilpopulation ist sachgerecht.
Allerdings zieht der pU aufgrund des geringen Anteils dieser Patientengruppe (ca. 7 %
der Gesamtpopulation) die Gesamtpopulation heran. Eine hochaktive Erkrankung kann
mit einer erhöhten Schubfrequenz und in der Folge auch einer beschleunigten
Behinderungsprogression einhergehen. Für Patientinnen und Patienten mit hochaktiver
Erkrankung trotz angemessener Vorbehandlung mit einer krankheitsmodifizierenden
Therapie wurde zudem eine abweichende zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt, die
Teriflunomid nicht umfasst (siehe Dossierbewertung zum Auftrag A21-83). Insgesamt
bleibt unklar, ob die Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie OPTIMUM
uneingeschränkt auf die Zielpopulation der nicht vorbehandelten und der vorbehandelten,
nicht hochaktiv erkrankten Patientinnen und Patienten übertragbar sind.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Aus den Studienunterlagen geht hervor, dass bei allen eingeschlossenen Patientinnen und
Patienten mindestens 1 Protokollabweichung aufgetreten ist, bei 47 % mindestens 1
wichtige Protokollabweichung. Unter den Protokollabweichungen sind auch
Abweichungen enthalten, die die Erhebung patientenrelevanter Endpunkte für die
vorliegende Nutzenbewertung betreffen. Sowohl die als wichtig eingeordneten
Protokollabweichungen als auch die weiteren Abweichungen sind zwischen den
Studienarmen zwar überwiegend gleich verteilt und die einzelnen Gründe für
Abweichungen sind außerdem zumeist bei wenigen Patientinnen und Patienten
aufgetreten. Insgesamt bleibt jedoch unklar, ob sich die Abweichungen auf die Ergebnisse
der Studie OPTIMUM auswirken. Dies ist insbesondere bei Endpunkten denkbar, bei
denen nur wenige Ereignisse insgesamt aufgetreten sind, z. B. beim Endpunkt
Bradykardie.
Das Verfahren zur Diagnose und Bestätigung von Krankheitsschüben wurde im Verlauf
der Studie OPTIMUM mit der Protokollversion 4 vom 05.02.2016 maßgeblich geändert.
Es wurde eine Reihe von Neuerungen eingeführt, die die Prozesse der Schuberhebung
erheblich präzisierten. Insbesondere wurde eine gegenseitige Beeinflussung von
behandelnden Neurologinnen oder Neurologen und den verblindeten
Endpunkterheberinnen oder Endpunkterhebern, die die EDSS-Beurteilung durchführten,
nahezu ausgeschlossen. Es wird davon ausgegangen, dass die Schubdiagnose und -
beurteilung ab Protokollversion 4 aufgrund dieser Anpassungen verlässlicher erfolgte als
unter früheren Protokollversionen.
Verzerrungspotenzial und Einschätzung der Aussagesicherheit
Aufgrund der hohen Anzahl an Protokollabweichungen ist das endpunktübergreifende
Verzerrungspotenzial in der Studie OPTIMUM hoch. Auch unter Berücksichtigung des
Einschlusses der nicht relevanten Teilpopulation von Patientinnen und Patienten mit
hochaktiver Erkrankung trotz angemessener Vorbehandlung ist die Aussagesicherheit der
Studienergebnisse für die vorliegende Fragestellung reduziert. Auf Basis der Studie OPTIMUM
können für alle dargestellten Endpunkte maximal Anhaltspunkte, zum Beispiel für einen
Zusatznutzen, abgeleitet werden.
Ergebnisse
Mortalität
Gesamtüberleben
Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität beruhen auf den Angaben zu tödlich verlaufenen UEs. Es
zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus
ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von
Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Morbidität Bestätigte Krankheitsschübe (EDSS-basiert) Für den Endpunkt bestätigte Krankheitsschübe, operationalisiert über die jährliche Schubrate, zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dabei liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal EDSS Score zu Studienbeginn vor. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS Score ≤ 3,5 ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS Score > 3,5 ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten daher nicht belegt. Bestätigte Behinderungsprogression (EDSS-basiert) Für den Endpunkt bestätigte Behinderungsprogression zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Schweregrad der Behinderung (MSFC) Für den Endpunkt Schweregrad der Behinderung, erhoben anhand des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) z-Score, zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Ponesimod. Das 95 %-Konfidenzintervall von Hedgesʼ g liegt allerdings nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,20. Daraus lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. Daher ergibt sich für den Endpunkt Schweregrad der Behinderung kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Fatigue (PGI-S) Für den Endpunkt Fatigue, erhoben anhand des Patient Global Impression of Severity (PGI-S), zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Fatigue kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mittels SF-36v2 Der pU legt für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels SF-36v2 Auswertungen zu Responderanalysen sowohl bezogen auf eine Verbesserung als auch auf eine Verschlechterung gegenüber Studienbeginn vor. In der vorliegenden Datensituation werden beide Operationalisierungen berücksichtigt und die Ergebnisse für die Bewertung des Zusatznutzens in der Gesamtschau interpretiert. Für den körperlichen Summenscore (PCS) des SF-36v2 zeigt sich für die Auswertungen zur Verbesserung gegenüber Studienbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Auswertungen zur Verschlechterung gegenüber Studienbeginn Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ponesimod. Dabei liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal EDSS Score zu Studienbeginn vor, die konsistent zur Effektmodifikation beim Endpunkt jährliche Schubrate ist. Daraus ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS Score ≤ 3,5 für den PCS des SF-36v2 ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS Score > 3,5 ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten daher nicht belegt. Für den psychischen Summenscore (MCS) des SF-36v2 zeigt sich weder bezüglich einer Verbesserung noch einer Verschlechterung gegenüber Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für den MCS des SF-36v2 kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Nebenwirkungen SUEs, Abbruch wegen UEs Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diese Endpunkte jeweils kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein höherer oder geringerer Schaden ist daher nicht belegt. Spezifische UEs Bradykardie (PT, UE) Für den Endpunkt Bradykardie zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Ponesimod. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SOC, SUE) Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein höherer oder geringerer Schaden ist daher nicht belegt. Alopezie (PT, UE) Für den Endpunkt Alopezie zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Ponesimod. Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Ponesimod im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau zeigen sich für erwachsene Patientinnen und Patienten mit RMS mit aktiver Erkrankung, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben, oder mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist, sowohl positive als auch negative Effekte für Ponesimod im Vergleich zu Teriflunomid. Positive Effekte zeigen sich dabei teilweise nur für die Subgruppe mit geringerer Krankheitsschwere (EDSS-Score zu Studienbeginn ≤ 3,5). Aus diesem Grund erfolgt die Abwägung positiver und negativer Effekte im Folgenden getrennt nach Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score ≤ 3,5 und Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score > 3,5. Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score ≤ 3,5 Für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score von ≤ 3,5 zeigen sich bei der Morbidität (bestätigte Krankheitsschübe) und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36v2, körperlicher Summenscore [PCS]) ausschließlich positive Effekte von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, jeweils mit dem Ausmaß beträchtlich. Bei den Nebenwirkungen zeigen sich für einzelne spezifische UEs sowohl positive (Alopezie) als auch negative (Bradykardie) Effekte von Ponesimod. In der Gesamtschau ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score von ≤ 3,5 ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score > 3,5 Für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score von > 3,5 zeigen sich weder bei der Morbidität noch bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität positive oder negative Effekte von Ponesimod gegenüber Teriflunomid. Bei den Nebenwirkungen zeigen sich für einzelne spezifische UEs sowohl positive (Alopezie) als auch negative (Bradykardie) Effekte von Ponesimod. Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit einem EDSS-Score von > 3,5 keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Ponesimod gegenüber Teriflunomid, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Ponesimod. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-
Dossierbewertung A21-159 Version 1.0
Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Tabelle 3: Ponesimod – Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
Vergleichstherapiea des Zusatznutzens
erwachsene Patientinnen und IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder Patientinnen und Patienten mit
Patienten mit RMS mit aktiver Glatirameracetat oder EDSS ≤ 3,5: Anhaltspunkt für
Erkrankung, die bislang noch keine Dimethylfumarat oder einen beträchtlichen Zusatznutzen
krankheitsmodifizierende Therapie Teriflunomid oder Ocrelizumab Patientinnen und Patienten mit
erhalten haben, oder mit unter Berücksichtigung der EDSS > 3,5: Zusatznutzen nicht
krankheitsmodifizierender Therapie Zulassung belegt
vorbehandelte erwachsene
Patientinnen und Patienten, deren
Erkrankung nicht hochaktiv ist
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN: Interferon; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RMS: schubförmige multiple Sklerose
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
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Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Ponesimod im
Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, die bislang
noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben, oder mit
krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten,
deren Erkrankung nicht hochaktiv ist. Patientinnen und Patienten mit hochaktiver Erkrankung
trotz Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie sind von der vorliegenden
Nutzenbewertung nicht umfasst. Diese Patientengruppe wurde bereits in der Dossierbewertung
zum Auftrag A21-83 untersucht [1].
Aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA ergibt sich die in
Tabelle 4 dargestellte Fragestellung.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Ponesimod
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
erwachsene Patientinnen und Patienten mit RMS mit aktiver IFN-β 1a oder IFN-β 1b oder Glatirameracetat
Erkrankung, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende oder Dimethylfumarat oder Teriflunomid oder
Therapie erhalten haben, oder mit krankheitsmodifizierender Ocrelizumab unter Berücksichtigung der
Therapie vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Zulassung
Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pU
aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen
eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pU fett markiert.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; IFN: Interferon; pU: pharmazeutischer Unternehmer;
RMS: schubförmige multiple Sklerose
Der pU wählt Teriflunomid als zweckmäßige Vergleichstherapie und folgt damit der vom
G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vorliegende Fragestellung gemäß
Beschluss vom 02.12.2021 [2,3].
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs) mit einer Mindestdauer von 12 Monaten herangezogen. Dies
entspricht den Einschlusskriterien des pU.
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Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Studienliste zu Ponesimod (Stand zum 13.04.2021)
bibliografische Recherche zu Ponesimod (letzte Suche am 22.04.2021)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Ponesimod (letzte Suche am
20.04.2021)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Ponesimod (letzte Suche am 10.05.2021)
Die Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools erfolgte durch:
Suche in Studienregistern zu Ponesimod (letzte Suche am 07.07.2021), Suchstrategien
siehe Anhang A
Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikationc
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb
des zu
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein (ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
AC-058B301 ja ja nein ja [6,7] ja [8,9] ja [10,11]
(OPTIMUMd)
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere öffentlich
verfügbare Quellen
d. Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
2.3.2 Studiencharakteristika
Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studie zur Nutzenbewertung.
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Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs. Teriflunomid
Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der Studiendauer Ort und Zeitraum der Primärer Endpunkt;
randomisierten Durchführung sekundäre Endpunktea
Patientinnen und
Patienten)
OPTIMUM RCT, erwachsene Patientinnen Ponesimod (N = 567) Screening: bis 45 Tage 172 Zentren in Bosnien primär: jährliche
doppelblind, und Patienten (18–55 Teriflunomid (N = 566) vor Randomisierung und Herzegowina, Schubrate
parallel Jahre) mit aktiverb RMS Bulgarien, Deutschland, sekundär: Morbidität,
und einem EDSS-Score Behandlung: Finnland, Frankreich, gesundheitsbezogene
von 0–5,5 zu 108 Wochenc Georgien, Griechenland, Lebensqualität, UE
Studienbeginn, nicht Israel, Italien, Kanada,
vorbehandelt oder mit Kroatien, Lettland,
IFN β-1a, IFN β-1b, Beobachtung: Litauen, Mexiko, Polen,
Glatirameracetat, bis 37 Tage nach Ende Portugal, Rumänien,
Natalizumab oder der Behandlungsphased Russland, Schweden,
Dimethylfumarat Serbien, Spanien,
vorbehandelt Tschechien, Türkei,
Ukraine, Ungarn, USA,
Vereinigtes Königreich,
Weißrussland
04/2015 – 05/2019
a. Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben
zu relevanten verfügbaren Endpunkten für diese Nutzenbewertung.
b. aktive Erkrankung war definiert als: ≥ 1 Schub von Monat 12 bis Monat 1 oder ≥ 2 Schübe von Monat 24 bis Monat 1 oder in den letzten 6 Monaten ≥ 1 Gd-
anreichernde Läsion, jeweils vor der ersten EDSS-Beurteilung
c. Nach Ende der randomisierten Behandlung hatten die Patientinnen und Patienten die Möglichkeit, an einer 1-armigen Extensionsstudie teilzunehmen
d. Patientinnen und Patienten, die in die Extensionsstudie übergingen, unterzogen sich ebenfalls einer Nachbeobachtung bis 37 Tage nach Behandlungsende;
Patientinnen und Patienten, die die Behandlung vorzeitig beendeten, wurden bis Woche 108 weiter beobachtet
EDSS: Expanded Disability Status Scale; Gd: Gadolinium; IFN: Interferon; N: Anzahl randomisierter Patientinnen und Patienten; pU: pharmazeutischer
Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RMS: schubförmige multiple Sklerose; UE: unerwünschtes Ereignis
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Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022
Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Ponesimod vs.
Teriflunomid
Studie Intervention Vergleich
OPTIMUM Ponesimod, oral, 1-mal täglich Teriflunomid, oral, 1-mal täglich
Titrationsphase: Tag 1 bis 14: 14 mg + Placebo
Tag 1 und 2: 2 mg
Tag 3 und 4: 3 mg Erhaltungsphase (ab Tag 15): 14 mg
Tag 5 und 6: 4 mg
Tag 7: 5 mg
Tag 8: 6 mg
Tag 9: 7 mg
Tag 10: 8 mg
Tag 11: 9 mg
Tag 12 bis 14: 10 mg
jeweils + Placebo
Erhaltungsphase (ab Tag 15):
20 mg
Nicht erlaubte Vor- und Begleitbehandlung
≤ 7 Tage vor Studienbeginn: Interferone, Glatirameracetat
≤ 15 Tage vor Studienbeginn: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Digoxin oder andere
Antiarrhytmika, systemische Therapien zur Senkung der Herzfrequenz sowie Colestyramina
oder Aktivkohlea
≤ 30 Tage vor Studienbeginn: adenokortikotropisches Hormon, systemische
Kortikosteroide (soweit nicht nur kurzfristig zur Behandlung von Schüben eingesetzt)b,
Dimethylfumarat, Lebendimpfstoffe
≤ 90 Tage vor Studienbeginn: Plasmapherese, Zytapherese, Immunglobuline (i. v.),
experimentelle Therapien außer Biologika
≤ 180 Tage vor Studienbeginn: Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Natalizumab,
andere systemische Immunsuppressiva, experimentelle Biologika, die nicht lymphozyten-
depletierend wirken (z. B. Daclizumab)
≤ 24 Monate vor Studienbeginn: lymphozyten-depletierende Biologika (z. B. Rituximab,
Ocrelizumab), Cladribin
Zu jedem Zeitpunkt vor Studienbeginn: Alemtuzumab, Mitoxantron, Leflunomid,
Teriflunomid, Fingolimod, Ponesimod, andere experimentelle S1P-Modulatoren,
Stammzelltransplantation
andere krankheitsmodifizierende Therapien
Bestrahlung des lymphatischen Gewebes
Erlaubte Begleitbehandlung:
Dalfampridin, falls ≥ 90 Tage vor Randomisierung in stabiler Dosis
a. für beschleunigte Wirkstoffelimination erlaubt, falls notwendig
b. Methylprednisolon 1 g/Tag, i. v. für 3–5 Tage zur Behandlung von Schüben und Prednison- Äquivalent
≤ 10 mg für kurzfristige Behandlung (≤ 2 Wochen/Zyklus mit anschließender Pause ≥ 8 Wochen) erlaubt
i. v.: intravenös; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; S1P: Sphingosin-1-Phosphat
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Dossierbewertung A21-159 Version 1.0 Ponesimod (multiple Sklerose) 24.02.2022 Studiendesign Bei der Studie OPTIMUM handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Ponesimod mit Teriflunomid. Eingeschlossen wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit aktiver RMS und einem Score von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS). Eine aktive Erkrankung war definiert als das Auftreten von ≥ 1 Schub von Monat 12 bis Monat 1 oder ≥ 2 Schübe von Monat 24 bis Monat 1 oder ≥ 1 Gadolinium(Gd)-anreichernde Läsion in den letzten 6 Monaten, jeweils vor der ersten EDSS-Beurteilung. Die Patientinnen und Patienten waren entweder nicht mit krankheitsmodifizierenden Therapien vorbehandelt oder hatten vorher eine Behandlung mit Interferonen, Glatirameracetat, Natalizumab oder Dimethylfumarat erhalten. Insgesamt wurden in die Studie 1133 Patientinnen und Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit Ponesimod (N = 567) oder Teriflunomid (N = 566) zugeteilt. Die Behandlung mit Ponesimod und Teriflunomid erfolgte jeweils gemäß Fachinformation [12,13] über einen Zeitraum von 108 Wochen. Nach Ende der verblindeten Behandlungsphase konnten die Patientinnen und Patienten in eine 1-armige Extensionsstudie zur Behandlung mit Ponesimod eingeschlossen werden. Primärer Endpunkt der Studie war die jährliche Schubrate. Weitere patientenrelevante Endpunkte waren Endpunkte der Kategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Die Studie OPTIMUM weist mehrere Besonderheiten auf, die auch für die vorliegende Nutzenbewertung relevant sind. Dies betrifft insbesondere die Frage der Eignung der Gesamtpopulation, eine hohe Anzahl an wichtigen Protokollverletzungen sowie den Wechsel der Endpunkterhebung für den primären Endpunkt (Krankheitsschübe) im Studienverlauf. Auf diese Punkte wird nachfolgend im Detail eingegangen. Eignung der Gesamtpopulation der Studie OPTIMUM für die vorliegende Nutzenbewertung Die in die Studie OPTIMUM eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren teils noch nicht vorbehandelt und teils mit Interferonen, Glatirameracetat, Natalizumab oder Dimethylfumarat vorbehandelt. Von der Fragestellung der vorliegenden Nutzenbewertung sind noch nicht mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Patientinnen und Patienten sowie vorbehandelte Patientinnen und Patienten umfasst, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist (siehe Abschnitt 2.2). Unter den vorbehandelten Patientinnen und Patienten waren in der Studie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -
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