Ambulant erworbene Pneumonie Diagnostik und antimikrobielle Therapie unter Berücksichtigung der S3-Leitlinie - Dr. Thomas Mertes 14.03.2013

Ambulant erworbene Pneumonie

        Diagnostik und
   antimikrobielle Therapie
  unter Berücksichtigung der
         S3-Leitlinie

                   Dr. Thomas Mertes
                       14.03.2013
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Ambulant erworbene Pneumonie

definiert als

akute mikrobielle Infektion des Lungenparenchyms des
erwachsenen Patienten ohne Abwehrschwäche

unter Ausschluss einer im Krankenhaus erworbenen bzw.
innerhalb der ersten vier Wochen nach Entlassung
erworbenen Pneumonie

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Ambulant erworbene Pneumonie

Gesamthäufigkeit der CAP in Deutschland:
• 400. – 600.000 Patienten pro Jahr,
• davon 200.000 hospitalisiert

Letalität:   bei ambulant behandelten Patienten 0.6%
             bei stationär behandelten Patienten 13-14%

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Ambulant erworbene Pneumonie

  Nach welchen Kriterien erfolgt eine Einweisung ins
  Krankenhaus ??

• Entscheidung beruht auf dem klinischen Urteil des Arztes
• diese kann objektiviert werden durch Verwendung des
  CRB-65-Index
   –   Confusion (Bewußtseinstrübung)
   –   Respiratory rate (Atemfrequenz > 30/min)
   –   Blood pressure (Blutdruck diast. < 60, syst. < 90 mmHg)
   –   Alter > 65 Jahre

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Ambulant erworbene Pneumonie

Einteilung der CAP in:        Management:
• Leichtgradige CAP mit und   im ambulanten Bereich
   ohne Risikofaktoren

• Mittelschwere CAP           im Krankenhaus auf
                              Normalstation
• Schwergradige CAP mit       im Krankenhaus auf einer
  und ohne Indikation für     Überwachungs- bzw.
  eine empirische             Intensivstation
  antipseudomonale
  Therapie
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Leichtgradige CAP ohne Risikofaktoren

• Patienten ohne Risikofaktoren:

   • Keine mikrobiologische Diagnostik

   • Monotherapie mit       Aminopenicillin oder
                            Makrolid oder
                            Doxycyclin
                            über 5 – 7 Tage

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Leichtgradige CAP mit Risikofaktoren

• Patienten mit Risikofaktoren wie
  -    Antibiotika-Vortherapie
  -    chron. internistische und neurologische
       Begleiterkrankungen
  -    Pflegeheim

       mikrobiologische Diagnostik: Sputumuntersuchung
       Therapie mit     Aminopenicillin plus BLI (bei Verdacht auf
       Koinfektion mit Chlamydia pneumoniae, Mykoplasmen, Legionellen
       zusätzliche Gabe von Makrolid-AB) oder
                         Fluorchinolone (Levo-/Moxifloxacin)
                         über 5 – 7 Tage
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Management der mittelschweren CAP
            im Krankenhaus auf Normalstation

mikrobiologische Diagnostik
• Entnahme von 2 Blutkulturen
• Diagnostische Pleurapunktion
• Legionellen-Antigen-Nachweis (Urin)
• Mikrobiologische Sputumuntersuchung
Therapie
     parenterale Gabe von ß-Lactam-AB ( Cefuroxim, Ceftriaxon)
     plus orale Gabe eines Makrolid-AB
     orale Gabe eines Fluorchinolons (Levo-/Moxifloxacin)

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Management der schweren CAP
                im Krankenhaus auf Intensivstation

mikrobiologische Diagnostik
•   Entnahme von 2 Blutkulturen
•   Diagnostische Pleurapunktion
•   Legionellen-Antigen-Nachweis (Urin)
•   Mikrobiologische Sputumuntersuchung
•   Evtl. Durchführung einer Bronchoskopie

Therapie:
Patient ohne Pyo-Risiko:          Breitspektrum-ß-Lactam-AB plus
                                  Makrolid über 8 – 10 Tage
Patient mit Pyo-Risiko:           Pyo-wirksames -ß-Lactam-AB plus
                                  Ciprofloxacin über 8 – 14 Tage

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Häufigkeit von Erregern der CAP in D
                im Rahmen des CAPNETZ

Sehr häufig (40-50%)    S.pneumoniae
Gelegentlich (5-10%)    Hämophilus influenzae
                        Mykoplasma pneumoniae
                        Moraxella catharralis
                        Enterobacteriaceae
                        Resp. Viren (RSV, Adeno, Influenza)

Selten (

Häufigkeit von Erregern der CAP in D
                    im Rahmen des CAPNETZ

Pseudomonas aeruginosa
  kommt in D als Erreger einer CAP keine größere
  Bedeutung zu und muss nur bei schwer erkrankten
  Patienten bei der empirischen Therapie bei folgenden
  Risikofaktoren beachtet werden:
• Schwere strukturelle chron. Lungenerkrankung (schwere COPD)
  mit AB-vortherapie oder vorausgegangener Hospitalisierung ( in den
  letzten drei Monaten)
• Bekannte Kolonisation durch Pseudomonas
• Bronchiektasen
• Mukoviszidose
• Steroidtherapie (mind. 10 mg Prednisolon über 4 Wochen)

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Diagnostik schnell wachsender Erreger

• über die Mikroskopie......

Zytologische Beurteilung 
 Prüfung der Probenqualität
 Ausmaß der Speichelbeimengung
 Hinweis auf Entzündungszellinfiltration

Bakteriologische Beurteilung 
 Nachweis eines Leitkeimes
 Kontamination durch
  Mundflorakeime

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Diagnostik schnell wachsender Erreger

• …..und   die Kultur
    aus Sekreten der unteren Atemwege, Pleuraflüssigkeit und
    Blut
•   Basiskultur:
   Columbia-Agar (Pneumos)
   Kochblut mit Oleandomycin (Haemophilus)
   Lactose-Indikator-Agar (z.B. McConkey) als
    Selektivmedium für Enterobacteriaceae und
    Nonfermenter

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Diagnostik schnell wachsender Erreger

Hauptprobleme der Kultur:
•     Dauer (24-48 h)
•     Niedrige Sensitivität der Blutkulturen (ca. 16%)
•     Sputumkulturen weisen je nach Studie in 29 – 90% der
      Fälle irgendeinen Erreger nach, bei ambulanten
      Patienten in weniger als 20%
•     selbst bei bakteriämisch verlaufenden Pneumokokken-
      Pneumonien gelingt der Erregernachweis über die
      Sputumkultur nur in 40-50% der Fälle

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Diagnostik schnell wachsender Erreger

Ursachen für die niedrige Sensitivität der Kultur:

•   Nicht-optimale Entnahmetechnik
•   Ungeeignetes Probenmaterial
•   Zu lange Transportzeiten (> 4 h)
•   Vorausgegangene Antibiotikatherapie

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Spezielle Erreger : Legionella pneumophila

Krankheitsbild und klinische Symptomatik
• Das Spektrum der klinischen Manifestationen reicht von asymptomatischen Infektionen
    bis zu schwerwiegenden Pneumonien, die in 10–15 % der Fälle einen tödlichen Verlauf
    nehmen
• Inkubationszeit ca. 2 bis 10 Tage (Median: 6 bis 7 Tage)
• schweren atypischen Form der Lungenentzündung
• beginnt meist mit uncharakteristischen Prodromalerscheinungen, wie allgemeinem
    Unwohlsein, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen, unproduktivem Reizhusten.
• Innerhalb weniger Stunden kommt es zu Thoraxschmerzen, Schüttelfrost,
    Temperaturanstieg auf 39–40,5 °C, gelegentlich auch Abdominalschmerzen mit
    Durchfällen und Erbrechen.
• Infolge einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) kann es zu Benommenheit bis
    hin zu schweren Verwirrtheitszuständen kommen.
• Röntgenuntersuchung : Pneumonie mit zunächst fleckiger Infiltration, später mit
    zunehmender Verdichtung ganzer Lungenlappen.
• Die Rekonvaleszenz ist meist langwierig. In einigen Fällen kann als Folge der Erkrankung
    eine eingeschränkte Lungenfunktion zurückbleiben oder eine Lungenfibrose entstehen.

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Spezielle Erreger : Legionella pneumophila

Risikogruppen

•   Menschen mit einem geschwächten Immunsystem tragen insgesamt ein
    höheres Erkrankungsrisiko:
•   Hierzu zählen vor allem ältere Menschen, bei denen oft spezifische
    Grunderkrankungen, wie z. B. Diabetes mellitus, vorliegen.
•   Patienten, die unter immunsupprimierter Therapie stehen z. B. nach
    Organtransplantationen, Knochenmarktransplantationen oder zytostatischer
    Behandlung von Leukämien.
•   Dauermedikation mit Kortikoiden und TNF-alpha-Antikörpern sowie exzessiver
    Nikotin- und Alkoholmissbrauch stellen Risikofaktoren dar.
•   Erkrankungen treten hauptsächlich bei Erwachsenen auf, wobei Männer
    häufiger erkranken als Frauen.

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Spezielle Erreger : Legionella pneumophila

Vorkommen:
• Seit Einführung der Legionellose-Meldepflicht im Jahr 2001 : jährlich rund
   600 Erkrankungen
• Die im Rahmen der allgemeinen Meldepflicht an das RKI übermittelten
   Fallzahlen repräsentieren nur einen Bruchteil der tatsächlichen
   Erkrankungen.
• Es ist von einer erheblichen Untererfassung auszugehen, da mit hoher
   Wahrscheinlichkeit nicht alle Fälle von Legionärskrankheit auch als solche
   erkannt werden.
• Das klinische Bild allein lässt keine Rückschlüsse auf den ursächlichen
   Erreger zu, daher kann die Legionellen-Pneumonie nur durch eine
   spezifische Erregerdiagnostik festgestellt werden.
• Jedoch wird zu selten eine Labordiagnostik auf Legionellen durch den
   behandelnden Arzt veranlasst, so dass nur wenige Pneumonien als
   Legionärskrankheit identifiziert und gemeldet werden
• Nach Schätzungen des Kompetenznetzwerkes für ambulant erworbene
   Pneumonien (CAPNETZ) geht man in Deutschland von etwa 15.000 bis
   30.000 Fällen von Legionärskrankheit pro Jahr aus.

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Legionella pneumophila - Diagnostik

Kultur auf BCYE-Agar, 3 – 7 Tage bebrüten
(Sensitivität zw. 10 und 80%)

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Legionella pneumophila - Diagnostik

• Antigen-Nachweis aus Urin mittels immunchromatographischem
   Schnelltest (weist nur Leg.pneumophila der Serogruppe 1 nach)
   (Sensitivität zw. 80 und 94%, Spezifität 100%)

• Nucleinsäure-Amplifikationsverfahren
        aus Sputum, BAL, Trachealsekret, Rachenabstrich
        es gibt keine Besiedlung, d.h. Nachweis ist gleich Infektion
        (Sensitivität zwischen 90-100%, Spezifität 100%)

• Serologie: Ak-Bildung frühestens nach 10 Tagen
•      Nachweis eines 4-fachen Titeranstiegs oft erst nach 3-6 Wochen
•      Bei 20% der Patienten keine Serokonversion innerhalb 4-6 Wochen
•      Serologie wird nicht empfohlen
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Diagnostik spezieller Erreger

Mykoplasma pneumoniae
 Kultur auf Spezialnährboden benötigt mind. 10 – 14 Tage (bis 5
  Wochen) und gelingt nur bei hoher Keimdichte  wird daher nicht
  empfohlen

 Serologie: Nachweis von IgG,IgM- und IgA-Antikörpern aus dem Serum
  (IgM meist nur bei Kindern nach Erstkontakt positiv, bei Erwachsenen IgA)
  für das akute Management einer CAP kommt eine Serodiagnostik häufig zu
  spät

 Nucleinsäure-Amplifikationsverfahren
  „die M.p.-PCR aus dem Rachenabstrich scheint zur Zeit der beste Test für
  die Diagnose einer Mykoplasmen-Pneumonie zu sein“

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Diagnostik spezieller Erreger

Chlamydia pneumoniae

• Kultur  Chl. kann als obligat intrazellulärer Erreger nur in eukaryontischen Zellen
   angezüchtet werden

• Serologie (EIA und Immunoblot)
     • IgM-Antwort meist nur bei Erstinfektionen, oft erst 2-3 Wochen nach Erkrankungsbeginn,
       bei Reinfektion häufig nicht nachweisbar
     • hohe Prävalenz von IgG-Antikörpern bei Erwachsenen, erreichen oft erst nach 6 – 8 Wochen
       hohe Titer
     • Mangelhafte Spezifität (Kreuzreaktivität mit C.trachomatis)

• Nucleinsäure-Amplifikationsverfahren
     „können die Diagnostik beschleunigen; derzeit wenige Studien mit geringen Fallzahlen“
      Erreger können den Respirationstrakt besiedeln

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Spezielle Erreger: Bordetella pertussis

• Bordetella (B.) pertussis ist ein kleines, unbewegliches,
  bekapseltes, aerobes, gramnegatives Stäbchen.
• Es bildet eine Vielzahl von Toxinen und Virulenzfaktoren wie
  Pertussis-Toxin (PT), filamentöses Hämagglutinin (FHA), Trachea-
  Zytotoxin, Pertactin, hitzelabiles Toxin und Adenylatzyklase-
  Toxin.
• Die Vermehrung der Bordetellen erfolgt auf dem zilientragenden
  Epithel der Atemwegsschleimhäute.
• Sie verursachen dort eine lokale Zerstörung der Mukosa. Eine
  Reihe von Toxinen verschlechtert zusätzlich lokal die
  Abwehrkräfte und verursacht Gewebeschäden.

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Spezielle Erreger: Bordetella pertussis

• In den letzten Jahren zeigt sich eine Verschiebung der
  Erkrankungen vom Kindesalter in das Jugend- und
  Erwachsenenalter
• So lag das Durchschnittsalter 1995 noch bei 15,1 Jahren und
  stieg bis zum Jahr 2008 auf 41,7 Jahre an.
• Dies ist unter anderem auch eine Folge des Rückgangs der
  Immunität mit zunehmendem Abstand zur Impfung bzw.
  Erkrankung.
• Seit 2002 wird außerdem ein deutlicher Anstieg der Pertussis-
  Inzidenz auch bei jüngeren Kindern ab dem Alter von 5 Jahren
  beobachtet, von denen ein hoher Anteil vollständig geimpft ist.

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Spezielle Erreger: Bordetella pertussis
Klinische Symptomatik
• Pertussis ist in der Regel eine Erkrankung über mehrere Wochen bis
    Monate.

• Inkubationszeit 7–20 Tage.
• Stadium catarrhale (Dauer 1–2 Wochen): grippeähnliche Symptome
  wie Schnupfen, leichter Husten, Schwäche und kein oder nur mäßiges
  Fieber
• Stadium convulsivum (Dauer 4–6 Wochen): anfallsweise auftretende
  Hustenstöße (Stakkatohusten), gefolgt von inspiratorischem Ziehen.
  Das typische Keuchen wird bei ca. der Hälfte der kindlichen Fälle
  beobachtet. Fieber fehlt oder ist nur geringfügig ausgeprägt. Wenn es
  vorhanden ist, deutet es in der Regel auf eine bakterielle
  Sekundärinfektion hin.
• Stadium decrementi (Dauer 6–10 Wochen): Es kommt zum
  allmählichen Abklingen der Hustenanfälle.

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Bordetella pertussis - Diagnostik
• Eine Indikation für eine weiterführende Diagnostik besteht bei
  längerem Husten ohne typische Hustenanfälle v.a. bei ungeimpften
  Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, aber auch bei Geimpften und
  bei Säuglingen.
• Die Labordiagnostik ist abhängig vom Krankheitsstadium. In frühen
  Stadien der Erstinfektion ist theoretisch ein kultureller Nachweis von
  B. pertussis und B. parapertussis aus tiefen Nasopharyngealabstrichen
  oder nasopharyngealen Sekreten möglich.
• Probleme und Unerfahrenheit bei der Materialentnahme sowie beim
  Transport können die Sensitivität der Kultur deutlich senken, da
  Bordetellen sehr empfindlich gegen Austrocknung und Kälte sind.
  Während die Kultur 100 % spezifisch ist, schwankt ihre Sensitivität
  zwischen maximal 70 % (frühes Krankheitsstadium bei ungeimpften
  Säuglingen) und unter 5 % (Jugendliche und Erwachsene). Die
  Anzüchtung von B. pertussis dauert mindestens drei Tage, die
  von B. parapertussis mindestens zwei Tage.

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Bordetella pertussis - Diagnostik

• Aus tiefen Nasopharyngealabstrichen bzw. nasopharyngealen
  Sekreten ist ein Nachweis von B.-pertussis-DNA
  mittels PCR sinnvoll und kann bis zu vier Wochen nach Beginn
  des Std. convulsivum durchgeführt werden
• Der Nachweis von B. pertussis ist einmal isoliert mittels realtime-
  PCR möglich, zum anderen mittels multiplex-PCR (CAP BAK), bei
  der auch B.parapertussis mit erfasst wird

• Die PCR ist schnell (Ergebnis innerhalb von 24 h), sehr sensitiv
  und kann somit auch bei Geimpften sowie bei Jugendlichen und
  Erwachsenen mit deutlich höherer Sensitivität als die Kultur
  eingesetzt werden.

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Bordetella pertussis - Diagnostik

• Die Serodiagnostik (IgG-, IgA-EIA) ist für die Frühdiagnostik
  ungeeignet, da spezifische Antikörper im Serum frühestens beim
  Übergang ins Stadium convulsivum nachweisbar sind.
• Da bei einem Großteil der Schulkinder, Jugendlichen und
  Erwachsenen IgG- und IgA-Antikörper gegen Pertussis-Toxin (PT)
  nachweisbar sind, kann nur ein signifikanter Anstieg der
  Antikörperkonzentration oder aber ein einmalig über einem
  Grenzwert (IgG-PT ≥ 100 IU/ml) liegender Wert als Hinweis auf
  eine vor kurzem erworbene Infektion gewertet werden.
• Ferner kann eine Impfantwort nicht von einer Infektion
  unterschieden werden.
• Eine Beurteilung der Immunität gegen Pertussis ist mit Hilfe von
  serologischen Methoden nicht möglich.
                                                                     28

CAP BAK – Test von GenID

• ermöglicht aus Materialien des Respirationstraktes (Rachenabstrich,
  Sputum, Tracheal- und Bronchialsekret) den DNA-Nachweis von
  bakteriellen Erregern in einem PCR-Ansatz:

  Streptococcus pneumoniae                 Chlamydia pneumoniae
  Haemophilus influenzae                   Mykoplasma pneumoniae
  Moraxella catarrhalis                    Legionella pneumophila
  Bordetella pertussis/parapertussis

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CAP BAK – Test von GenID

Isolierung der DNA mittels
Maxwell von Promega
(40 min)

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CAP BAK – Test von GenID

Amplifikation der Genfragmente der
Erreger mittels spezifischer Primer im
Thermalcycler (70min)

Identifizierung der amplifizierten
Genfragmente durch
Hybridisierungsreaktion mit
sequenzspezifischen
Oligonucleotidsonden auf
Nitrocellulosestreifen (120 min)

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CAP BAK – Test von GenID
                    Abrechnung

GOÄ                      4780, 4783, 3x 4785 = 134,07 €

Krankenhaus - GOÄ        Festpreis 48,87 €

EBM                      32839 Chlamydia pneumoniae       20.50 €
                         32842 Mykoplasma                 20.50 €

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