Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD

Die Seite wird erstellt Manuel Petersen
 
WEITER LESEN
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Prospektive Studienplanung:

        Christian Lattermann, MD
                   Vice Chair Clinical Research
                            Professor
        Dept. Orthopaedic Surgery and Sports Medicine
Clinical Co-Director: Sports Medicine Research Institute (SMRI)
      Director: Center for Cartilage Repair and Restoration
               University of Kentucky

           Team Physician University of Kentucky
         Team Physician Eastern Kentucky University
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Prospektiv und Retrospektiv:

• Studien können retrospektiv oder prospektiv angelegt
  sein. Das hängt von dem Zeitpunkt der Aufnahme des
  Patienten in die Studie ab.

     Retrospektiv                          Prospektiv

   Vergangenheit                              Zukunft
                           Studienbeginn
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Prospektive Studien:
• Der Zeitpunkt der Patientenaufnahme in die Studie muss klar
  definiert sein
• Idealerweise, sollte die Studienabsicht klar definiert sein und ein
  Protokoll existieren
• Ein nachträglicher Zeitpunkt für den Studienanfang kann nicht
  bestimmt werden, auch wenn die Anfangsdaten vorhanden sind.
  (in klinischen Studien eher unwahrscheinlich)
  =>. Ausnahme: prospektives Datenregister
                             Prospektive Studie

              “Ereigniss”                           “outcome”

                             Retrospektive Studie
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Studientypen und wofür sie verwendet werden:
 Case-Control
  Risikofaktoren         Fälle
  Häufigkeit           Kontrollen

 Retrospektive Kohorte               Prospektive Kohorte
 Risikofaktor +      Inzidenzrate     Risikofaktor +      Inzidenzrate
 Risikofaktor -                       Risikofaktor -

                                     Randomisierte Studie (RCT)
• Anzahl der Fälle unklar             Behandelt           Inzidenzrate
• Missende Daten                      Nicht behandelt

• Dient Dazu, über ein
  Problem zu informieren
     Vergangenheit                                      Zukunft
                             Studienbeginn
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Level of Evidence (LOE)
• RCT ist die höchste individuelle Studienkategorie
• Wenn ein RCT nicht durchgeführt werden kann, dann ist die
  Kohortenstudie die nächst höchste Stufe
• RCT (und Kohortenstudien) unterliegen Regeln
• Werden diese Regeln verletzt, sinkt der „Level of Evidence“

                                    Level 1
                                    Level 2
                                    Level 3
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Nicht immer ist ein RCT notwendig
  RCT: Fallschirmsprünge ohne Fallschirm

 Todesrate >99%              Todesrate  Kohortenstudie oder Case Series
                                           (registry)
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Kohortenstudie / Randomisierte Klinische Studie

         Ein RCT ist beendet, wenn der
         vorher festgelegte Endpunkt
         erreicht ist (idealerweise nach 1-2
         Jahren)
         Danach können die Patienten als
         prospektive Kohortenstudie
         weiterverfolgt werden
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Kohortenstudie / Randomisierte Klinische Studie
 Kohortenstudien sind von der Studienplanung einem RCT
 sehr ähnlich, wenn auch simpler.

 Wesentliche Studienelemente sind:
 • Einschluss/Ausschlusskriterien
 • Outcomes Parameter (Endpunkte)
 • Bestimmung des Nachuntersuchungszeitraums
 • Minimal akzeptable Nachuntersuchungsrate
 • Ethik-Komission
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Einschluss/Ausschlusskriterien
• Die E/A sind wichtig, um die Studienpopulation so
  homogen wie möglich zu halten, aber geht auf Kosten
  der generellen Anwendbarkeit („external validity“) der
  Daten.
• Sie beeinflussen außerdem die Durchführbarkeit der
  Studie (Feasibility)
• Ausschlusskriterien sind wichtig um „selection bias“ zu
  vermeiden
• E/A müssen vor der Studie klar definiert werden
• Nachdem die E/A definiert sind sollte ein „Test-
  enrollment“ durchgeführt werden , um zu sehen, ob die
  antizipierten Patientenzahlen realistisch sind.
Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
Beispiel für Einschlusskriterien eines VKB-RCT:
     Zu eng                           “Goldene Mitte”                     Zu weit
 RCT 1:                          RCT 2:                          RCT 3:
 •   rothaarige Frauen           • 14-33 Jahre alt               • Jede VKB ruptur
 •   16-18 Jahre alt             • Keine Vorverletzungen
 •   Keine Vorverletzungen       • Isolierte Kreuzbandruptur
 •   BMI 19-21

 Vorteil:                        Vorteil:                        Vorteil:
 • Spezifität                    • Spezifität                    • Großes „enrollment
 • statistische Datenanalyse     • statistische Datenanalyse       pool“
 • Stratifikation (Schichtung)   • Stratifikation (Schichtung)   • Hohe
                                                                   Generalisierbarkeit
 Nachteil:                  Nachteil:
 • Enrollment pool          • Enrollment pool (benötigt          Nachteil:
 • Lange Rekrutierungsphase   sorgfältige Testung)               • Statistische
    ($$$)                   • (Generalisierbarkeit)                Datenanalyse
 • Generalisierbarkeit                                           • Stratifikation
                                                                   (Schichtung)
Studienendpunkte:
• Endpunkte müssen vorab definiert werden und
  sollten an relevanten Zeitpunkten erhoben werden

• Sollten die Fragestellung (Hypothese) beantworten
   – Validierte “outcomes scores“
   – Sensitiv genug um Unterschiede zu messen

• Statistische Analyse und Erfolg / Misserfolg wird
  anhand des primären Studienendpunktes bestimmt

• Typischerweise muss ein klares Kriterium für Erfolg /
  Misserfolg vorliegen (i.e KOOS-pain Verbesserung um
  20 Punkte)
Relevanter Zeitpunkt:
       N=140; IA triamcinolone alle 12 Wochen fuer 2 Jahre
       Keine Unterschiede in KOOS-pain (-1.2 vs -1.9)
       Schlussfolgerung:
        IA triamcinolone vs Kochsalz resultiert in keinem Unterschied
       hinsichtlich KOOS –Pain.
       “Conclusion: Findings do not support Tx for pts with knee OA “

     => KOOS pain wurde alle 3 Monate am Tag der Kortison
     injektion gemessen

McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage
Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA; 2017;317:1967-75.
1971: 200
Relevante Methodik:

   “IA resulted in sig greater cartilage volume loss than did saline -
   0.21mm vs -0.10mm mean change in index compartment cartilage
   thickness”

   Problem:
   MRT Methodik hat eine Voxelkantenlänge von 0.25mm…

                                                                   Clin Orthop Rel Res; Vol 467, Issue 8 pp1964-1971; 2009

McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage
Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA; 2017;317:1967-75.
Studienendpunkte (cont):

• Es gibt primäre und sekundäre Endpunkte
• Der primäre Endpunkt dient oftmals zur
  Errechnung der „Power Analyse“
• Erfolg/Misserfolg werden an primären oder co-
  primären (wenn es zwei gibt) Endpunkten
  bemessen
• Exploratorische Endpunkte können erhoben
  werden aber dienen nicht zur Erhebung der
  Power-Analyse oder zur Begutachtung des
  Studienerfolgs
Outcomes Scores:
• Wichtig , da sie die Endpunkte
  definieren
• Müssen validiert sein:
   – Messen was sie vorgeben zu messen
   – Haben keinen „ceiling effect“
   – Haben MDC/MCID/PASS
• Für GBA und andere regulatorische
  Entscheidungsgremien sind
  sogenannte „objektive“ Scores
  meistens irrelevant.
• Es werden meistens sogenannte
  „patient reported outcomes“ PRO‘s
  typischerweise nach mindestens 2
  Jahren gefordert.
Outcomes Scores (cont):
• Minimally detectable change(MDC):
  in jedem score gibt es Ungenauigkeiten. MDC
  definiert wo der “cut-off” point is
    – Ex. Ein Patient füllt den Lysholm score 2 mal in < 4
      Wochen aus, er berichtet keine gesundheitlichen
      Veränderungen. Der ICC = 0.91,
    – SD=24 SEM = 7.2 MDC =20
          • SEM = SD x √(1-ICC)
          • MDC = 1.96 x SEM x √(2)

 Kocher MS, Steadman JR, Briggs KK, Sterett WI, Hawkins RJ. Reliability, validity, and responsiveness of the
 Lysholm Knee Scale for various chondral disorders of the knee. J. Bone Joint Surg. Am. 2004;86A(6):1139-
 1145.
 2006;13(3):194-202.
Minimally Clinically Important Difference
                  MCID
 • Verwirft im Prinzip traditionelle statistische
   Methoden
 • Wird daran bemessen, was der Patient tatsächlich
   als bedeutungsvolle Veränderung erfährt
   – Notwendige Veränderung im score um die OP
     nochmals machen zu lassen
   – …Patienten, die sich selbst als “global“ verbessert
     ansehen („global rating of change“ GROC)
   – …gut mit einer Veränderung des scores eines wohl
     etablierten scores einhergeht.
(i) statistisch signifikant * und
   (ii) Klinisch signifikant +?

                                       (a*+)       (b+)

                                                               (c*)         (d)

  Minimum clinical
  Important difference

  No difference

Glasziou P. Systematic Reviews. Evidence-Based Practice Workshop, Oxford [PowerPoint].
2009; http://www.cebm.net/index.aspx?o=1083. Accessed August 8, 2012.
Noch ein Wort zur Datenanalyse:

* Often used for non-parametric/samples not normally distributed.
Intention to Treat Analysis (ITT)
• Wurde für Medikamentenstudien und Krebstudien konzipiert
• Alle Patienten werden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert
  wurden. Das gilt auch, wenn die Patienten nach der initialen
  Randomisierung Gruppen gewechselt haben
    – z.B;Konservativ behandelte Patienten werden später operiert

• Prämisse: Mögliche Unterschiede sind nur der ursprünglichen
  Behandlung zuzuordnen.

• Gilt als pragmatische „real world analysis“.
• Ist problematisch wenn:
    – Operative versus nicht operative Behandlung
    – Gut kontrollierte RCT‘s mit geringen Patienten-Ausfällen und / oder
      „Versagern“
    – wenig „post-hoc exclusions“
    – grosse Anzahl von cross-overs.
Intention to Treat Analysis (ITT)
Randomisierung
• Um „bias “ zu reduzieren
• Dient dazu, die Homogenität der
  Studienpopulation zu sichern
• Nummer-Generator besser als andere Kriterien,
  wie zum Beispiel: Tag der Woche, gerade oder ungerade
  Hospitalnummer, Geburtstag etc.
• Randomisierungstabelle sollte von einer
  unabhängigen Person erstellt werden
  – Potentielle Ausfälle berücksichtigen
• Die adequate Randomisierung wird anhand der
  relevanten Basisvariablen überprüft.
  – Keine statitischen Unterschiede in den Basisvariablen
    (z.B. Geschlecht, Alter, BMI etc)
“Blinding”
• Um „Erwartungs-bias “ zu reduzieren bei
  Patienten und Arzt
• Um Datenmanipulation zu verhindern
• Single blinded: nur Patient
• Double blinded: Patient und Arzt
• Triple blinded: Patient, Arzt und Statistiker
• Schwierig mit operativer gegen nicht-
  operativer Behandlung
• „Do the best job you can do“
Wie sollten Klinische Studien präsentiert werden?
• Studienprotokoll:
   – Consort Tabelle,
   – Basis Variablen
   – Statistischer Analyseplan
• Behandlungsbeachtung („Compliance“)?
• Wurden alle Patienten, die in die Studie aufgenommen
  wurden, analysiert?
• Fehlende Datenpunkte:
   –   “Last carry forward”
   –   “Average”
   –   “Replace with minimum”
   –   “Mixed method models”
• Wurden Patienten nachträglich oder während der Studie
  ausgeschlossen
   – “outliers”                  The day I realized I could ask
                                 a biostatistician for help
Forschungskommitte erstellt einen RCT Leitfaden:
• Hilfreiche Artikel:
  – CONSORT Checkliste für RCT‘s:
    http://www.consort-statement.org/downloads/translations
  – STROBE Checkliste für Kohortenstudien:
    https://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-translations
  – Forschungskommittee 2017-2018
     • Checklisten
     • Critical appraisal sheets
     • Biostatistische Betreuung nach Studienbegutachtung durch
       das Forschungskommittee und Vorsitzendem des
       Spezialkommittees
Just Don’t do this ! That is what got us into this mess!
Acknowledgements
• NIH/NIAMS:
    – 1K23AR060275-01A1
• NIH / NCRR /National Center for Advancing
  Translational Sciences, UL1TR000117
• Arthritis Foundation (AF)
• NFL Charities
• AOSSM:
    –   CLINICIAN SCIENTIST K-SUPPLEMENTAL AWARD
• AANA:
    –   INDEPENDENT RESEARCH GRANT
• University of Kentucky
Sie können auch lesen