Prospektive Studienplanung: Christian Lattermann, MD
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Prospektive Studienplanung:
Christian Lattermann, MD
Vice Chair Clinical Research
Professor
Dept. Orthopaedic Surgery and Sports Medicine
Clinical Co-Director: Sports Medicine Research Institute (SMRI)
Director: Center for Cartilage Repair and Restoration
University of Kentucky
Team Physician University of Kentucky
Team Physician Eastern Kentucky University
Prospektiv und Retrospektiv:
• Studien können retrospektiv oder prospektiv angelegt
sein. Das hängt von dem Zeitpunkt der Aufnahme des
Patienten in die Studie ab.
Retrospektiv Prospektiv
Vergangenheit Zukunft
Studienbeginn
Prospektive Studien:
• Der Zeitpunkt der Patientenaufnahme in die Studie muss klar
definiert sein
• Idealerweise, sollte die Studienabsicht klar definiert sein und ein
Protokoll existieren
• Ein nachträglicher Zeitpunkt für den Studienanfang kann nicht
bestimmt werden, auch wenn die Anfangsdaten vorhanden sind.
(in klinischen Studien eher unwahrscheinlich)
=>. Ausnahme: prospektives Datenregister
Prospektive Studie
“Ereigniss” “outcome”
Retrospektive Studie
Studientypen und wofür sie verwendet werden:
Case-Control
Risikofaktoren Fälle
Häufigkeit Kontrollen
Retrospektive Kohorte Prospektive Kohorte
Risikofaktor + Inzidenzrate Risikofaktor + Inzidenzrate
Risikofaktor - Risikofaktor -
Randomisierte Studie (RCT)
• Anzahl der Fälle unklar Behandelt Inzidenzrate
• Missende Daten Nicht behandelt
• Dient Dazu, über ein
Problem zu informieren
Vergangenheit Zukunft
Studienbeginn
Level of Evidence (LOE)
• RCT ist die höchste individuelle Studienkategorie
• Wenn ein RCT nicht durchgeführt werden kann, dann ist die
Kohortenstudie die nächst höchste Stufe
• RCT (und Kohortenstudien) unterliegen Regeln
• Werden diese Regeln verletzt, sinkt der „Level of Evidence“
Level 1
Level 2
Level 3
Nicht immer ist ein RCT notwendig
RCT: Fallschirmsprünge ohne Fallschirm
Todesrate >99% Todesrate Kohortenstudie oder Case Series
(registry)
Kohortenstudie / Randomisierte Klinische Studie
Ein RCT ist beendet, wenn der
vorher festgelegte Endpunkt
erreicht ist (idealerweise nach 1-2
Jahren)
Danach können die Patienten als
prospektive Kohortenstudie
weiterverfolgt werden
Kohortenstudie / Randomisierte Klinische Studie Kohortenstudien sind von der Studienplanung einem RCT sehr ähnlich, wenn auch simpler. Wesentliche Studienelemente sind: • Einschluss/Ausschlusskriterien • Outcomes Parameter (Endpunkte) • Bestimmung des Nachuntersuchungszeitraums • Minimal akzeptable Nachuntersuchungsrate • Ethik-Komission
Einschluss/Ausschlusskriterien • Die E/A sind wichtig, um die Studienpopulation so homogen wie möglich zu halten, aber geht auf Kosten der generellen Anwendbarkeit („external validity“) der Daten. • Sie beeinflussen außerdem die Durchführbarkeit der Studie (Feasibility) • Ausschlusskriterien sind wichtig um „selection bias“ zu vermeiden • E/A müssen vor der Studie klar definiert werden • Nachdem die E/A definiert sind sollte ein „Test- enrollment“ durchgeführt werden , um zu sehen, ob die antizipierten Patientenzahlen realistisch sind.
Beispiel für Einschlusskriterien eines VKB-RCT:
Zu eng “Goldene Mitte” Zu weit
RCT 1: RCT 2: RCT 3:
• rothaarige Frauen • 14-33 Jahre alt • Jede VKB ruptur
• 16-18 Jahre alt • Keine Vorverletzungen
• Keine Vorverletzungen • Isolierte Kreuzbandruptur
• BMI 19-21
Vorteil: Vorteil: Vorteil:
• Spezifität • Spezifität • Großes „enrollment
• statistische Datenanalyse • statistische Datenanalyse pool“
• Stratifikation (Schichtung) • Stratifikation (Schichtung) • Hohe
Generalisierbarkeit
Nachteil: Nachteil:
• Enrollment pool • Enrollment pool (benötigt Nachteil:
• Lange Rekrutierungsphase sorgfältige Testung) • Statistische
($$$) • (Generalisierbarkeit) Datenanalyse
• Generalisierbarkeit • Stratifikation
(Schichtung)Studienendpunkte: • Endpunkte müssen vorab definiert werden und sollten an relevanten Zeitpunkten erhoben werden • Sollten die Fragestellung (Hypothese) beantworten – Validierte “outcomes scores“ – Sensitiv genug um Unterschiede zu messen • Statistische Analyse und Erfolg / Misserfolg wird anhand des primären Studienendpunktes bestimmt • Typischerweise muss ein klares Kriterium für Erfolg / Misserfolg vorliegen (i.e KOOS-pain Verbesserung um 20 Punkte)
Relevanter Zeitpunkt:
N=140; IA triamcinolone alle 12 Wochen fuer 2 Jahre
Keine Unterschiede in KOOS-pain (-1.2 vs -1.9)
Schlussfolgerung:
IA triamcinolone vs Kochsalz resultiert in keinem Unterschied
hinsichtlich KOOS –Pain.
“Conclusion: Findings do not support Tx for pts with knee OA “
=> KOOS pain wurde alle 3 Monate am Tag der Kortison
injektion gemessen
McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage
Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA; 2017;317:1967-75.1971: 200
Relevante Methodik:
“IA resulted in sig greater cartilage volume loss than did saline -
0.21mm vs -0.10mm mean change in index compartment cartilage
thickness”
Problem:
MRT Methodik hat eine Voxelkantenlänge von 0.25mm…
Clin Orthop Rel Res; Vol 467, Issue 8 pp1964-1971; 2009
McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of Intra-articular Triamcinolone vs Saline on Knee Cartilage
Volume and Pain in Patients With Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA; 2017;317:1967-75.Studienendpunkte (cont): • Es gibt primäre und sekundäre Endpunkte • Der primäre Endpunkt dient oftmals zur Errechnung der „Power Analyse“ • Erfolg/Misserfolg werden an primären oder co- primären (wenn es zwei gibt) Endpunkten bemessen • Exploratorische Endpunkte können erhoben werden aber dienen nicht zur Erhebung der Power-Analyse oder zur Begutachtung des Studienerfolgs
Outcomes Scores: • Wichtig , da sie die Endpunkte definieren • Müssen validiert sein: – Messen was sie vorgeben zu messen – Haben keinen „ceiling effect“ – Haben MDC/MCID/PASS • Für GBA und andere regulatorische Entscheidungsgremien sind sogenannte „objektive“ Scores meistens irrelevant. • Es werden meistens sogenannte „patient reported outcomes“ PRO‘s typischerweise nach mindestens 2 Jahren gefordert.
Outcomes Scores (cont):
• Minimally detectable change(MDC):
in jedem score gibt es Ungenauigkeiten. MDC
definiert wo der “cut-off” point is
– Ex. Ein Patient füllt den Lysholm score 2 mal in < 4
Wochen aus, er berichtet keine gesundheitlichen
Veränderungen. Der ICC = 0.91,
– SD=24 SEM = 7.2 MDC =20
• SEM = SD x √(1-ICC)
• MDC = 1.96 x SEM x √(2)
Kocher MS, Steadman JR, Briggs KK, Sterett WI, Hawkins RJ. Reliability, validity, and responsiveness of the
Lysholm Knee Scale for various chondral disorders of the knee. J. Bone Joint Surg. Am. 2004;86A(6):1139-
1145.
2006;13(3):194-202.Minimally Clinically Important Difference
MCID
• Verwirft im Prinzip traditionelle statistische
Methoden
• Wird daran bemessen, was der Patient tatsächlich
als bedeutungsvolle Veränderung erfährt
– Notwendige Veränderung im score um die OP
nochmals machen zu lassen
– …Patienten, die sich selbst als “global“ verbessert
ansehen („global rating of change“ GROC)
– …gut mit einer Veränderung des scores eines wohl
etablierten scores einhergeht.(i) statistisch signifikant * und
(ii) Klinisch signifikant +?
(a*+) (b+)
(c*) (d)
Minimum clinical
Important difference
No difference
Glasziou P. Systematic Reviews. Evidence-Based Practice Workshop, Oxford [PowerPoint].
2009; http://www.cebm.net/index.aspx?o=1083. Accessed August 8, 2012.Noch ein Wort zur Datenanalyse: * Often used for non-parametric/samples not normally distributed.
Intention to Treat Analysis (ITT)
• Wurde für Medikamentenstudien und Krebstudien konzipiert
• Alle Patienten werden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert
wurden. Das gilt auch, wenn die Patienten nach der initialen
Randomisierung Gruppen gewechselt haben
– z.B;Konservativ behandelte Patienten werden später operiert
• Prämisse: Mögliche Unterschiede sind nur der ursprünglichen
Behandlung zuzuordnen.
• Gilt als pragmatische „real world analysis“.
• Ist problematisch wenn:
– Operative versus nicht operative Behandlung
– Gut kontrollierte RCT‘s mit geringen Patienten-Ausfällen und / oder
„Versagern“
– wenig „post-hoc exclusions“
– grosse Anzahl von cross-overs.Intention to Treat Analysis (ITT)
Randomisierung
• Um „bias “ zu reduzieren
• Dient dazu, die Homogenität der
Studienpopulation zu sichern
• Nummer-Generator besser als andere Kriterien,
wie zum Beispiel: Tag der Woche, gerade oder ungerade
Hospitalnummer, Geburtstag etc.
• Randomisierungstabelle sollte von einer
unabhängigen Person erstellt werden
– Potentielle Ausfälle berücksichtigen
• Die adequate Randomisierung wird anhand der
relevanten Basisvariablen überprüft.
– Keine statitischen Unterschiede in den Basisvariablen
(z.B. Geschlecht, Alter, BMI etc)“Blinding” • Um „Erwartungs-bias “ zu reduzieren bei Patienten und Arzt • Um Datenmanipulation zu verhindern • Single blinded: nur Patient • Double blinded: Patient und Arzt • Triple blinded: Patient, Arzt und Statistiker • Schwierig mit operativer gegen nicht- operativer Behandlung • „Do the best job you can do“
Wie sollten Klinische Studien präsentiert werden?
• Studienprotokoll:
– Consort Tabelle,
– Basis Variablen
– Statistischer Analyseplan
• Behandlungsbeachtung („Compliance“)?
• Wurden alle Patienten, die in die Studie aufgenommen
wurden, analysiert?
• Fehlende Datenpunkte:
– “Last carry forward”
– “Average”
– “Replace with minimum”
– “Mixed method models”
• Wurden Patienten nachträglich oder während der Studie
ausgeschlossen
– “outliers” The day I realized I could ask
a biostatistician for helpForschungskommitte erstellt einen RCT Leitfaden:
• Hilfreiche Artikel:
– CONSORT Checkliste für RCT‘s:
http://www.consort-statement.org/downloads/translations
– STROBE Checkliste für Kohortenstudien:
https://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-translations
– Forschungskommittee 2017-2018
• Checklisten
• Critical appraisal sheets
• Biostatistische Betreuung nach Studienbegutachtung durch
das Forschungskommittee und Vorsitzendem des
SpezialkommitteesJust Don’t do this ! That is what got us into this mess!
Acknowledgements
• NIH/NIAMS:
– 1K23AR060275-01A1
• NIH / NCRR /National Center for Advancing
Translational Sciences, UL1TR000117
• Arthritis Foundation (AF)
• NFL Charities
• AOSSM:
– CLINICIAN SCIENTIST K-SUPPLEMENTAL AWARD
• AANA:
– INDEPENDENT RESEARCH GRANT
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