Depression, Inflammation und Dickdarm-Mikrobiom - Ungutes Bauchgefühl? - Bildungswerk Irsee
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Mittwoch, 3. April 2019
5. Symposium der Gesundheitsunternehmen der bayerischen Bezirke
Jüdisches Gemeindezentrum, München
Ungutes Bauchgefühl?
Depression, Inflammation und Dickdarm-Mikrobiom
Univ. Prof. Dr. med. Thomas C. Baghai
Klinische Neurowissenschaften, Universität Regensburg
Direktor, Geschäftsbereich Medizinische Leistungen
Medizinische Einrichtungen des Bezirks Oberpfalz
www.medbo.de
Depression
Komorbide inflammatorische Erkrankungen
Rheumatoide
Arthritis Reizdarm-
syndrom Myokardinfarkt
KHE
RA IBS
Infektion
KHE /
Infekt Depression Myokardinfarkt
MDD
Depression
T.C. Baghai 2 2
Depression als stressassoziierte Erkrankung
HPA-Achse und Inflammation
Psychosoziale Stressoren erhöhen
proinflammatorische Zytokine
peripher und im ZNS1, 2
Der TSST3 beeinflusst gleichzeitig
die HPA-Achse4,5 und das
Immunsystem5
Endotoxininfusion stimuliert
Cortisol und proinflammatorische
Zytokine und löst Angst und
Depression aus6
Bei depressive Patienten können
eine Aktivierung der HPA-Achse 1 Zhou D et al., Endocrinology 1993, 133: 2523-30.
2 Nguyen KT et al., J Neurosci 1998, 18: 2239-46.
sowie Zeichen einer 3 Birkett MA, Journal of Visualized Experiments 2011, 56: 1-6.
inflammatorischen Reaktion 4 Dickerson SS et al., Psychological Bulletin 2004, 130: 355-91.
nachgewiesen werden7 5 Allen AP et al., Neurosci Biobehav Rev 2013 [Epub ahead of print].
6 Reichenberg et al., Arch Gen Psychiatry.2001, 58: 445-52.
7 Kaestner F et al., J Affect Disord. 2005, 87: 305-11.
T. Baghai 3
Inflammation bei unipolarer Depression
hsCRP und proinflammatorische Zytokine
Stichprobe 1 Stichprobe 3
T-test T-test
MDD (unipolar) Probanden
Baseline Entlassung T, p Baseline T, p
Entzündungsbiomarker
hsCRP (mg/l) 3.07±3.7 3.97±4.4 0.23, n.s. 1.37±1.2 4.25, p
CRP zur Prädiktion des Ansprechens auf AD
Escitalopram vs. Nortriptylin
For patients with low levels of CRP
(
Dickdarmmikrobiom
Aktuelle Literatur
PubMed‐Publikationen zum Stichwort
“Gut Microbiome” (1.4.2019)
4500
3899
4000 3628
3500
2919
3000
2500
2000 1757
1500 1079
1000 632
500 233 383
1 1 1 2 5 9 3 5 63 123
0
T.C. Baghai 6
Wer prägte den Begriff „Mikrobiom“?
Prof. Joshua Lederberg
*1925 - 2008
Molekularbiologe und Genetiker
1958 Nobelpreis für Physiologie / Medizin
Für Entdeckungen über genetische
Neukombinationen und Organisation des
genetischen Materials bei Bakterien
T.C. Baghai 7
Mikrobiom und depressive Erkrankungen
Untersuchungsstrategien
Studien an keimfreien
Tieren
Infektionsstudien
Einsatz von Antibiotika
Einsatz von Probiotika
Stuhltransplantation
Modifiziert nach: Bravo JA et al., Communication between gastrointestinal bacteria and the
nervous system, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:667–672.
T.C. Baghai 8
Mikrobiom und endokrine Reaktion auf Stress
Keimfreie vs. pathogen-freie Mäuse
GF = germ free mice
SPF = specific pathogen free mice
Sudo N et al., Postnatal microbial colonization programs the HPA system for stress response in mice, J Physiol 2004
T.C. Baghai 9
ZNS-Entwicklung bei keimfreien Mäusen
Einfluss durch das Dickarmmikrobiom Frühgeborener
Germ Free Microbiota Microbiota
(keimfreies Preterm Infant Preterm Infant
Mausmodell) Low Growth High Growth
4',6‐Diamidino‐2‐Phenylindole,
Dihydrochlorid (blau)
46/48‐kD nuclear protein antigen
(Neuronales nukleäres Antigen,
Marker für postmitotische
ausgereifte Neurone, rot)
Jing Lu et al.: Effects of Intestinal Microbiota on Brain Development in Humanized Gnotobiotic Mice; Scientific Reports (2018).
T.C. Baghai 10Dickdarm-Mikrobiom und Angst / Depression
Tiermodelle
Elevated plus‐maze Open‐fild test Light‐dark box
T.C. Baghai 11Dickdarm-Mikrobiom und Angst / Depression
Tiermodelle
GF = germ free
mice
SPF = specific
pathogen free
mice
Foster JA et al., Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression, Trends in Neurosciences, 2013.
T.C. Baghai 12Dickdarmmikrobiom im Tiermodell
Fäkaltransplantation der MDD
Forced Swim Test:
a) Depressionsähnliches
Open Field Test: Verhalten Dep > Con
d) Angstverhalten GF < SPF
e) Gedächtnis GF > SPF Tail Suspension Test:
b) Depressionsähnliches
Forced Swim Test: Verhalten Dep > Con
f) Depressionsähnliches
Verhalten GF < SPF Open Field Test:
d) Angstverhalten Dep > Con
GF = germ free / keimfrei Zheng P. et al.
SPF = specific pathogen free
Gut microbiome remodeling induces depressive‐like behaviors through a pathway
Dep = nach Gabe von Faeces
depressiver Patienten mediated by the host´s metabolism. Molecular Psychiatry (2016) 21: 786–96.
T.C. Baghai 13Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse
bei neuropsychiatrischen Erkrankungen
Verhalten
Neurogenese
Neurotransmission
Sherwin E., Sandhu K.V., Dinan T.G., Neuroinflammation
Cryan J. et al.
May the Force Be With You:
The Light and Dark Sides of the
Microbiota‐Gut‐Brain Axis in
Neuropsychiatry;
CNS Drugs (2016) 30: 1919‐41.
kurzkettige Fettsäuren
T.C. Baghai 14Dickdarmmikrobiom
Akute Depression vs. Kontrollen
Depressive Patienten:
N = 37
Kontrollgruppe:
N = 18
(Patienten einer
neurologischen Ambulanz
ohne klare
Diagnosestellung)
Rot:
mit Depression assoziiert
Grün:
bei depressiven Patienten
seltener als bei
Kontrollpersonen
Naseribafrouei A. et al., Correlation
between the human fecal microbiota
and depression;
Neurogastroenterology & Motility
(2014) 26: 1155–62.
T.C. Baghai 15Dickdarmmikrobiom
Akute Depression vs. gesunde Kontrollen
Jiang H. et al., Altered fecal microbiota composition in patients with major
depressive disorder, Brain, Behavior, and Immunity(2015) 48: 186–94.
T.C. Baghai 16Dickdarmmikrobiom
Depressive Patienten vs. gesunde Kontrollen
Veränderter
Artenreichtum
von
Actinobacteria
und
Bacteroidetes
bei MDD
Zheng P. et al.
Gut microbiome
remodeling induces
depressive‐like
behaviors through a
pathway mediated
by the host´s
metabolism.
Molecular Psychiatry
(2016) 21: 786–96.
T.C. Baghai 17Depression und Lebensqualität (QoL scores)
Assoziation mit Dickdarm-Mikrobiom
• Mental component summary
• Emotional well‐being
• Social functioning
• Vitality
• Role limitations by emotional
health problems
• General health perception
⃝ FGFP (Belgian Flemish Gut Flora Project, n=1.054)
• Physical functioning
LLS (Duch LifeLines DEEP cohort; n= 1.063)
• Role limitations by physical health
• Body pain Klassifikation Coprococcus und Dialister:
• Physical component summary Stamm ‐ Firmicuten
Familie ‐ Lachnospiren
Valles‐Colomer V. et al. (2019) The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression;
Nature Microbiology 4(4): 623‐632.
T.C. Baghai 18Depression und Lebensqualität (QoL scores)
Assoziation mit Dickdarm-Mikrobiom
Valles‐Colomer V. et al. (2019) The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression;
Nature Microbiology 4(4): 623‐632.
T.C. Baghai 19Studien zum humanen Dickdarmmikrobiom
Konfluierende Faktoren
Genetik und Geschlecht des Wirtsorganismus
Art der Geburt
Frühkindliche Ernährung, Familie, Geschwister
Geographische Verhältnisse
Hygienebedingungen
Erkrankungen / Infektionen
Ernährungsumstellungen
Medikamente
Cheung SG. et al. (2019)
uvam. Systematic Review of Gut Microbiota and Major
Depression; Frontiers in Psychiatry 10:34.
T.C. Baghai 20Beeinflussung des Dickdarmmikrobioms
Nicht-antibiotische Medikation
Lisa Maier et al.: Extensive impact of non‐antibiotic drugs on human gut bacteria; Nature 555, 623–628 (2018).
T.C. Baghai 21„Therapie“ mit Prä- und Probiotika
Klinische Evidenz
Mikrobiota Verhaltensebene Physiologie Referenz
Bimuno‐ Verbesserte Kognition, Vermindertes Schmidt K. et al., 2015
mehr positive Morgencortisol
Galactooligosaccharide Aufmerksamkeit
(stimulieren Bifidobacterien
(gesunde Probanden)
und Lactobacillen )
Lactobacillus casei Verminderte Angst bei Lactobacillus und Rao A.V. et al., 2009
chronic fatigue Bifidobacteria in Faeces
Stamm Shirota syndrome, erhöht
Benton D. et al., 2007
verbesserte Stimmung
Lactobacillus helveticus Vermindertes Verminderte 24h‐ Messaoudi M. et al.,
psychisches Leiden Cortisolspiegel im Urin
und Bifidobacterium (Hospital Anxiety and
2011
Longum Depression Scale)
Verschiedene Verminderte Steenbergen L., 2015
Grübelneigung,
Lacutbacillus und vermindertes
Bifidobacterium Spezies Nachdenken über
Sherwin E., Sandhu K.V., Dinan T.G.,
depressive Verstimmung,
Cryan J. et al.
weniger Aggression
May the Force Be With You:
(gesunde Probanden)
The Light and Dark Sides of the
Microbiota‐Gut‐Brain Axis in
Neuropsychiatry;
CNS Drugs (2016) 30: 1919‐41.
T.C. Baghai 22Antidepressiva als Antibiotika
Literaturübersicht (Auswahl)
Wirkstoff Antibiotische Eigenschaft Referenz
Iproniazid M. tuberculosis López‐Muñoz and Alamo
(2009)
Sertralin S. aureus, Bacillus subtilus, E. coli, Shigella dysenteriae, Munoz‐Bellido et al. (1996);
Salmonella spp., Vibrio cholerae, C. albicans, C. tropicalis,C.
parapsilosis, Aspergillus spp., Corynebacterium urealyticum
Samanta (2015); Lass‐Florl
(2001)
Fluoxetin Gram positive bacteria, H. influenzae, M. catarrhales, Munoz‐Bellido et al. (2000);
Campylobacter jejuni, Aspergillus spp. and C. parapsilosis
Lass‐Florl (2001)
Paroxetin Gram positive bacteria, H. influenzae M. catarrhales and Munoz‐Bellido et al. (2000);
Campylobacter jejuni
Lass‐Florl (2001)
Amitriptylin S. areus, K. pneumoniae, Shigella spp., Bacillus spp., Mandal et al. (2010);
Salmonella spp., E. coli, Vibrio cholerae, Vibrio
parahaemolyticus, P. aeruginosa, Lactobacillus sporogenes,
Muthukumar und
Citrobacter spp., Cryptococcus spp. Janakiraman (2014)
Escitalopram S. aureus, P. aeruginosa, K. pseumoniae, Proteus mirabilis and Akilandeswari, Ruckmani,
Enterobacter cloacae
Ranjithmathan (2013)
Macedo D. et al. (2017) Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible
implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness; Journal of Affective
Disorders 208: 22‐32.
T.C. Baghai 23Antibiotika als Antidepressiva
Literaturübersicht (Auswahl)
Wirkstoff Referenz Struktur
Cycloserin Crane (1959)
Methylenblau Eroblu, Caglayan (1997)
Minocyclin Arakawa et al. (2012);
Molina‐Hernández et al. (2008);
Dean et al. (2014);
Zhheng, Kaneko, Sawamoto (2015)
Doxycyclin Melo et al. (2013)
Clavulansäure Kost et al. (2011)
Amoxicillin Rothstein et al., 2005
Ceftriaxone Mineur, Picotto, Sanacora (2007);
Rothstein et al. (2005)
Isoniazid Salzer, Lurie, (1953); Bermann (1955);
Oldham (1955); Joshi (1976)
Macedo D. et al. (2017) Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible
implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness; Journal of Affective
Disorders 208: 22‐32.
T.C. Baghai 24Einfluss von Minozyklin auf das Mikrobiom
Präklinische Untersuchung an HAB/NAB-Ratten
Stamm / Phylum
Anna-Kristina
Familie Schmidtner
Dr. Andreas Hiergeist
Keine signifikante Änderung der
Gesamtzahl der Bakterien
Diversität der Arten nach Minozyklin
um ca. 30% reduziert
Schmidtner AK et al. (2019) Minocycline alters behavior, microglia and the gut microbiome in a
Prof. Inga Neumann
trait‐anxiety‐dependent manner; Translational Psychiatry (zur Publikation akzeptiert).
T.C. Baghai 25Einfluss von Minozyklin auf das Mikrobiom
Präklinische Untersuchung an HAB/NAB-Ratten
Unterschiedliche Artenvielfalt in
Stamm / Phylum Abhängigkeit von Zuchtlinien
Keine signifikante Änderung der
Gesamtzahl der Bakterien
Diversität der Arten nach Minozyklin
um ca. 30% reduziert
Anna-Kristina
Familie Schmidtner
Dr. Andreas Hiergeist
Schmidtner AK et al. (2019) Minocycline alters behavior, microglia and the gut microbiome in a
Prof. Inga Neumann
trait‐anxiety‐dependent manner; Translational Psychiatry (zur Publikation akzeptiert).
T.C. Baghai 26Dickdarmikrobiom bei depressiven Patienten
Genus Level einzelner Teilnehmer in der ersten Studienwoche
Tag 0 Tag 1 Tag 8
Andreas Hiergeist
André Manook
T.C. Baghai 27Dickdarmikrobiom bei depressiven Patienten
Beta-Diversität im Verlauf und Therapieresponse nach 6 Wochen
Erste Ergebnisse:
‐ Clusterbildung
Responder ‐ Zunächst kein spezifischer
Nonresponder Effekt der Medikation
ersichtlich
‐ Keine eindeutige Trennung
von Therapierespondern
und ‐nonrespondern
‐ Fallzahlerhöhung und
Subgruppenanalyse
erforderlich
André Manook Andreas Hiergeist
Pfeil: Verlauf: t0 ‐> t1 ‐> t
T.C. Baghai 28Mikrobiom und Depressive Erkrankungen
Zusammenfassung
Bidirektionale Beeinflussung ZNS ↔ Mikrobiom auf neuronale
Entwicklung, Neuroinflammation, Neurotransmission und Verhalten ist in
präklinischen Untersuchungen nachgewiesen
Antidepressiva und Antibiotika haben spezifischen Einfluss auf das
Mikrobiom im Tiermodell affektiver Erkrankungen
Humanexperimentelle Arbeiten an gesunden Kontrollpersonen lassen einen
Einfluss auf die Verhaltensebene durch Probiotika möglich erscheinen
Veränderungen des Mikrobioms bei depressiven Patienten sind inzwischen
mehrfach gezeigt worden
Art, Bedeutung und Beeinflussbarkeit dieser Veränderung können aber
noch nicht abschließend beurteilt werden
Die aktuelle Datenlage reicht noch nicht aus, um depressiven Patienten
eine Stuhltransplantation oder die Einnahme von Psychobiotika anzubieten
T.C. Baghai 29Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit T. Baghai 30
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