Antidepressiva und Stimmungsstabilisierer - Paul Plener Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie, Potsdam, 2018
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Antidepressiva und
Stimmungsstabilisierer
Paul Plener
Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie, Potsdam, 2018
Überblick • Antidepressiva • Wirkweise • Substanzen und Zulassungen • Evidenz und Empfehlungen • Suizidalität • Stimmungsstabilisierende Medikamente • Substanzen und Zulassungen • Evidenz und Empfehlungen
Antidepressiva
SSRIs- Funktionsweise
• Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer blockieren
im ZNS die zelluläre Rückspeicherung des freigesetzten
Serotonins: Konzentration ↑
• Durch SSRIs und SSNRIs: Reduktion anticholinerger
Effekte der TCAs: bessere Verträglichkeit
• ABER: die Veränderung im monoaminergen System
geschieht innerhalb von Stunden, die Wirkung setzt oft
erst nach Wochen ein.
Harmer et al., 2017
Funktionen und Typen
SER NOR
SSRI SNRI
Fluoxetin,
Reboxetin
Sertralin,…
SSNRI
Venlaflaxin,
Duloxetin
Funktionen und Typen
SER
Part. Agonismus: Vilazodon
(Viibryd)
5HT1A
(Part.) Agonismus: Vortioxetin
5HT1A, B, D, 3, 7 (Brintellix)
Funktionen und Typen
Adr.rec.
Α2
NOR
Mirtazapin
5HT2C
5HT2A
NOR
Harmer et al., 2017Funktionen und Typen
MT-1
MT-2
Agomelatin
5HT2C
NOR
Harmer et al., 2017SSRIs- Wirklatenz 5HT1A Autorezeptoren werden desensitiviert: Blockade der 5HT Ausschüttung an Axon aufgehoben
SSRIs- Wirklatenz
• SSRIs und SSNRIs: BDNF Synapt. Plastizität (gegenläufiger
Mechanismus zu chron. Stress)
• Verstärkte Aktivierung limb. System: negative vs. positive Stimuli in
Depression: Salienz
• Negativer affektiver Bias in Depression (gesteigerte Aktivierung bei
Verarbeitung positiver emotionaler Stimuli geht
Stimmungsverbesserung voran)
• AD verbessern den Bias: SNRI (single dose): Erkennung positiver
Emotionen , SSRI: sofortige Abschwächung b. Verarbeitung neg.
Stimuli
• Prädiktor für späteren Therapie-response: frühes Reagieren auf
fröhliche Gesichter
Harmer et al., 2017Kognitiv-neuropsychologische Theorie
Harmer et al., 2017SSRIs- Anwendungsgebiete?
Zwangsstörungen Angststörungen
Depression PTSD
Essstörungen
MutismusSSRIs- Welche gibt´s da ? • Fluoxetin (Fluctin®) • Sertralin (Zoloft ®) • Paroxetin (Seroxat ®) • Fluvoxamin (Fevarin ®) • Citalopram (Cipramil ®) • Escitalopram (Cipralex ®)
Depression
Fluoxetin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
10mg Neuraxpharm
Beta, Neuraxpharm,
Stada, Ratiopharm, Teva,
20 mg
Tabletten *Krewel-Meuselbach (Fluxet®
20mg Snap-Tab® )
Kinder und Jugendliche
ab 8 Jahren, bei
mittelgradiger bis
40mg Neuraxpharm schwerer Episode einer
Major Depression, wenn
AbZ, Beta, Mylan Dura, die Depression nach 4-6
Neuraxpharm, Krewel- Sitzungen nicht auf eine
Meuselbach (Fluxet®) psychologische
Stada, Teva, Behandlung anspricht.
Hartkapseln 20 mg
*Wörwag (Fluoxgamma®)
Lösung zum
20 mg / 5 ml *Ratiopharm
Einnehmen
*Hinweis in Fachinfo: "Fluoxetin sollte nicht […] unter 18 Jahren angewendet werden"
Grau et al., 2015Fluoxetin
Pharmakodynamik:
Wirkung: Wiederaufnahme-Hemmung von Serotonin in Synapsen
Inhibitor von CYP2D6: Interaktion mit anderen AM!! (Benzos, Neuroleptika)
Keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften
Pharmakokinetik:
Hauptmetabolit: Nor-Fluoxetin
Lange HWZ 1-3 Tage: kumuliert
Vorteil: Vergessen einer Dosis hat kaum Auswirkung
Nachteil: Absetzen dauert lange, Gefahr von Interaktionen auch nach Absetzen
CAVE: Kombination mit MAO-Hemmern
mögliche Nebenwirkungen
häufig selten
-leichte Unruhezustände -allergische Hautreaktionen
-Schlafstörungen -Blutbildveränderungen mit
-Kopfschmerzen Erniedrigung der weißen
-Schwindel Blutkörperchen (Leukozyten)
-Übelkeit - Erhöhung des Blutdrucks
- Sexuelle FunktionsstörungenZwangsstörungen
Fluvoxamin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Abbott (Fevarin®),
Aliud, • Ab 8 Jahren
50 mg Ratiopharm,
Filmtabletten • bei Zwangsstörungen
100 mg Teva,
Neuraxpharm,
STADA
keine Zulassung für Depression unter 18 Jahre!
Grau et al., 2015Zwangsstörungen
Sertralin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Pfizer (Zoloft®), ,AbZ, Bluefish,
CT, Heumann, Hormosan
Krewel-Meuselbach (Sertralon®),
Mylan Dura,
50 mg Ratiopharm, Stada, • Ab 6 Jahren,
Filmtabletten
100 mg
Teva, Aristo, • Zwangsstörungen
=>Hinweis in Fachinfo: „
Sollte nicht unter 18 Jahren
angewendet werden"
Zugelassen seit 1996
Konzentrat zur
Herstellung einer 20 mg/ml Pfizer (Zoloft®)
Lösung
Grau et al., 2015Fluvoxamin und Sertralin
• Fluvoxamin
• Zugelassen ab 8 Jahren bei Zwangserkrankungen
• Dosierung: 25-50mg initial
• Zieldosis1,5-4,5mg/d; 100-300mg/d
• Tgl. 2-3 Dosen
• HWZ: 15-22 Stunden
• Sertralin
• Zwangsstör. b. Erw. u. pädiatr. Pat. im Alter v. 6-17 J.
• kann CYP2D6 leicht bis mäßig hemmen
• Tmax=4-8h, T1/2= 26h
• initial 50 mg 1-mal tgl.; 6-12 J.: initial 25 mg 1-mal tgl. - nach
1 Wo. kann d. Dos. auf 50 mg 1-mal tgl. erhöht werden.Agomelatin Melatoninagonisten: Agomelatin Dosierung: 25-50mg MT-1 und MT-2 Agonist, Blockade 5-HT2C-Rezeptor besonders wirksam bei Schlafstörungen und Vigilanzminderung /Tagesmüdigkeit, NW : besseres Profil als andere AD, CYP1A2 Substrat
Ketamin
• Nicht kompetitiver Antagonist am NMDA Rezeptor
• Anstieg von extrazellulärem Glutamat in mPFC
• Schwacher Agonismus an μ und κ Opioid Rezeptoren
• Agonismus am D2 Rezeptor
• RI: Serotonin, Dopamin, Noradrenalin
• T1/2: 80-180 min.
• V.a renale Elimination
• Subanästhetische Dosen für AD Effekt: 0,2-0,5mg/kg KG
• (Anästhesie: 1-2mg/kg i.v. f. Induktion)
Kraus et al., 2017Ketaminwirkung
• Antidepressive Effekte abhängig von BDNF
Signalkaskade:
• Synapsenzahl im mPFC steigt nach Ketamin: BDNF
vermittelt
• Neuropsychologisch: im Rattenmodell: Unterdrückung
negativer Lernerfahrungen
Harmer et al., 2017Ketaminwirkung
• Modulation der Inflammation (n=71):
• IL-6, CRP, TNF-α, zwei Dosisgruppen + Placebo, 7d
FU
• Abnahme von TNF-α korreliert mit Depressionsscore
(b. 0,5 mg/kg/KG)
• F-FDG PET (n=24)
• zwei Dosisgruppen + Placebo
• Höhere Standardized Uptake Values (SUV) in
• supplementär motor. Areal und
• dACC (bei 0,5 mg/kg/KG)
Mu-Hong et al., 2018a, 2018bAntidepressiver Effekt von Ketamin
• System. Review von n=19 Studien b. Erwachsenen
• M Reduktion nach 24h :
• Ham-D: 10,9 Punkte
• BDI: 15,7 Punkte
• MADRS: 20,8 Punkte
• Immer Placebo überlegen
• UAW: Benommenheit, verschwommenes Sehen,
Ruhelosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen
• Response rate: 37%-88% (m: 59%)
• Relapse Rate: 60-92% (14-30d nach Therapie)
Kraus et al., 2017Suizidalität und Ketamin
• Suizidgedanken: gepooled aus
fünf klin. Studien (n=128; 19-
66a), 3d FU
• 3 Gruppen:
• Non-Responder: 29%
• Responder: 44%
• Remitter: 27%
• Am meisten Effekt: 1d
• Chron. Suizidgedanken und
NSSV: eher Non-Responder
• Etwa die Hälfte des Effekts auf
Suizidgedanken ist durch
Depressionsscores erklärbar
Ballard et al., 2018Ketamin bei Jugendlichen
• Case-series: n=13 (14,5-18,8a, mean: 16,9)
• TRD (kein response auf zwei Ads)
• 6 Ketamininfusion in 2 Wochen (0,5mg/kg/KG in 40 min.)
• Definition Response: 50% Abnahme des CDRS-R,
Remission: CDRS-R≤28
• Mittlere Abnahme in CDRS-R: 42,5%, Response: 38%
• 5 mit Response: 3: auch nach 6-Wochen stabil, 2:
Rückfall nach 2 Wochen
• Höhere Dosis: Prädiktor für Response
Cullen et al., 2018TCAs
14 Studien (n=590)
RR: Treatment vs. Pbo: 1,07
(95% CI: 0,91-1,26)
TCAs sind in der Behandlung der
Depression bei Kindern wirkungslos
Marginale Evidenz für die
Wirksamkeit bei Jugendlichen
Hazell & Mirzaie, 2013SSRIs und SSNRIs: Cochrane
• Cochrane Review (n=19 trials, 3335 TN)
• Zusammenfassend: Evidenz dafür, dass neuere AD Depression bei
Kindern und Adoleszenten mildern.
• Höhere Remissions- und Responseraten als unter Placebo
• Relativ geringer Effekt im Vgl. zu Placebo:
• Reduktion depressiver Symptome um 3,51 Punkte (17-113, n=14
Studien)
• Remissionsrate: 38% (Pbo) vs. 45% (AD)
• Erhöhtes Risiko für Suizidalität (17 Studien, N = 3229):
• RR: 1,58: 2,5% auf 4%
• Mehr UAW als bei Pbo
Hetrick et al., 2012SSRIs und SSNRIs: Cochrane
“if a decision to use medication is agreed, then fluoxetine
might be the medication of first choice given guideline
recommendations.”
Hetrick et al., 2012SSRIs: NNTs
Metaanalyse der SSRI Trials zu MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen
MDD: 15 Studien (1552): NNT 10
Zwangsstör.: 6 Studien (363): NNT 6
Angststör.: 6 Studien (562): NNT 3
Effekte: jüngere Kinder unter 12 Jahren: nur Fluoxetin positiver Effekt
NNT Studien:
30 Medikation vs Placebo RCT (im Mittel 8
Alle AD 9 Wochen Dauer)
TCA 14 3069 Patienten, Ø 13,5 Jahre
NNT abhängig vom Alter der Patienten: je Alters- NNT
älter desto kleiner gruppe
SSRI 9 Ki & Ju 10
Ki 21
Andere 8 Ju 8
AD
Bridge et al., 2007; Tsapakis et al., 2008Systemat. Review neuer Studien
• Analyse der aktuellen Studien (st. Bridge et al., 2007
Metaanalyse): n=7
• Statistische Überlegenheit vs. Pbo: Fluoxetin (ES: 0,25)
und Escitalopram (ES: 0,27)
• Fluoxetin auch f. Rückfallprävention: OR: 3,2
• Unter Verwendung von CSSR-S: keine Suizidalität
• First line: Fluoxetin und Escitalopram
Ignaszewski & Waslick, Epub 2018Wirksamkeit von SSRIs und SNRIs
• Meta-Analyse (36 Studien):
• SSRIs und SNRIs b. Kindern wirksam, aber
kleine ES gegenüber Placebo (g= 0,32, CI:
0,25-0,40)
• Angststörungen: g=0,56 (CI: 0,40-0,72)
Zwangsstörungen: g=0,39 (CI: 0,25-0,54)
• Depression: g=0,20 (CI: 0,13-0,27)
• Größerer Placeboeffekt bei
• Depression: g=1,57 (CI: 1,36-1,78) als bei
• Angststörungen: g=1,03 (CI: 0,84-1,21)
• Mehr UAWs (RR:1,07) und schwere UAWs
(RR:1,76) bei ADs vs. Placebo
Locher et al., 2017Empfehlung LL 2013
Leicht bis mittelgradig: Psychotherapie hat Vorrang
Schwer: Kombinationstherapie sollte in Erwägung gezogen werden
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/028-
043l_S3_Depressive_St%C3%B6rungen_bei_Kindern_Jugendlichen_2013-07-abgelaufen.pdfSSRIs- Suizidalität
• 2004 Black Box Warning der FDA
• Zuvor Kontraindikationsstellung der MHRA
• Keine Suizide aber Suizidversuche und Suizidgedanken
unter dieser Medikation
• Metaanalyse Daten Committee on Safety of Medicines
(CSM)
• Self-harm/suicide related behaviour bei 5% vs. 3% Pbo
Dubicka et al., 2006TORDIA Studie
12 Wochen RCT:
anderer SSRI
anderer SSRI + CBT
Venlaflaxin
Venlaflaxin + CBT
Ergebnis:
CBT+ Medikation
erbrachte größten
ErfolgTORDIA
• Vor und nach „black-box“:
• Deutlich mehr suizidale (20.9% vs. 8.8% x2=9.18, p=.002) und
selbstverletzende Handlungen (17.6% vs. 2.2%, x2=23.47, p35) zeigten häufiger suizidales od. selbstverletzendes Verhalten unter
Venlafaxin als unter SSRI (37.2% vs. 23.3%, x2=3.83; p=.05)
• Benzodiazepingebrauch: assoziiert mit suizidalem Verhalten (60% vs. 13%,
Fisher´s exact test, pSSRIs und Suizidalität
• Analyse der Daten von europ. u. UK
Zulassungsbehördenm Daten von Lilly (n=70 Studien mit
18.526 TN)
• Todesfälle nur bei Erwachsenen
• ALLE TN: Keine Unterschiede in Mortalität, Suizidalität
und Akathisie, mehr aggressives Verhalten
ErwachseneSSRIs und Suizidalität • Analyse des FDA Adverse events reporting System: reporting odds ratio (ROR): suicidal events und self-harm; Sub- Datensatz: depressive Patienten • Alle TN: suicidal events: 4,45 (alle Daten), bzw. 1,42 (Sub- Datensatz) •
Antidepressiva und Adoleszenz
• Versicherten-Stichprobe (N = 162.625: 10-64 Jahre)
• Einfluss Dosierung in verschiedenen Altersgruppen
• Citalopram (CIT), Sertralin (SER) und Fluoxetin (FLU)
• moderate Dosierungen: 20 mg (CIT), 50 mg (SER) bzw.
20 mg (FLU)
• Nachverfolgungszeitraum: 360 Tage.
• 10–24-Jährige: 142: irgendeine Form
selbstschädigendes Verhalten
• 25-64-Jährige: 81
Miller et al., 2014Antidepressiva und Adoleszenz
• 10-24 Jahre:
moderate Dosis:14,7/1.000 Personenjahre
hohe Dosis: 31,5 /1.000 PJ. → HR: 2,2
• 25–64-Jahre:
moderate Dosis: 2,8 /1.000 PJ
hohe Dosis: 3,2/ 1.000 PJ
Miller et al. JAMA Intern
Med. 2014; 174: 899-909.Mood stabilizer
Manische Episode, Depression und Prophylaxe der
bipolaren Störung
Lithium
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
• Ab 12 Jahren
Sanofi
400 mg (Hypnorex® • Prophylaxe der bipolaren
retard) affektiven Störung und
Episoden einer Major
Depression sowie die
Behandlung der manischen
Vifor Episode
12 mmol
(Lithiofor®)
Retardtabletten • Bestimmte akute
Depressionen
(therapieresistent,
Unverträglichkeit von AD)
Hypnorex® u. Quilonum®
GSK
450 mg (Quilonum®
• anfallsweise auftretendem
retard)
oder chronischem Cluster-
Kopfschmerz (Bing-Horton-
Syndrom) nur Quilonum®
Grau et al., 2015Lithium
Geringere Bedeutung in KJP als in Erwachsenenpsychiatrie
Problem: therapeutische Breite
Problem: Alltag von Jugendlichen (Sport etc.)
Wirksamkeit:
• „häufige NW (≥20%): Erbrechen, Kopfschmerzen,
Bauchscherzen, Tremor, 17% der Patienten hatten eine
Enuresis als AE
• Aber: 60% erhielten eine weitere Medikation
• Dosis: >30kg:600mg/900mg als Startdosis
• Akuttherapie bei bipolaren Störungen im Kindes- und
Jugendalter: Lithiumspiegel: 0,6 -1,2 mmol/l
• Rezidivprophylaxe: Lithiumspiegel: 0,8 mmol/l
Findling et al. 2012; Gerlach et al. 2006Phasenprophylaxe
Valproinsäure
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
150 mg Sanofi (Ergenyl®), Dolorgiet
300 mg (Leptilan®),
Mylan Dura (Valprodura®),, CT,
500mg Ratiopharm,
Filmtabletten (nur Sanofi) • Ab 3 Monaten
600 mg Aristo, Heumann • Generalisierte Anfällen (Absencen,
(keine 150 mg Tbl), myoklonischen oder tonisch-klonischen,
sekundär-generalisierten Anfällen)
150 mg
300 mg
Desitin (Orfiril® long), • Kombinationsbehandlung bei
Hartkapseln fokalen Anfällen mit einfacher und
Lundbeck (Convulex®)
500 mg komplexer Symptomatologie, fokalen
(nur Convulex®)
Anfällen mit sekundärer Generalisation,
150 mg
wenn diese Anfallsformen auf die übliche
Dragees 300 mg Desitin (Orfiril®) antiepileptische Behandlung nicht
600 mg ansprechen.
300 mg • "Für Kleinkinder bis zu 3 Jahren sollten
500 mg Sanofi (Ergenyl® chrono), CT, die zur Verfügung stehenden
Retardtabletten
Heumann, Aliud, AbZ, Stada, Darreichungsformen mit niedrigerem
1000 mg Ratiopharm, Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung)
(nur Orfiril®) long Desitin (Orfiril® long 500, 1000 mg), verwendet werden.„
Miniret.tbl.)
• „Retardformulierungen sollten aufgrund
60 mg / ml
unzureichender Erfahrungen erst ab 6
Lösung zum (nur Orfiril®) Desitin (Orfiril®), Sanofi (Ergenyl®),
Einnehmen Lundbeck (Convulex®), Ratiopharm
Jahren angewendet werden“
300 mg / ml
Injektionslösung 100 mg / ml Sanofi (Ergenyl®), Desitin (Orfiril®)
Grau et al., 2015Valproinsäure
Manische oder gemischte Episode
(Bipolare Störung)
Ziprasidon
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
1A Pharma
AbZ
Aliud
20 mg • Ab 10 Jahren
Hexal
40 mg
Hartkapseln Hormosan
60 mg • Manische oder gemischte Episoden
Neurax
80 mg bis zu einem mäßigen Schweregrad
Pfizer
bei bipolaren Störungen bei Kindern und
(Zeldox®)
Jugendlichen
STADA
„die Prävention von Episoden bipolarer
Suspension Pfizer
10 mg / ml Störungen wurde nicht nachgewiesen“
zum Einnehmen (Zeldox®)
"Die Sicherheit und Wirksamkeit einer
intramuskulären Injektion von Ziprasidon
wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht
Pfizer untersucht."
Injektionslösung 20 mg / ml
(Zeldox®)
„Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und
Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon-Ratiopharm®
Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen“
Grau et al., 2015Schizophrenie und Manie
Aripiprazol
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
5 mg
10 mg
Tabletten
15 mg
• Ab 15 Jahren: Schizophrenie
30 mg
• Ab 13 Jahren: ≤12 Wochen
dauernde Behandlung von
10 mg mäßigen bis schweren manischen
Schmelztabletten
15 mg Episoden der Bipolar-I- Störung
Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml Injektionslösung:
Hinweis: „..keine Erfahrungen
Bristol-Meyer
bei Kindern und Jugendlichen unter
Squibb/
18 Jahren“
Depotinjektions- Otsuka (Abilify®)
200mg/ml
suspension Depot: „Die Sicher-
heit u. Wirksamkeit
bei Kinder u.
Jugendlichen v.
0-17 Jahren ist nicht
belegt. Es liegen
Injektionslösung 7,5 mg / ml keine Daten vor.“
Grau et al., 2015Akutbehandlung: SGA
• Meta-Review (SGA: n=10 Studien)
• Evidenz vorrangig für SGA
• Response rate: 49-89% (Pbo: 22-52%)
• Keine Differenzierung zw. SGA möglich
Hazell & Jairam, 2012Akutbehandlung: Mood Stabilizer
• Meta-Review (MS: n=20 Studien)
• Begrenzte Evidenz für Kombination SGA + mood stabilizer
• RCT: Quetiapin+Divalproex: 87% Response Rate
• Response Rate: 24-42% (Pbo: 22-26%)
• Keine Evidenz für Mood stabilizer Monotherapie
• Vergleichende Studie:
• RCT: Response Rate: Quetiapin: 84%; Divalproex: 56%
• RCT: Response Rate: Risperidon: 78,1%; Valproat: 45,5%
• RCT: Response Rate: Risperidon: 68,5%; Lithium: 35,6%; Valproat: 24%
Hazell & Jairam, 2012Akutbehandlung: UAW
Hazell & Jairam, 2012Langzeitbehandlung bipolarer Störungen
• Systematischer Review: Langzeitbehandlung (>12 Wochen) v. bipolarer
Störung
• N=4 RCTs, 13 nicht-kontrollierte Studien
• RCT:
• Rückfallprävention (b. 4 bis 9-jährigen): Aripiprazol
• Nicht-kontrollierte Studien:
• Rückfallprävention: Quetiapin, Lithium
• Symptomreduktion: Lithium, Quetiapin, Ziprasidon, Kombination:
Risperidon + Divalproex/Lithium
• Lamotrigin kann nicht empfohlen werden
• Häufigste UAW:
• Lithium/ Antikonvulsiva: GI (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) und
neurologische Symptome (Tremor, Sedierung, Kopfschmerz,
kognitive Leistungsminderung)
• SGA: Gewichtszunahme und Sedierung
Díaz-Caneja et al., 2014Depressive Symptomatik b. bipolarer Störung
• System. Review (n=60, 2000-2015)
• Depressive Symptomatik bei Kindern und Jugendlichen
mit bipolarer Störung:
• Olanzapin + Fluoxetin bei depressivem Zustandsbild
• Quetiapin bei gemischten Zuständen
• Aripiprazol Risperidon, Valproat und Lithium: effektiv vs.
Manie aber nicht vs. depressive Symptomatik
Atkin et al., 2017Zusammenfassung • Ketamin : Vielzahl an Studien im Erwachsenenalter, erste case-series im Jugendalter • Suizidalität als UAW bei SSRI Gabe im Kindes- und Jugendalter: Aufklärung und Beachtung • Einstiegsdosis bei SSRIs moderat wählen • SGAs: besser Hinweise auf Wirksamkeit als frühere mood stabilizer in der Behandlung der bipolaren Störung
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