Checkpointinhibitoren in der Tumortherapie
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Leitthema
Bundesgesundheitsbl 2020 · 63:1322–1330 Hilke Zander · Susanne Müller-Egert · Michal Zwiewka · Steffen Groß · Ger van
https://doi.org/10.1007/s00103-020-03221-9 Zandbergen · Jörg Engelbergs
Eingegangen: 18. Mai 2020 Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Deutschland
Angenommen: 4. September 2020
Online publiziert: 1. Oktober 2020
© Der/die Autor(en) 2020
Checkpointinhibitoren in der
Tumortherapie
Einleitung antigenpräsentierenden Zellen (APC) Immunantwort gegen sich selbst zu ver-
„vorgestellt“ werden. APCs, insbeson- hindern.
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass das dere dendritische Zellen (DC), können Checkpoints regulieren sowohl die
humane Immunsystem prinzipiell in der diese Tumorantigene aufnehmen und Stimulation der T-Helferzellen durch
Lage ist, Tumorzellen zu bekämpfen. an ihrer Zelloberfläche präsentieren. die antigenpräsentierenden Zellen als
Das Immunsystem lässt sich in ein evo- Durch die Interaktion von dendriti- auch die Aktivierung der zytotoxi-
lutionsbiologisch älteres, unspezifisches schen Zellen mit T-Helferlymphozyten schen T-Zellen (CTL). Die bisher am
und in ein jüngeres, spezifisches oder über den T-Zellrezeptor (TCR) und das umfangreichsten untersuchten Check-
adaptives Immunsystem aufteilen, wo- MHC-Klasse-II-Molekül (Major Histo- points sind CTLA-4/CD80 oder CD86
bei auch Interaktionen zwischen beiden compatibility Complex) werden diese und PD-1/PD-L1 oder PD-L2 (CTLA-
Komponenten bestehen. Immunthera- antigenspezifisch stimuliert. Daraufhin 4: Cytotoxic T-Lymphocyte-associated
peutische Ansätze sind sowohl für das vermehren sich T-Lymphozyten und Protein-4; PD-1: Programmed Death
unspezifische als auch für das adaptive wandern in die Tumorregion ein (tu- Protein-1; PD-L1: Programmed Death
Immunsystem seit Langem in klinischer morinfiltrierende Lymphozyten, TIL). Ligand-1). Die Interaktion von CTLA-4
Erforschung. Mit der Entwicklung der Im Tumorgewebe erkennen die T-Zel- auf der T-Zelle mit CD80 (oder CD86)
sogenannten Checkpointinhibitoren, die len die auf der Zelloberfläche des Tumors auf der antigenpräsentierenden Zelle
die spezifische T-Zellaktivität (adapti- präsentierten Antigene über die Bindung hemmt die Stimulierung der T-Zelle
ves Immunsystem) beeinflussen, gelang des T-Zellrezeptors und des MHC-Klas- durch die antigenpräsentierende Zelle
erst der eigentliche Durchbruch in der se-I-Moleküls. Durch diese spezifische (DC). Die Interaktion von PD-L1 auf
Immuntherapie. Die Immunforscher Ta- Bindung wird die zytotoxische T-Zelle der Tumorzelle mit PD-1 auf der tumor-
suku Honjo und James Allison entdeck- (CTL) aktiviert. Sie kann die Tumor- infiltrierenden T-Zelle führt zu einer
ten mit den ersten 2 sog. Checkpoints, zelle hauptsächlich über die Freisetzung Hemmung der zytotoxischen Aktivität
CTLA-4 und PD-1, ein zentrales Regu- des porenbildenden Proteins Perforin der T-Zelle (. Abb. 2).
lationsprinzip des Immunsystems und und die Einschleusung von Granzymen
erhielten dafür 2018 den Nobelpreis für in die perforierte Tumorzelle zerstören Wirkmechanismus Check-
Medizin und Physiologie. Im Folgenden (. Abb. 1 und 2). pointinhibitoren
wird daher auf die T-zellregulierenden
Checkpointinhibitoren eingegangen. Regulation einer Immunantwort MitderEntwicklung eines monoklonalen
über Checkpoints Antikörpers gegen CTLA-4 und der Zu-
Wirkmechanismus des lassung von Ipilimumab in 2011 gelang
adaptiven Immunsystems Immunantworten sind durch ein bemer- ein Durchbruch in der Tumortherapie.
kenswertes gegenseitiges Kontrollsystem Es konnte erstmals gezeigt werden, dass
Eiweißstrukturen, die an der Tumor- über spezifische Kontrollpunkte, soge- Eingriffe in das immunologische Kon-
zelloberfläche vorkommen oder von nannte Checkpoints reguliert [2]. Das trollsystem therapeutisch nutzbar sind
Tumorzellen freigesetzt werden, können natürliche Ziel ist das Eindämmen einer und selbst bei fortgeschrittenen Tumor-
von Zellen des Immunsystems als fremd überschießenden Immunantwort, z. B. erkrankungen zu einem Langzeitüberle-
erkannt werden. In dem Fall werden sie nach Eliminierung eines Fremdantigens ben führen können.
Tumorantigene genannt. Um eine solche (wie nach dem Abklingen einer viralen Dermonoklonale AntikörperIpilimu-
Struktur als fremd zu erkennen, muss Infektion) oder die Vermeidung eines mab bindet an CTLA-4 auf der T-Zelle.
sie dem Immunsystem von sogenannten Angriffs auf eigene Körperzellen. Dadurch wird die Bindung des CTLA-4
Tumoren nutzen nun diese Check- an CD80 oder CD86 auf der antigenprä-
Die Autorinnen H. Zander und S. Müller-Egert points auf geschickte Weise aus, um eine sentierenden Zelle verhindert und somit
teilen sich die Erstautorenschaft. die hemmende Wirkung dieser Interak-
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Probleme bei der Behandlung
mit Checkpointinhibitoren
Trotz der für die Immuntherapie charak-
teristischen langen Wirksamkeit spricht
leider nur ein Teil der behandelten Pa-
tienten an. In klinischen Studien wurde
bei soliden Tumoren eine Ansprechrate
von 13 % (bei Zweitlinien- oder späterer
Behandlung [2L+]) bei Plattenepithel-
karzinom des Kopf-Hals-Bereichs oder
Urothelkarzinom, bis zu maximal 40 %
(bei Erstlinientherapie [1L] Melanom)
oder 45 % (bei 1L nichtkleinzelligem
Lungenkarzinom mit einer Tumor-PD-
L1-Expression von ≥50 %) durch eine
Monotherapie eines Checkpointinhi-
bitors erreicht. Die Beurteilung eines
Vorteils der Immuntherapie hängt ent-
scheidend von der Wirksamkeit der in
Abb. 1 8 Der zyklische Prozess der Tumorimmunität nach Chen und Mellman [1]. Am Anfang steht die
Freisetzung von Tumorantigenen durch die Tumorzelle. Die Antigene werden auf der Zelloberfläche der jeweiligen Indikation verfügbaren
der antigenpräsentierenden Zellen (hier: dendritische Zelle) präsentiert und dadurch T-Lymphozyten Standardtherapie ab. Typischerweise ist
aktiviert. Die aktivierten zytotoxischen T-Lymphozyten können ins Tumorgewebe einwandern und eine Chemotherapie durch eine initial
dort Tumorzellen erkennen und zerstören schnelle Wirksamkeit bei jedoch zu-
meist vergleichsweise kurzer Dauer des
tion aufgehoben. T-Zellen können da- ner Behandlung mit Ipilimumab in ei- Ansprechens charakterisiert. Durch die-
durch wieder vermehrt durch antigen- ner Metaanalyse aus klinischen Studien se unterschiedlichen Wirkweisen kann
präsentierende Zellen stimuliert werden bei behandlungsnaiven und vorbehan- eine Immuntherapie für einzelne Pati-
und gegen den Tumor wirksam werden. delten Patienten mit fortgeschrittenem enten gegenüber einer Standardthera-
Durch die Entwicklung von mono- Melanom. Die Kaplan-Meier-Kurve des pie nachteilig sein. In Studien drückt
klonalen Antikörpern gegen PD-1 oder Gesamtüberlebens zeigt ein Plateau ab et- sich das durch sogenannte kreuzende
PD-L1 wurde der Einsatz von immun- wa dem Jahr 3 (Überlebensrate ca. 21 %), Überlebenskurven aus, die einen Über-
therapeutischen Ansätzen in der Onko- das sich bei einigen Patienten bis in das lebensnachteil für die Immuntherapie
logie weiter entscheidend vorangebracht. Jahr 10 erstreckt (. Abb. 3; Auszug aus gegenüber der Chemotherapie in den
In Europa erhielten Nivolumab und kurz der SmPC Yervoy [3]). ersten Monaten des Beobachtungszeit-
darauf Pembrolizumab in 2015 die Zulas- Dieses außergewöhnlich lange An- raums zeigen. Dieser Kurvenverlauf lässt
sung als PD-1-Inhibitoren, Atezolizumab sprechen der Patienten im palliativen sich beispielweise bei dem Einsatz ei-
wurde 2017 als erster PD-L1-Inhibitor Therapiesetting, das durch den Einsatz ner Checkpointinhibitormonotherapie
zugelassen. von Chemotherapeutika bis dato nie er- bei Patienten mit vorbehandeltem, lo-
Die genannten Antikörper gegen reicht wurde, weckte große Hoffnungen kal fortgeschrittenem oder metastasier-
PD-1 oder PD-L1 verhindern die Bin- hinsichtlich der potenziellen Möglich- tem Urothelkarzinom veranschaulichen
dung zwischen PD-1 und PD-L1 (oder keiten einer Immuntherapie. (. Abb. 4; [6]).
PD-L2) und stellen die gegen den Tumor Die Überlegenheit der Checkpointin- Leider lässt sich ein Therapieerfolg
gerichtete zytotoxische T-Zellantwort hibitoren hinsichtlich eines lang an- für den einzelnen Patienten bisher noch
wieder her (. Abb. 2). haltenden Ansprechens konnte zwi- nicht ausreichend vorhersagen. Im Rah-
schenzeitlich in verschiedenen soliden men der klinischen Studien wird nach
Klinische Ergebnisse mit Tumorindikationen sowie bei Patienten Biomarkern gesucht, die eine solche Vor-
Checkpointinhibitoren mit Hodgkin-Lymphom gezeigt wer- hersage ermöglichen würden (siehe un-
den. . Tab. 1 gibt einen Überblick über ten). Generell scheinen schlechte pro-
Durch den Einsatz der Checkpointinhi- die derzeit in Europa zugelassenen In- gnostische Faktoren wie hohe Tumor-
bitoren konnte bei Patienten mit fort- dikationen von Checkpointinhibitoren last, rasch progredientes Tumorwachs-
geschrittenen soliden Tumoren erstmals (SmPCs [3–9]; Stand April 2020). tum sowie schlechter Allgemeinzustand
ein Langzeitüberleben in einem signifi- eher ungünstig hinsichtlich des Anspre-
kanten Anteil der Patienten erzielt wer- chens einer Immuntherapie zu sein. Zu-
den. Die . Abb. 3 demonstriert exempla- dem geht man davon aus, dass Check-
risch den Langzeitüberlebensvorteil ei-
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Zusammenfassung · Abstract
pointinhibitoren ausreichend Zeit brau- Bundesgesundheitsbl 2020 · 63:1322–1330 https://doi.org/10.1007/s00103-020-03221-9
chen, um wirksam werden zu können. © Der/die Autor(en) 2020
Durch das Einwandern von Immun-
zellen in die Tumorregion im Rahmen H. Zander · S. Müller-Egert · M. Zwiewka · S. Groß · G. van Zandbergen · J. Engelbergs
einer Immuntherapie kann es zu einer Checkpointinhibitoren in der Tumortherapie
anfänglichen Vergrößerung des Tumor-
volumens in den bildgebenden Verfahren Zusammenfassung
kommen, die jedoch nicht Ausdruck ei- Mit der Entwicklung von Checkpointin- eingesetzt. Bei einem Teil dieser Patienten mit
hibitoren gelang in den letzten Jahren fortgeschrittenen Tumoren konnte erstmals
ner echten Tumorprogression ist. Um zu
ein Durchbruch in der Tumortherapie. ein Langzeitüberleben erzielt werden. In
vermeiden, dass dieses Phänomen einer Checkpointinhibitoren aktivieren die Abhängigkeit von der Tumorindikation ist
sog. Pseudoprogression zum vorzeitigen Immunabwehr gegen Tumoren, indem diese charakteristische lange Wirksamkeit
Therapieabbruch führt, wurden spezifi- sie die immunhemmende Wirkung spe- jedoch nur bei einem geringen Anteil der
sche Kriterien für die Bewertung des An- zifischer, als Kontrollpunkte agierender behandelten Patienten zu beobachten, was
Zelloberflächenproteine, der sogenannten man durch eine Patientenselektion über
sprechens einer immuntherapeutischen
Checkpoints, aufheben. Dieser Artikel gibt prädiktive Biomarker und die Entwicklung
Behandlung bei soliden Tumoren, soge- einen Überblick über die Wirkweise und den von Kombinationstherapien zu überwinden
nannte Immune-related-RECIST-Krite- Stand der derzeitigen klinischen Entwicklung versucht. Für manche Indikationen wurde
rien (iRECIST) entwickelt, die bei klini- zugelassener Checkpointinhibitoren. bereits mit der Checkpointinhibitorzulassung
schen Hinweisen auf einen Nutzen der Die bisher zugelassenen Checkpointinhi- eine Einschränkung hinsichtlich des
bitoren, gegen die Checkpoints CTLA-4 prädiktiven PD-L1-Status vorgeschrieben.
Therapie deren initiale Fortführung trotz
und PD-1/PD-L1 gerichtete monoklonale
Tumorvergrößerung erlauben. Antikörper, werden in verschiedenen Schlüsselwörter
Ein weiteres Problem bei der Behand- Tumorentitäten wie Melanom, Lungen-, Checkpointinhibitor · Immunonkologie · PD-
lung stellen die spezifischen therapie- Nieren-, Urothelkarzinom oder Kopf-Hals- 1/PD-L1 · CTLA-4 · Biomarker
assoziierten Nebenwirkungen dar, die Tumoren sowie dem Hodgkin-Lymphom
sich von dem Toxizitätsprofil einer Che-
motherapie unterscheiden. Durch die
Verschiebung der Balance zwischen akti- Checkpoint inhibitors for cancer therapy
vierenden und hemmenden Signalen des Abstract
Immunsystems können immunologisch In recent years, a breakthrough in tumor long-term survival has been achieved in some
bedingte unerwünschte Nebenwirkun- therapy was achieved with the development of these patients with advanced tumors.
gen (Immune-related Adverse Events, of checkpoint inhibitors. Checkpoint Unfortunately, this efficacy can be observed
irAEs) auftreten. Prinzipiell können alle inhibitors activate the immune defense only in a small proportion of the treated
against tumors by overcoming the inhibitory patients, depending on the tumor indication.
Organe betroffen sein und klassische Improved efficacy is envisioned by patient
effect of specific cell surface proteins acting as
Autoimmunerkrankungen widerspie- control points, the so-called checkpoints. This selection via predictive biomarkers and the
geln, wie z. B. Thyreoiditis, Pneumonitis, article provides an overview of the mode of development of combination therapies.
Hepatitis oder Kolitis. Die Symptome action of approved checkpoint inhibitors and Mandatory testing of the expression level of
können verzögert, selbst nach Absetzen the status of current clinical development. the predictive PD-L1 biomarker is already
The previously approved checkpoint required in some indications to select patients
der Therapie auftreten und im klinischen with an enhanced benefit/risk relationship.
inhibitors, monoclonal antibodies directed
Alltag kann eine Abgrenzung gegenüber against the checkpoints CTLA-4 and PD-
einer Progression der Grunderkrankung 1/PD-L1, are used in various tumor entities Keywords
Schwierigkeiten bereiten [10, 11]. (including lung, kidney, and urothelial Checkpoint inhibitor · Immuno-oncology ·
carcinoma; head and neck cancer; melanoma; PD-1/PD-L1 · CTLA-4 · Biomarker
and Hodgkin lymphoma). For the first time,
PD-L1 als prädiktiver Biomarker
In einzelnen Indikationen hat sich die
Expressionsrate von PD-L1 im Tumor- veranschaulichen. Patienten mit rezi- Pembrolizumab als die Patienten, in de-
gewebe als Indikator für das Ansprechen divierendem oder metastasierendem ren Tumoren sich eine niedrigere PD-
einer PD-1/PD-L1-Therapie gezeigt (d. h. Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals- L1-Expression nachweisen ließ. Für Pa-
PD-L1 als prädiktiver Biomarker). In den Region (HNSCC) nach Progression unter tienten mit PD-L1 TPS ≥50 % zeigte sich
meisten Indikationen ist eine PD-L1-Ex- einer vorherigen platinbasierten Thera- sowohl ein besseres Ansprechen im Pem-
pression auf Tumor- und/oder Immun- pie wurdenentwedermitPembrolizumab brolizumabbehandlungsarm als auch ein
zellen darüber hinaus aber auch therapie- oder einer Standardtherapie nach Wahl schlechteres Überleben im Chemothe-
unabhängig mit dem Gesamtüberleben des Prüfarztes (Methotrexat, Docetaxel rapiearm im Vergleich zu Patienten mit
assoziiert (d. h. PD-L1 als prognostischer oder Cetuximab) behandelt. Patienten PD-L1 TPS
Abb. 2 9 Regulation der
Tumorimmunität durch
Checkpointinhibitoren.
a T-Zellstimulierung nach
Präsentation eines Tumor-
antigens durch eine den-
dritische Zelle; Hemmung
der Stimulation über CT-
LA-4/CD80; Aufhebung
der Hemmung durch CT-
LA-4-Antikörper; b T-Zell-
aktivierung nach Präsenta-
tion eines Tumorantigens
durch Tumorzelle; Hem-
mung der T-Zellaktivität
durch PD-1/PD-L1; Aufhe-
bung der Hemmung durch
PD-1/PD-L1-Antikörper
nannten Beispiel (wie auch in anderen In-
dikationen, . Tab. 1) zu einer Einschrän-
kung der Zulassung für Patienten mit
PD-L1 hoch exprimierenden Tumoren
geführt.
In der klinischen Praxis bedeutet das,
dass für Indikationen, für die eine Ein-
schränkung hinsichtlich des PD-L1-Sta-
tus besteht, die PD-L1-Expressionsstär-
ke von Tumorproben vor dem Einsatz
von Checkpointinhibitoren mit einem
dafür geeigneten, analytisch validierten
Test bestimmt werden muss.
Behandlung mit persona-
lisierten (stratifizierten)
Checkpointinhibitoren: Heraus-
forderungen in der klinischen
Praxis
Abb. 3 8 Gesamtüberleben unter Ipilimumab (3 mg/kg) bei Patienten mit fortgeschrittenem malig- In den pivotalen klinischen Studien für
nen Melanom Checkpointinhibitoren, die nur selektiv
für solche Patienten zugelassen wurden,
deren Tumore eine spezifische PD-L1-
Expression aufwiesen, wurden check-
pointinhibitor- und indikationsspezi-
Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 · 2020 1325
Leitthema
Tab. 1 Übersicht über in der EU zugelassene Checkpointinhibitoren
Target Wirkstoff/ Zugelassene Indikation Zugelassene Indikation
Handelsname als Monotherapie als Kombinationstherapie
(Zulassungsinhaber)
CTLA-4 Ipilimumab/Yervoy ® Melanom + Nivolumab in Melanom; Nierenzellkarzinom (1L)
(BMS)
PD-1 Nivolumab/Opdivo ® Melanom + Ipilimumab in Melanom; Nierenzellkarzinom (1L)
(BMS) Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (2L+)
Nierenzellkarzinom (2L+)
Hodgkin-Lymphom (3L+)
Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (2L+)
Urothelkarzinom (2L+)
Pembrolizumab/ Melanom + Chemotherapie in
Keytruda ® Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (1L)
(MSD) 1L für PD-L1 TPS ≥50 %
2L für PD-L1 TPS ≥1 %
Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region + Chemotherapie in
1L für PD-L1 CPS ≥ 1 Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (1L) für
2L+: PD-L1 TPS ≥50 % PD-L1 CPS ≥ 1
Hodgkin-Lymphom (3L+)
Urothelkarzinom + Axitinib in Nierenzellkarzinom (1L)
2L+ für alle
1L, nicht für Therapie mit Cisplatin geeignet, für PD-L1
CPS ≥10
Cemiplimab/Libtayo ® Kutanes Plattenepithelkarzinom –
(Sanofi)
PD-L1 Atezolizumab/ Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (2L+) + Chemotherapie (± Bevacizumab) in
Tecentriq® Urothelkarzinom nichtkleinzelligem Lungenkarzinom mit
(Roche) 2L+ für alle nichtplattenepithelialer Histologie (1L)
1L, nicht für Therapie mit Cispla- + Chemotherapie in kleinzelligem Lungenkarzinom
tin geeignet, für PD-L1 ≥ 5 % (auf IC) + Chemotherapie in dreifach negativem
Mammakarzinom (1L)
für PD-L1 ≥ 1 % (auf IC)
Avelumab/Bavencio ® Merkelzellkarzinom + Axitinib in Nierenzellkarzinom (1L)
(Merck)
Durvalumab/Imfinzi ® Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom bei stabiler Er- –
(AstraZeneca) krankung nach platinbasierter Radiochemotherapie
PD-L1 ≥ 1 % (auf TC)
1L Erstlinientherapie; 2L+ zumindest Zweitlinientherapie (nach Versagen einer Erstlinientherapie); PD-L1-Zulassung beschränkt auf PD-L1-exprimierende
Tumoren; TPS Tumor Proportion Score (d. h. prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe); CPS kombinierter positiver Score (d. h.
PD-L1-Expression auf Tumorzellen oder tumorinfiltrierenden Immunzellen); IC tumorinfiltrierende Immunzelle; TC Tumorzelle
fisch signifikant unterschiedliche prä- Ipilimumab wurde hingegen der PD-L1- (IVD) entwickelt und stehen für die
diktive Schwellenwerte (Cut-offs) und IHC-28-8-PharmDx verwendet (SmPC klinische Routinetestung zur Verfügung.
Auswertungsalgorithmen (Scoring) fest- Nivolumab [5]), der PD-L1 nur auf TC Fazit: Das jeweilige Checkpointinhi-
gelegt, um eine niedrige oder hohe PD- erfassen kann. Ein Wechsel des PD- bitorarzneimittel und der dazugehörige
L1-Expression zu definieren (. Tab. 1). L1-IHC-Testsystems während der klini- spezifische prädiktive PD-L1-biomar-
Zudem wurden auch unterschiedliche, schen Checkpointinhibitorentwicklung kerbasierte IHC-Test bilden eine Art
analytisch spezifisch validierte immun- (z. B. vom Prototyp zum pivotalen Test) untrennbares „Tandem“. Dieses stellt ei-
histochemische (IHC-)Tests verwendet. erfordert aufgrund der spezifischen Cut- ne besondere Herausforderung an die
Bei Pembrolizumab wurde beispiels- offs und Scoringalgorithmen (TC, IC, klinische Routinetestung dar, da die
weise der PD-L1 IHC-22C3-pharmDx- TC+IC) umfangreiche analytische Kon- verfügbaren, spezifisch validierten PD-
Test eingesetzt (SmPC Pembrolizumab kordanzstudien. PD-L1-Tests wurden L1-IHC-Tests aufgrund der jeweiligen
[4]), der PD-L1 sowohl auf Tumorzellen auch zusammen mit dem jeweiligen PD-L1-Detektion auf unterschiedlichen
(TC) als auch auf tumorinfiltrierenden Checkpointinhibitor als kommerziel- Zellen (TC, IC, TC+IC) und den ent-
Immunzellen (IC) messen kann. Bei le CE-zertifizierte In-vitro-Diagnostika sprechenden checkpointinhibitorspezifi-
der Kombination von Nivolumab und
1326 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 · 2020Abb. 4 8 Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben bei Patienten mit Urothelkarzinom nach Versagen einer platinhal-
tigen Kombinationstherapie (Studie IMvigor211). Atezolizumab: Darstellung der Überlebenskurve für die mit Atezolizumab
behandelten Studienpatienten. Chemotherapie: Darstellung der Überlebenskurve für die mit Chemotherapie behandelten
Studienpatienten
schen Cut-offs und Scoringalgorithmen einer gesteigerten T-Zellreaktivität und erreichen und/oder die Ausbildung von
nicht einfach austauschbar sind. antitumoralen Antwort, aufweisen. Meh- Resistenzen vermeiden.
rere Studien konnten bei einigen spezifi- Bisher zugelassen sind Kombinatio-
Ausblick: neue prädiktive schen Tumoren entsprechende prädikti- nen von PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit
Biomarker ve Korrelationen von hohem TMB-Wert Chemotherapie, mit CTLA-4-Inhibi-
und dem verbesserten Ansprechen auf tor und mit Inhibitoren von vaskulä-
Obgleich bisher die PD-L1-Expressions- eine Checkpointinhibitortherapie zei- ren endothelialen Wachstumsfaktoren
stärke auf Proteinebene als prädiktiver gen, beispielweise bei nichtkleinzelligem (VEGF-Inhibitoren; . Tab. 1).
Biomarker bei zugelassenen Check- Bronchialkarzinom (NSCLC) für Pem-
pointinhibitoren evaluiert wurde, ist brolizumab oder Atezolizumab [14, 15] Kombination mit Chemotherapie
PD-L1 kein optimaler Biomarker, da die beim Urothelkarzinom für Atezolizumab
PD-L1-Expression dynamisch, hetero- [16] oder bei kleinzelligem Lungenkrebs Durch eine Chemotherapie erzielt man
gen und vom Zelltyp bzw. der Indikation (SCLC) für Nivolumab bzw. für Nivo- antiproliferative und zytotoxische Effek-
abhängig ist und weiterhin auf unter- lumab in Kombination mit Ipilimumab te. Zudem wird postuliert, dass die Tu-
schiedlichen IHC-Testsystemen und [17]. moren z. B. durch die erhöhte Freiset-
Cut-offs/Scoringalgorithmen beruht. zung von Antigenen empfänglicher für
In jüngster Zeit wurden daher neue, Kombinationstherapien Immuntherapien gemacht werden könn-
PD-L1-unabhängige Biomarker in zahl- ten [18]. Zudem gibt es präklinische Hin-
reichen klinischen Studien hinsichtlich Das klinische Problem, dass bei einer weise darauf, dass eine Chemotherapie in
eines verbesserten prädiktiven Poten- Monotherapie mit Checkpointinhibito- manchen Fällen über die Verminderung
zials evaluiert, wie beispielsweise die ren häufig nur wenige Patienten anspre- der Anzahl der immunsuppressiv wir-
Tumormutationslast (Tumor Mutational chen, versucht man auch durch den Ein- kenden regulatorischen T-Zellen (Tregs)
Burden, TMB) analysiert mittels Next satz von Kombinationstherapien zu über- die Immunantwort erhöhen könnte [19].
Generation Sequencing. Hochmutierte winden. Über Kombinationen von The- Tatsächlich lässt sich die Überle-
Tumoren (d. h. mit hohem TMB) gene- rapien mit unterschiedlichen Wirkme- genheit einer Kombination von Check-
rieren mit höherer Wahrscheinlichkeit chanismen möchte man eine additive, im pointinhibitoren mit einer Chemothe-
Neoantigene und können dadurch eine besten Fall sogar synergistische Wirkung rapie in der Erstlinientherapie meta-
erhöhte Immunogenität, verbunden mit stasierter Lungenkarzinome nachweisen
Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 · 2020 1327Leitthema
Abb. 5 8 Kaplan-Meier-Überlebenskurven für Patienten mit HNSCC in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression im Tumorge-
webe; Behandlung mit Pembrolizumab (schwarze Kurve) im Vergleich zu Chemotherapie (rote Kurve; KEYNOTE-040-Exzerpt
aus [13]). Die PD-L1-Expression wurde in der KEYNOTE-040-Studie basierend auf einer qualitativen immunhistochemischen
(IHC-)Methode aufProteinebene gemessen(PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Test(SmPC Pembrolizumab)).TPSTumorProportion
Score (d. h. prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe); MK-3475 Pembrolizumab
(. Tab. 1). Beispielsweise fand sich für ten für die Kombination Nivolumab/ Phase-III-Studie bei bisher unbehandel-
Patienten mit nichtplattenepithelialem Ipilimumab von 59 %, für die Nivolu- ten Patienten mit fortgeschrittenem oder
Lungenkarzinom eine Ansprechrate von mabmonotherapie von 45 % und 19 % metastasiertem Nierenzellkarzinom eine
48 % für die Kombinationstherapie im für die Ipilimumabmonotherapie. Die Überlegenheit gegenüber der bisherigen
Vergleich zu 19 % für die Chemothe- entsprechenden Gesamtüberlebensraten Standardtherapie mit Sunitinib gezeigt
rapie (Studie KEYNOTE-189 [20, 21]). nach 3 Jahren betrugen 58 %, 52 % und (medianes progressionsfreies Überleben
Entsprechend zeigten sich auch für plat- 34 % für die Kombinationstherapie bzw. 13,3 vs. 8 Monate und Gesamtansprech-
tenepitheliale Tumore Ansprechraten für eine Monotherapie mit Nivolumab rate 53 % vs. 27 % für Avelumab plus
von 58 % vs. 38 % (Studie KEYNOTE- oder Ipilimumab [20]. Wichtig zu er- Axitinib versus Sunitinib; [7]).
407 [22]). Demgegenüber fand sich für wähnen ist hierbei, dass die Kombination
eine Checkpointinhibitormonotherapie von Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Ausblick: neue Kombinations-
eine histologieunabhängige Ansprechra- Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1- therapien
te von 27,3 % (Studie KEYNOTE-042). Expression eine Verlängerung des Ge-
Die Ansprechrate der Monotherapie samtüberlebens (OS) im Vergleich zur Neben CTLA-4 und PD-1/PD-L1 sind
wurde dabei vor allem durch das hohe Nivolumabmonotherapie gezeigt hat. verschiedene weitere immunologische
Ansprechen der Patienten mit stark PD- Checkpoints auf Immunzellen vorhan-
L1-exprimierenden Tumoren getrieben Kombination mit VEGF-Inhibitoren den, die die Immunantwort abschwä-
(Objective Response Rate (ORR) bei chen oder auch verstärken können. In
Tumor Proportion Score (TPS) ≥50 % Ebenfalls zugelassen sind Kombina- klinischer Entwicklung sind dabei Kom-
betrug 39,5 %; [23, 24]). tionen mit Inhibitoren des vaskulären binationen aus PD-1/PD-L1-Inhibito-
endothelialen Wachstumsfaktors (Vas- ren mit weiteren, gegen diese anderen
Kombination mit CTLA-4 cular Endothelial Growth Factor, VEGF), Checkpoints gerichteten Antikörpern,
einerseits als Tyrosinkinaseinhibitoren die entweder, wie die bereits zugelasse-
Eine der ersten Strategien war es, ei- (z. B. Axitinib) oder als monoklonale An- nen Checkpoint-Inhibitoren, die hem-
ne Kombination aus Anti-CTLA-4- und tikörper (z. B. Bevacizumab). Auch hier menden Checkpoints blockieren (z. B.
Anti-PD-1-Behandlung einzusetzen, um gibt es präklinische Hinweise für eine LAG-3, TIM-3) oder die Immunabwehr
simultan 2 komplementäre, die Im- synergistische Wirkungsweise. Man ver- durch aktivierende Checkpoints direkt
munantwort inhibierende Checkpoints mutet, dass die VEGF-Inhibitoren eine stimulieren (z. B. 4-1BB, OX40, CD40,
auszuschalten. Kombinationen aus Anti- immunsuppressive Tumorumgebung so GITR; [26, 27]).
CTLA-4- und Anti-PD-1-Therapien sind beeinflussen können, dass eine Immun- Dabei sind auch Ansätze in klinischer
bereits im malignen Melanom und Nie- antwort gegen den Tumor ermöglicht Entwicklung, die gegen inhibitorische
renzellkarzinom zugelassen (. Tab. 1). wird [25]. Moleküle auf natürlichen Killerzellen
Daten für Patienten mit fortgeschrit- Beispielsweise hat die Kombination (NK-Zellen) gerichtet sind und damit
tenem Melanom zeigten Ansprechra- von Avelumab und Axitinib in einer auch auf die Aktivierung des unspe-
1328 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 · 2020zifischen Immunsystems zielen (z. B. 8. SMPC Imfinzi annex I summary of product
Einhaltung ethischer Richtlinien characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/
gegen TIGIT gerichtete monoklonale documents/product-information/imfinzi-epar-
Antikörper; [28]). Interessenkonflikt. H. Zander, S. Müller-Egert, product-information_en.pdf. Zugegriffen: 17. Mai
Eine weitere Kombination aus ver- M. Zwiewka, S. Groß, G. van Zandbergen und J. Engel- 2020
bergs geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 9. SMPC Libtayo annex I summary of product
schiedenen Immuntherapien ist der characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/
Ansatz, Checkpointinhibitoren zusam- Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
documents/product-information/libtayo-epar-
men mit Tumorvakzinen einzusetzen product-information_en.pdf. Zugegriffen: 17. Mai
Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
2020
[29]. Das therapeutische Prinzip ist Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
10. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C et al
angegebenen ethischen Richtlinien.
dabei, tumorspezifische Antigene „als (2017) Management of toxicities from immuno-
Impfstoff “ zu nutzen und damit eine therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
zusätzliche, gegen den Tumor gerichte- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
28:iv119–iv142. https://doi.org/10.1093/annonc/
veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
te Immunantwort hervorzurufen. Das Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
mdx225
Ziel, die Immunantwort weiter zu ver- 11. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al (2018)
chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
Management of immune-related adverse events
stärken, verfolgt man auch über die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
in patients treated with immune checkpoint
mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
Kombinationen von Checkpointinhibi- beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
inhibitor therapy: American Society of Clinical
toren mit anderen Immuntherapeutika, Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol
men wurden.
36(17):1714–1768. https://doi.org/10.1200/JCO.
wie bispezifischen Antikörpern (z. B. Bli- 2017.77.6385
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
natumomab) oder CAR-T-Zellen (z. B. Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
12. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C et al (2019)
Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel,
®
Tisagenlecleucel-Kymriah ; Axicabta- Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
or cetuximab for recurrent or metastatic head-
gen-Ciloleucel-Yescarta ). ® dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
treffende Material nicht unter der genannten Creative
and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-
In klinischen Studien werden zudem Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
040): a randomised, open-label, phase 3 study.
Kombinationen von direkt in den Tu- Lancet 393(10167):156–167. https://doi.org/10.
nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
1016/S0140-6736(18)31999-8
mor injizierten onkolytischen Viren mit die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
13. Epar Keytruda (2020) Assessment report Keytruda.
terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
Checkpointinhibitoren evaluiert. In kli- einzuholen.
EMA/CHMP/591139/2019/corr. https://www.
nischer Entwicklung ist auch der Einsatz ema.europa.eu/en/documents/variation-report/
keytruda-h-c-3820-ii-0065-epar-assessment-
von zielgerichteten Therapien mit Kina- Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
report-variation_en.pdf. Zugegriffen: 17. Mai
Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
seinhibitoren (wie z. B. BRAF oder MEK) licenses/by/4.0/deed.de.
2020
und Checkpointinhibitoren [30]. Neben 14. RizviNA,HellmannMD,SnyderAetal(2015)Cancer
immunology. Mutational landscape determines
diesen medikamentösen Ansätzen gibt es sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung
vorläufige klinische Daten, die auf einen Literatur cancer. Science 348(6230):124–128. https://doi.
möglichen Nutzen einer kombinierten org/10.1126/science.aaa1348
1. Chen DS, Mellman I (2013) Oncology meets 15. Gandara DR, Paul SM, Kowanetz M et al (2018)
Anwendung mit einer vorausgehenden Blood-based tumor mutational burden as a pre-
immunology: the cancer-immunity cycle. Immuni-
oder simultanen Radiotherapie hinwei- ty 39(1):1–10. https://doi.org/10.1016/j.immuni. dictor of clinical benefit in non-small-cell lung
sen [31]. 2013.07.012 cancer patients treated with atezolizumab. Nat
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Darüber hinaus befinden sich zahlrei- s41591-018-0134-3
inhibitors and cancer immunotherapy. Immunol
che weitere Kombinationen mit Thera- Rev 276(1):5–8. https://doi.org/10.1111/imr. 16. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T
peutika auf Basis verschiedenster Wirk- 12531 et al (2016) Atezolizumab in patients with
3. SmPC Yervoy annex I summary of product locally advanced and metastatic urothelial
mechanismen noch in der präklinischen carcinoma who have progressed following
characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/
Entwicklung. Dies veranschaulicht, dass documents/product-information/yervoy-epar- treatment with platinum-based chemotherapy:
der mit der Zulassung der ersten Check- product-information_en.pdf. Zugegriffen: 21. Apr. a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet
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pointinhibitoren begonnene Wandel in S0140-6736(16)00561-4
4. SMPC Keytruda annex I summary of product
der immunologischen Tumortherapie characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/ 17. Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R
auch zukünftig fortgesetzt werden kann. documents/product-information/keytruda-epar- et al (2019) Nivolumab plus Ipilimumab in
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1330 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 11 · 2020Sie können auch lesen
