Einsatz von G-CSF und GM-CSF
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MANUALSupportive Maßnahmen und symptomorientierte Therapie 60
© 2001 by Tumorzentrum München
Einsatz von G-CSF und GM-CSF
C. Straka
Eine durch Chemo- oder Strahlentherapie indu- gegenüber besteht das in E. coli ohne Glykosy-
zierte Neutropenie resultiert klinisch in einer lierung exprimierte GM-CSF Molgramostim
erhöhten Infektanfälligkeit. Bei ausgeprägter (M) aus 127 Aminosäuren.
Neutropenie erhöht sich die Morbidität und
Trotz Unterschieden in der Pharmakologie und
unter Umständen auch die Mortalität einer The-
im Wirkungsspektrum werden die Substanzen
rapie. Zur therapeutischen Intervention hin-
weitgehend identisch angewandt. Wegen einer
sichtlich einer therapieinduzierten Neutropenie
vermutlich höheren Nebenwirkungsrate von
stehen zwei myelopoetische, rekombinant her-
GM-CSF wird jedoch häufig G-CSF der Vorzug
gestellte Wachstumsfaktoren zur Verfügung:
gegeben. Hinsichtlich der zugelassenen Indika-
Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
tionen gibt es Unterschiede (Tabelle 2).Auch im
(G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-
Rahmen der autologen und allogenen Knochen-
Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF).
mark- und Blutstammzelltransplantation erge-
Beide Faktoren stimulieren die Proliferation von
ben sich Anwendungen.
Vorläuferzellen im Knochenmark. G-CSF be-
Bislang sind die in Tabelle 2 aufgeführten Indi-
schleunigt die Ausreifung der Vorstufen hin zu
kationen zugelassen.
den neutrophilen Granulozyten des peripheren
Bluts. GM-CSF fördert auch die Bildung von Die folgenden Empfehlungen zum Einsatz der
Eosinophilen und Monozyten. Von G-CSF ste- hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (CSF)
hen zwei variante, rekombinant hergestellte orientieren sich an den Richtlinien der ASCO
Moleküle zur Verfügung (Tabelle 1). Filgrastim von 1994, 1996 und 2000 (1–3), die auf einer kri-
(F) besteht aus 175 Aminosäuren inklusive eines tischen Bewertung der vorhandenen Studiener-
zusätzlichen N-terminalen Methionins zur gebnisse basieren. In diesen Richtlinien wird
Expression in E. coli. Eine Glykosylierung fehlt. ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Ein-
Lenograstim (L) besteht aus den natürlichen 174 haltung derselben auf freiwilliger Basis und unter
Aminosäuren mit einem Kohlenhydratanteil von Berücksichtigung der individuellen Umstände
4% nach Expression in Hamsterovarzellen. Dem eines Patienten erfolgen muss. Darüber hinaus
Tabelle 1. Myeloische Wachstumsfaktoren.
Faktor Bezeichnung Molekül Firma Präparatname
G-CSF Filgrastim 175 Aminosäuren Amgen Neupogen®
nicht glykosyliert
Lenograstim 174 Aminosäuren Chugai Granocyte®
glykosyliert
GM-CSF Molgramostim 127 Aminosäuren Novartis/ Leucomax®
nicht glykosyliert EssexEinsatz von G-CSF und GM-CSF 61
Tabelle 2. Zugelassene Indikationen für die rekombinanten myeloischen Wachstumsfaktoren.
1. Verkürzung der Dauer von Neutropenie und Verminderung der Häufigkeit neutropenen Fiebers bei Patienten,
die wegen einer malignen Erkrankung (außer CML und MDS) (F) bzw. einer nicht-myeloischen malignen
Erkrankung (L, M) mit konventioneller myelosuppressiver Chemotherapie behandelt werden.
2. Verkürzung der Dauer der Neutropenie bei Patienten, die eine myeloablative Behandlung mit anschließender
Knochenmarktransplantation erhalten (F, L, Ma).
3. Schwere, kongenitale, zyklische und idiopathische Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl < 500µl (F)
4. Mobilisierung von Blutstammzellen (PBSC) in das periphere Blut. (F, L)
5. Behandlung von andauernder Neutropenie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (F)
a
Keine Empfehlung zur Gabe nach allogener Knochenmarktransplantation, da ausreichende klinische Daten
nicht vorliegen.
beziehen sich diese Richtlinien nur auf die klini- mehr beträgt. Bei weniger myelosuppressiven
sche Routine,nicht aber auf klinische Studien mit Chemotherapien dürfte – bei fraglichem klini-
spezifischen Fragestellungen. schem Gewinn – keine Kosteneffektivität der
CSF-Gabe gegeben sein.
Die beiden derzeitigen Hauptziele bei der CSF-
Anwendung sind die Vermeidung neutropenen
Fiebers sowie die Mobilisierung von Blutstamm- Das Ziel einer Dosisintensivierung der Chemo-
zellen. Beides ist dazu geeignet, die Durchführ- therapie mit CSF-Einsatz besteht in einer Ver-
barkeit von Chemotherapien zu erhöhen, die besserung der Krankheitskontrolle oder des
Lebensqualität der Patienten zu verbessern und Überlebens. Eine sichere Grundlage, auf der
Krankenhauskosten zu vermindern. der routinemäßige Einsatz dosisintensivierter
Regime mit CSF-Gabe empfohlen werden
kann, ist derzeit jedoch bei keiner Erkrankung
Primär-prophylaktischer Einsatz von CSF
gegeben. Möglicherweise ändert sich das in
Mehrere größere randomisierte Studien bei soli- Zukunft, denn erste Studienergebnisse zeigen
den Tumoren und Lymphomen (4–6) belegten, bei spezifischen Patientengruppen potenzielle
dass der Einsatz von CSF nach aggressiver Che- Vorteile einer Dosisintensivierung auf. Hierbei
motherapie die Rate von febriler Neutropenie muss jedoch auch ein besonderes Augenmerk
um etwa 50% senken kann. Dies hatte jedoch auf die Früh- und Spättoxizität sowie das
keine Auswirkung auf das Überleben. Die Rate Auftreten von Sekundärmalignomen gerichtet
an febrilen Neutropenien betrug im Kontrollarm werden. Im Rahmen der Deutschen Hodgkin-
über 40%. Routinechemotherapien haben Studie konnte gezeigt werden, dass eine
jedoch keine Rate an febriler Neutropenie, die Dosiseskalation von BEACOPP in Verbindung
höher als 15% wäre. Kostenanalysen haben mit der Gabe von CSF die Krankheitskontrolle
gezeigt, dass eine Kosteneffizienz für CSF bei- verbessern kann. Die Deutsche Studiengruppe
den derzeitigen Kosten wohl nur gegeben ist, für hoch maligne Lymphome beobachtet der-
wenn das Risiko für eine febrile Neutropenie zeit bessere klinische Ergebnisse für ein durch
tatsächlich > 40% ist. Die Vermeidung einer Verkürzung des Zeitintervalls unter CSF dosis-
febrilen Neutropenie verbessert sicher die intensiviertes CHOP bei älteren Patienten.
Lebensqualität des Patienten und führt zu Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom zeigte
Kosteneinsparungen durch kürzere oder ver- sich ein besseres Überleben für eine dosisin-
miedene Hospitalisierung und in geringerem tensivierte Chemotherapie mit CSF-Gabe (7).
Umfang erforderliche supportive Maßnahmen. Solange jedoch umfangreiche Ergebnisse nicht
Der primäre Einsatz von CSF kann dement- vorliegen, sollte eine Dosisintensivierung mit
sprechend dann empfohlen werden, wenn das CSF-Gabe nur im Rahmen von Studienproto-
Risiko einer febrilen Neutropenie 40% oder kollen erfolgen.C. Straka 62
Einige individuelle Konstellationen können peutischen CSF-Gabe bestehen in einer Reduk-
den primären Einsatz von CSF nahe legen. So tion der Infektionsrate sowie in der Reduktion
kann z.B. bei stark vorbehandelten Patienten der infektionsbezogenen Morbidität und Morta-
die Knochenmarkreserve so stark einge- lität.
schränkt sein, dass auch weniger intensive Regi-
In einer Studie (8) wurde der Stellenwert der
me zu einer ausgeprägten Myelosuppression
G-CSF-Gabe bei afebrilen Patienten mit schwe-
führen. Risikofaktoren, die den Einsatz von
rer Neutropenie nach Chemotherapie randomi-
CSF rechtfertigen könnten, sind eine präexi-
siert untersucht. Obwohl die Phase der Neutro-
stierende Neutropenie aufgrund der Erkran-
penie in der G-CSF-Gruppe zwei Tage kürzer
kung oder Vortherapie, großflächige Vorbe-
war, ergaben sich keine klinischen Vorteile für
strahlungen, insbesondere des Beckens, eine
die Patienten, die G-CSF erhielten. Aus diesem
klinisch bereits in Erscheinung getretene
Grunde kann die routinemäßige CSF-Gabe für
Immunsuppression, das Auftreten einer febri-
Patienten in afebriler Neutropenie derzeit nicht
len Neutropenie bei vergleichbar intensiver
empfohlen werden.
Vortherapie oder auch präexistierende Infek-
tionen. Hierbei handelt es sich dann um indivi- Die kollektiven Daten aus acht Studien (3) konn-
duelle Entscheidungen, die im Sinne des Pati- ten keinen Vorteil für eine CSF-Gabe bei unkom-
enten getroffen werden. Es ist zu vermuten, dass plizierter febriler Neutropenie neben der Anti-
ein Teil der Patienten in solcher Situation in der biotikagabe etablieren. Eine unkomplizierte
Tat von einer CSF-Gabe profitiert. Dies ist febrile Neutropenie war wie folgt definiert:
jedoch nicht durch Studienergebnisse belegt. Fieber ≤ 10 Tage und kein Anhalt für Pneumonie,
Zellulitis, Abszess, Sinusitis, Hypotension, Multi-
organdysfunktion oder invasive Pilzinfektion. Bei
Sekundär-prophylaktischer Einsatz von CSF
klinisch schwerem Verlauf einer febrilen Neutro-
Nach febriler oder lang dauernder Neutropenie penie sollte jedoch der Einsatz von CSF neben
im vorangegangenen Chemotherapiezyklus be- der Antibiose erwogen werden. Hierbei handelt
steht die Möglichkeit, CSF in den folgenden es sich dann um eine Einzelfallentscheidung
Zyklen sekundär einzusetzen. Ein solches Vor- meistens ohne Möglichkeit, den klinischen Nut-
gehen ist dazu geeignet, die Einhaltung der zen zu belegen. Risikofaktoren, die den CSF-Ein-
Dosisintensität eines Regimes zu verbessern satz bei febriler Neutropenie nahelegen, sind eine
oder ganz zu gewährleisten. Solange für defi- schwerste Neutropenie (ANC < 100/µl),eine nicht
nierte Regime, die normalerweise keinen pro- kontrollierte Grunderkrankung, Pneumonie,
phylaktischen Einsatz von CSF erforderlich Hypotension, Sepsis und invasive Pilzinfektion.
machen, kein Überlebensvorteil durch Einhal- Auch ein Alter über 65 Jahre sowie eine
tung der Dosisintensität gezeigt wurde, sollten Lymphopenie nach Therapie stellen sich als, wenn
bei palliativem Ansatz jedoch zunächst Dosisre- auch weniger gesicherte, Risikofaktoren dar.
duktionen oder Therapieverzögerungen erwo-
gen werden. Von dieser Empfehlung sind jedoch
Stammzellmobilisierung, Hochdosistherapie
in den neuen ASCO-Richtlinien (3) kurative
und Auto- und Allotransplantation
Therapieansätze ausdrücklich ausgenommen.
hämatopoetischer Stammzellen
Für die Unterstützung der Stammzellmobilisie-
Therapeutischer Einsatz von CSF
rung zur Steigerung der Stammzellausbeute nach
Die CSF wurden ursprünglich zugelassen,um die myelosuppressiver Chemotherapie besitzt die
Wahrscheinlichkeit einer febrilen Neutropenie CSF-Gabe einen gesicherten Stellenwert (9, 10).
nach Chemotherapie zu senken. Im klinischen Darüber hinaus können durch alleinige CSF-
Alltag kommt es jedoch nicht selten vor, dass Gabe ohne vorgeschaltete Chemotherapie auto-
man mit Patienten in der therapieinduzierten loge und auch allogene periphere Blutstammzel-
Neutropenie konfrontiert ist, bei denen noch len mobilisiert und dann mittels Leukapherese
keine Gabe eines CSF erfolgt und sich die Frage gesammelt werden. Hierbei ist die CSF-Gabe
nach deren Einsatz stellt. Die Ziele der thera- kürzer (4 –6 Tage) und normalerweise höherEinsatz von G-CSF und GM-CSF 63
dosiert als die CSF-Gabe im Anschluss an eine Rahmen von Induktion und Konsolidierung um
myelosuppressive Chemotherapie. Nur die CSF- etwa fünf Tage durch die Gabe von CSF. Diese
Gabe ermöglicht die Mobilisierung und Gewin- Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes be-
nung allogener Stammzellen. Hierdurch wird die deutet, dass der Einsatz von CSF kosteneffek-
herkömmliche Knochenmarkentnahme in Voll- tiv sein kann. Hinsichtlich der Krankheits-
narkose umgangen. Durch die Gabe autologer kontrolle ergaben sich nach derzeitigem
oder allogener mobilisierter Blutstammzellen Wissensstand weder Vor- noch Nachteile. Diese
werden aufgrund der schnelleren hämatopoeti- Ergebnisse beziehen sich auf den primär-
schen Regeneration (11–13) sowie der damit prophylaktischen Einsatz von CSF. Dieser
verbundenen Reduktion supportiver Maßnah- erscheint somit indiziert, es sind jedoch insbe-
men und der Hospitalisierung im Vergleich zur sondere die Festlegungen in Studienprotokol-
Knochenmarktransplantation etwa 20% der len zu beachten. Gerade bei älteren Patienten,
Gesamtkosten eingespart. Obwohl die CSF im die aufgrund von Komorbidität häufiger außer-
Rahmen der allogenen Stammzelltransplantati- halb von Studien behandelt werden, stellt sich
on empfohlen werden können, liegen derzeit dann insbesondere die Frage einer CSF-Gabe
noch keine abschließenden Erkenntnisse hin- nach Chemotherapie.
sichtlich der Sicherheit der allogenen periphe-
Im Rahmen der Deutschen Multizentrischen
ren Stammzellen für die Entwicklung oder Ver-
AML-Therapiestudie der AMLCG, wird derzeit
stärkung einer Graft-versus-Host-Erkrankung
das G-CSF-„Priming“ in Hinsicht auf Anzahl
(GvHD), insbesondere der chronischen GvHD
und Dauer der erzielten Remissionen unter-
vor. Die allogene periphere Stammzelltransplan-
sucht.
tation wird daher weiterhin im Vergleich mit der
allogenen Knochenmarktransplantation in Stu- Die aktuellen Richtlinien der ASCO (3) emp-
dien evaluiert. fehlen bei ALL die CSF-Gabe nach Induktion
und Konsolidierung. G-CSF wird bereits ge-
Verschiedene Studien zu G-CSF und GM-CSF
nerell als Teil der Induktions- und Konsoli-
nach autologer und allogener Knochenmark-
dierungstherapie im Rahmen der Deutschen
transplantation belegten, dass hierdurch die
Multizentrischen ALL-Therapiestudie für Er-
Neutropeniedauer nach Transplantation signifi-
wachsene der GMALL eingesetzt.
kant reduziert werden konnte, verbunden mit
einer kürzeren Hospitalisierung und einer Ver- Bei MDS kann eine längerfristige G-CSF-Gabe
ringerung der Tage mit Fieber (14–19). Für eine derzeit nicht empfohlen werden. Eine intermit-
Verstärkung der GvHD durch CSF nach alloge- tierende Gabe bei Patienten mit schwerer Neut-
ner Knochenmarktransplantation ergaben sich ropenie und wiederkehrenden Infektionen soll-
keine Hinweise.Auch nach autologer peripherer te erwogen werden.
Stammzelltransplantation kann die Regenerati-
on der Neutrophilen noch begrenzt weiter durch
CSF bei kombinierter Chemo-/Radiotherapie
den Einsatz von CSF gesteigert werden (20). Da
die Regeneration der Neutrophilen hier aller- Die CSF-Gabe bei kombinierter Chemo-/Ra-
dings ohnehin schnell erfolgt, werden derzeit diotherapie kann die Neutropeniedauer verkür-
auch Regime mit reduzierter CSF-Gabe nach zen. Möglicherweise bestehen auch positive
Autotransplantation untersucht. Im Falle eines Wirkungen auf den Schweregrad einer Mukosi-
verzögerten Engraftments nach peripherer tis. Andererseits wurden unter CSF-Gabe bei
Stammzelltransplantation sollten CSF gegeben kombinierter Chemo-/Radiotherapie verstärkt
werden. Thrombozytopenien und ein Anstieg der pul-
monalen Toxizität beobachtet (21). Demzufolge
wird von CSF in diesem Zusammenhang abge-
CSF bei akuten Leukämien und MDS raten, insbesondere bei mediastinaler Bestrah-
lung.
Studienergebnisse der Therapie akuter Leukä-
mien zeigten eine signifikante Verkürzung der Die derzeitigen Empfehlungen sind in Tabelle 3
Neutropeniedauer und der Hospitalisierung im zusammengefasst.C. Straka 64
Tabelle 3. Empfehlungen zum Einsatz von CSF.
Primär-prophylaktischer Einsatz
normal dosierte Chemotherapie nicht empfohlen
aggressive Chemotherapie empfohlen, wenn erwartete Rate an febriler Neutropenie > 40%
Dosiseskalation derzeit nur in Studien
Risikokonstellation Einzelfallentscheidung
Sekundär-prophylaktischer Einsatz
palliativer Therapieansatz nicht empfohlen
kurativer Therapieansatz empfohlen
Therapeutischer Einsatz
afebrile Neutropenie nicht empfohlen
febrile Neutropenie nicht generell empfohlen, jedoch Einzelfallentscheidung
bei Risikokonstellation
Stammzellmobilisierung
autolog empfohlen
allogen empfohlen
Einsatz nach Transplantation
autologes Knochenmark empfohlen
allogenes Knochenmark empfohlen
autologe PBSC empfohlen
allogene PBSC empfohlen
Akute Leukämien und MDS
AML Einsatz sollte erwogen werden, Studienprotokolle sind zu beachten
ALL empfohlen
MDS keine Empfehlung der längerfristigen Gabe
Kombinierte Chemo-/Radiotherapie nicht empfohlen
Dosierung und Anwendung der CSF fortzusetzen. Im Rahmen der Mobilisierung und
Blutstammzellgewinnung wird die CSF-Gabe
Die empfohlenen Dosierungen der CSF sind in
normalerweise so lange erfolgen, bis die Stamm-
Tabelle 4 aufgeführt. Nach Chemotherapie soll-
zellsammlungen abgeschlossen worden sind.
te die CSF-Gabe frühestens 24 Stunden nach
Nach Knochenmark- oder Blutstammzelltrans-
deren Verabreichung erfolgen. Häufig wird zwei
plantation erfolgt die CSF-Gabe häufig so lange,
bis drei Tage nach Chemotherapie mit der CSF-
bis an drei aufeinander folgenden Tagen die
Gabe begonnen. Derzeit wird auch der verzö-
Neutrophilenzahl > 1000/µl liegt oder an einem
gerte CSF-Einsatz untersucht. Diese Ergebnisse
Tag > 10 000/µl erreicht worden sind.
müssen für weitere Empfehlungen abgewartet
werden.Generell ist das Ziel,die CSF-Gabe über
Vergleich zwischen G-CSF und GM-CSF
den Nadir hinaus so lange fortzusetzen, bis wie-
der normale und stabile Neutrophilenzahlen Richtlinien zur relativen Wertigkeit und Anwen-
erreicht sind. Nach myelosuppressiver Chemo- dung von G-CSF versus GM-CSF können nicht
therapie wird empfohlen, die CSF-Gabe bis zum vorgeschlagen werden, da nur einzelne größere
Wiedererreichen einer normalen Neutrophilen- Vergleichsstudien existieren. Die Nebenwir-
zahl im Blut (mindestens 2000 Neutrophile/µl) kungsrate unter GM-CSF erscheint zumindestEinsatz von G-CSF und GM-CSF 65
Tabelle 4.Empfohlene Dosierungen der CSF.
G-CSF (Filgrastim)
nach myelosuppressiver Chemotherapie: 5 µg/kg subkutan (oder intravenös) täglich
Blutstammzellmobilisierung allein mit CSF: 10 µg/kg täglich subkutan für 4–6 Tage
autologe Blutstammzellmobilisierung in der Kombination von CSF mit Chemotherapie: 5 µg/kg subkutan täglich
nach Blutstammzelltransplantation: 5 µg/kg subkutan (oder intravenös) täglich
nach Knochenmarktransplantation: 10 µg/kg subkutan (oder intravenös) täglich als
Anfangsdosis, bei eintretender Neutrophilenregeneration Reduktion auf 5 µg/kg
G-CSF (Lenograstim)
nach myelosuppressiver Chemotherapie: 150 µg/m2 subkutan täglich
Blutstammzellmobilisierung allein mit CSF: 10 µg/kg subkutan täglich für 4–6 Tage
autologe Blutstammzellmobilisierung in der Kombination von CSF mit Chemotherapie: 150 µg/m2 subkutan
täglich
nach Blutstammzelltransplantation: 150 µg/m2 subkutan (oder intravenös) täglich
nach Knochenmarktransplantation: 150 µg/m2 subkutan (oder intravenös) täglich
GM-CSF (Molgramostim)
nach myelosuppressiver Chemotherapie: 5-10 µg/kg subkutan täglich, Anfangsdosis 5 µg/kg
nach autologer Knochenmarktransplantation: 10 µg/kg täglich intravenös, Infusion über 4–6 Stunden
etwas höher als die unter G-CSF. Insgesamt ist Hersteller. In einer größeren Studie zum Ver-
die Verträglichkeit beider Faktoren gut. Häufig gleich von GM-CSF mit G-CSF bei Patienten mit
beobachtete Nebenwirkungen bei Patienten mit afebriler Neutropenie nach Chemotherapie (22)
malignen Erkrankungen durch Filgrastim sind zeigte sich für G-CSF eine geringfügig schnelle-
leichte bis mäßige (10%) und auch schwere re Neutrophilenerholung, jedoch ohne Auswir-
Knochen- und Muskelschmerzen (3%), die kung auf den klinischen Verlauf hinsichtlich der
normalerweise mit Standard-Schmerzmitteln Inzidenz von Fieber oder Hospitalisierung. Es
behandelt werden können. Nicht selten findet gab auch keine signifikanten Unterschiede in der
sich eine reversible Erhöhung von LDH und Nebenwirkungsrate. In einer weiteren Studie
alkalischer Phosphatase.Unter Lenograstim sind zeigte sich eine effektivere Stammzellmobilisie-
Knochen- und Muskelschmerzen bei diesen Pati- rung nach Chemotherapie mit G-CSF als mit
enten etwa gleich häufig. Die häufigsten Neben- GM-CSF (23).
wirkungen von Lenograstim bei der Blutstamm-
zellmobilisierung gesunder Personen bestehen
in Kopfschmerzen (30%), Knochenschmerzen Literatur
(23%), Rückenschmerzen (17,5%) und Schwä-
che (11%). Auch vorübergehende Erhöhungen 1 American Society of Clinical Oncology (1994)
von GOT, GPT und alkalischer Phosphatase Recommendations for the use of hematopoietic
colony-stimulating factors: Evidence-based, clinical
werden unter Lenograstim beobachtet. Unter practice guidelines. J Clin Oncol 12: 2471–2508
Molgramostim wurden neben den chemo- 2 American Society of Clinical Oncology (1996) Up-
therapieassoziierten Nebenwirkungen auch häu- date of recommendations for the use of hematopoietic
figer Knochenschmerzen, Fieber und allergische colony-stimulating factors: Evidence-based clinical
Reaktionen an den Injektionsstellen bei subku- practice guidelines. J Clin Oncol 14: 1957–1960
taner Gabe beobachtet. Schwere und lebensbe- 3 Ozer H, Armitage JO, Bennett CL et al (2000) 2000
update of recommendations for the use of hemato-
drohliche Nebenwirkungen traten unter allen
poietic colony-stimulating factors: Evidence-based
drei Substanzen selten auf, z.B. das ARDS, wobei clinical practice guidelines. J Clin Oncol 18:
jedoch die Kausalität unklar ist.Die hier gemach- 3558–3585
ten prozentualen Angaben zur Häufigkeit von 4 Crawford J, Ozer H, Stoller R et al (1991) Reduc-
Nebenwirkungen basieren auf den Angaben der tion by granulocyte colony-stimulating factor ofC. Straka 66 fever and neutropenia induced by chemotherapy in 15 Gulati S, Bennett C (1992) Granulocyte-macro- patients with small-cell lung cancer (r-metHuG- phage colony-stimulating factor (GM-CSF) as CSF). New Engl J Med 325: 164–170 adjunct therapy in relapsed Hodgkin’s disease. Ann 5 Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold C et al (1993) Intern Med 116: 177–182 Recombinant granulocyte colony-stimulating factor 16 De Witte T, Gratwohl A, Van Der Lely N (1992) reduces the infectious complications of cytotoxic Recombinant human granulocyte-macrophage chemotherapy. Eur J Cancer 29 A: 319–324 colony-stimulating factor accelerates neutrophil 6 Pettengell R, Gurney H, Radford JA et al (1992) Gra- and monocyte recovery after allogeneic T-cell- nulocyte colony-stimulating factor to prevent dose- depleted bone marrow transplantation. Blood 79: limiting neutropenia in non-Hodgkin’s lymphoma: a 1359–1365 randomized controlled trial. Blood 80: 1430–1436 17 Nemunaitis J,Rosenfeld CS,Ash R et al (1995) Phase 7 Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P et al (2000) III randomized, double-blind placebo-controlled Improving survival without reducing quality of life trial of rhGM-CSF following allogeneic bone mar- in small-cell lung cancer patients by increasing the row transplantation. Bone Marrow Transplant 15: dose-intensity of chemotherapy with granulocyte 949–954 colony-stimulating factor support: Results of a Bri- 18 Sheridan WP, Morstyn G, Wolf M et al (1989) Gra- tish Medical Research Council multicenter random- nulocyte colony-stimulating factor and neutrophil ized trial. J Clin Oncol 18: 395–404 recovery after high-dose chemotherapy and auto- 8 Hartmann LC, Tschetter LK, Habermann TM et al logous bone marrow transplantation. Lancet ii: (1997) Granulocyte colony-stimulating factor in 891–895 severe chemotherapy-induced afebrile neutrope- 19 Gisselbrecht C, Prentice HG, Bacigalupo A et al nia. New Engl J Med 336: 1776–1780 (1994) Placebo-controlled phase III trial of leno- 9 Schwartzberg LS, Birch R, Hazelton B et al (1993) grastim in bone-marrow transplantation. Lancet Peripheral blood stem cell mobilization by chemo- 343: 696–700 therapy with and without recombinant human 20 Klumpp TR, Mangan KF, Goldberg SL et al (1995) granulocyte colony-stimulating factor. J Hemato- Granulocyte colony-stimulating factor accelerates therapy 1: 317–327 neutrophil engraftment following peripheral-blood 10 Gianni AM, Siena S, Bregni M et al (1989) Granu- stem-cell transplantation: A prospective random- locyte-macrophage colony-stimulating factor to ized trial. J Clin Oncol 13: 1323–1327 harvest circulating haemopoietic stem cells for 21 Bunn PA Jr, Crowley J, Kelly K et al (1995) autotransplantation. Lancet ii: 580–585 Chemoradiotherapy with or without granulocyte- 11 Beyer J, Schwella N, Zingsem J et al (1995) Hema- macrophage colony-stimulating factor in the treat- topoetic rescue after high-dose chemotherapy using ment of limited-stage small-cell lung cancer: A autologous peripheral-blood progenitor cells or prospective phase III randomized study of the bone marrow: A randomized comparison. J Clin Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 13: Oncol 13: 1328–1335 1632–1641 12 Schmitz N,Linch DC,Dreger P et al (1996) Random- 22 Beveridge RA, Miller JA, Kales AN et al (1998) A ized trial of filgrastim-mobilized peripheral blood comparison of the efficacy of sargramostim (yeast- progenitor cell transplantation versus autologous derived RhuGM-CSF) and filgrastim (bacteria- bone marrow transplantation in lymphoma patients. derived RhuG-CSF) in the therapeutic setting of Lancet 347: 353–357 chemotherapy-induced myelosuppression. Cancer 13 Pavlevic S, Bishop M,Tarantolo S et al (1997) Hema- Invest 16: 366–373 topoietic recovery after allogeneic blood stem-cell 23 Weaver CH, Schulman KA, Wilson-Relyea B et al transplantation compared with bone marrow trans- (2000) Randomized trial of filgrastim, sargramo- plantation in patients with hematologic malignan- stim, or sequential sargramostim and filgrastim cies. J Clin Oncol 15: 1608–1616 after myelosuppressive chemotherapy for the har- 14 Advani R, Chao NJ, Homing SJ et al (1992) Granu- vesting of peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol locyte-macrophage colony-stimulating factor (GM- 18: 43–53 CSF) as an adjunct to autologous hemopoietic stem cell transplantation for lymphoma.Ann Intern Med 116: 183–189
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