EMERGING INFECTIOUS DISEASES - Methodenseminar 23.5.2014 Angelika Wagner Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin MUW, Wien - MedUni Wien
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EMERGING INFECTIOUS DISEASES Newly emerging re-emerging disease Mohrens, Nature 2004 Methodenseminar 23.5.2014 Angelika Wagner Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin MUW, Wien
Definition ~57 Mio Todesfälle/Jahr Neu auftretende Infektionskrankheiten oder bereits beschriebene Infektionskrankheiten, die sich innerhalb der letzten 2 Jahrzehnte innerhalb einer Population (Vektor oder Wirt) oder innerhalb eines geographischen Gebietes ausbreiten. • „emerging“ neu identifizierte Pathogene • „re-emerging“ bekannte Krankheitserreger, Inzidenz steigend Mohrens, Nature 2004 Infektionskrankheiten weiterhin unter den führenden Todesursachen weltweit
Definition • Das beinhaltet: – Pathogene die eine Infektion hervorrufen können – Auftreten neuer Pathogene (v.a. Viren) – bereits bekannte Pathogene, deren Inzidenz steigt (Epidemien, sinkende Durchimmunisierungsraten…) – Mutationen (Influenza) – Erkrankungen, die erst später mit Infektionserregern in Verbindung gebracht wurden (HIV) – Überschreiten der Speziesbarriere (Tier zu Mensch) (H1N5) – Resistenzentwicklung gegen antimikrobielle Wirkstoffe (TB, HIV, MRSA) • ~ 60% Zoonosen • > 70% Ursprung von wildlebenden Tieren
Surveillance Empfänglichkeit Immunstatus asymptomatisch Virulenz - symptomatisch Pathogenität Erreger + Wirt = Erkrankung Umweltfaktoren Erregermenge Resistenz Klima Infektionsweg Globalisierung…
Übertragungswege • Direkt – Reservoir: Mensch – Mensch: Mensch • Indirekt – Vektoren – Essen Mensch als zufälliger Wirt meist „dead end host“
Beeinflussende Faktoren • Überbevölkerung in Großstädten mit schlechten Hygienebedingungen • zunehmende Mobilität Alirol; Lancet 2011 • Exposition zu Erkrankungsvektoren und – reservoiren 1087 Mio int. arrivals Reisezeit von England nach Australien 1925-2000 Mohrens, Lancet 2008
Beeinflußende Faktoren Faktoren Beispiele: Faktoren Beispiele: Krankheiten Ökologie Landwirtschaft, Dämme, Schistosomiasis, Hantaan Waldrodung, Klimawandel Demographie Bevölkerungswachstum und Dengue Verhalten Migration HIV Sexuelles Verhalten Reise/ Handel Menschen V. cholerae O139 nach SA Waren Verbreitung von Vektoren: „Flughafenmalaria“ Technologie/ Industrie Globalisierung – Lebensmittel E. coli; Creutzfeld-Jakob Medizintechnologie Erkrankung, HBV, HCV Erregeradaptation Selektionsmechanismen Antibiotikaresistente Bakterien, „mikrobielle Evolution“ Influenzavirus (antigenic drift) Wegfall von Gesundheits- Inadequate Sanitäranlagen Cholera in Flüchtlingslagern; maßnahmen Kürzungen von Diphterie in ehem. Präventionsprogrammen Sowjetstaaten Factors in the Emergence of Infectious Diseases, Morse S, EID, Volume 1, 1995
(RE-)EMERGING INFECTIOUS DISEASES NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases Group I—Pathogens Newly Recognized Group II—Re-emerging Pathogens in the Past Two Decades • Enterovirus 71 • Clostridium difficile • Acanthamebiasis • Mumpsvirus • Australian bat lyssavirus • Streptococcus, Group A • Babesia, atypical • Staphylococcus aureus • Bartonella henselae • Ehrlichiosis Group III—Agents with Bioterrorism • Encephalitozoon cuniculi u.hellem Potential • Enterocytozoon bieneusi • Hendra or equine morbilli virus • Human herpesvirus 8 • Human herpesvirus 6 • Lyme borreliosis • Parvovirus B19
Dengue - Virus Flavivirus (Arbovirus) • ss RNA-Virus • 4 genetisch unterschiedliche Serotypen DENV 1-4 – seit 2013 DENV 5 typenspezifischen Immunität nach durchgemachter Erkrankung enge Verwandtschaft zu FSME-, YF-, JE-, West Nil-Virus Normile, Science 2013
Dengue - Übertragung Stechmücken der Gattung Aedes • A. aegypti • A. (Stegomyia) albopictus - vollkommene Adaptation des Aedes aegypti Virus an den Menschen - kein Tierreservoir erforderlich - Zirkulation in nicht-humanen Primaten möglich Aedes (Stegomyia) albopictus
Dengue - Epidemiologie – ca. 2,5 Milliarden Menschen in Dengue-Risikogebieten – mehr als 100 Länder betroffen – ca. 50 -100 Mio. Dengue- Infektionen jährlich – 500.000 Fälle von DHF/DSS (Letalität ca. 5%) jährlich – mehr als 20.000 Todesfälle an DHF/DHS – häufigste „emerging disease“ im internationalen Reiseverkehr – zweithäufigster Grund für Hospitalisierung bei Tropenrückkehrern (nach Malaria) CDC Yellow Book 2014
Dengue - Epidemiologie steigende Fallzahlen seit 1955 Durchschnittl. Anzahl an Denguefällen in den 30 hochendemischen Ländern 2004-2010 Quelle: WHO
Dengue - Epidemiologie Serotypenverteilung: 1970 2004 http://www.nature.com/scitable/topicpage/dengue-viruses-22400925
Dengue - Erkrankung „breakbone fever“ Dengue-Exanthem: makulo(-papulär) WHO KLASSIFIKATION 1. unklassifiziertes Fieber oder virales Syndrom = milder Symptomenkomplex 2. klassisches Dengue Fieber (DF): im Regelfall selbstlimitierendes KH-Bild 3. Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): Blutungen, Thrombozytenabfall, Hämokonzentration, capillary leakage 4. Dengue Schock Syndrom (DSS)
Dengue: Krankheitsverlauf • Inkubationszeit: 4-7 Tage (3-14) Fieber - krit. Phase - Genesung • Ca. 75% asymptomatisch • 5% der syptomatischen Patienten: schwerer Krankheitsverlauf DHF: dengue hemorrhagic fever DSS: dengue shock syndrom Letalität: ca. 10% bei prompter Therapieeinleitung:
Dengue Virus-Tropismus: Monozyzen Macrophagen, dendritische Zellen – Proliferation DHF: Plasma leaquage: Zytokine (IFN-gamma, TNF), Komplement Vasodilatation, perivaskuläre Hämorrhagien, Ödem d. Gefäßwand Blutgerinnungsstörung: Thrombozytopenie, DIC Fokale Nekrosen in der Leber - HLA Assoziation? Rothmann, Nature Immunol Rev 2011
Dengue-Fieber: Falldefinition Dengue Guidelines WHO 2009
Dengue: Differentialdiagnosen Malaria! Dengue Guidelines WHO 2009
Dengue: Diagnostik Direkt: • Virusnachweis mit RT-PCR (4 Tage nach Fieberbeginn) • IgG-Antikörperanstieg • Dengue-Schnelltest Cave: Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren wie YF, FSME, Japan Encephalitis THERAPIE • Flüssigkeitssubstitution • Symptomatisch: Paracetamol (keine Acetylsalicylsäure/Ibuprofen) • bei komplizierten Verläufen: intensivmedizinisches Monitoring
Dengue Lebenslange typenspezifische Immunität jedoch keine kreuzprotektive Immunität DHF-Risiko abhängig von: – Virusstamm (DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1) – präformierte Dengue-Antikörper (abgelaufene Infektion, maternale Antikörper) • immun-enhancement-Phänomen? Rothman, Nature Immunol Rev 2011 • Immunkomplexe? • Stimulation von kreuzreaktiven CD4+/CD8+ T-Zellen und Zytokinfreisetzung – Wirtsfaktoren (z. B. Genetik, Grundkrankheiten) – Alter
Dengue: Madeira • 2164 Fälle Oktober 2012 – Februar 2013 • Aedes aegypti als Überträger (seit 2005 in Madeira etabliert) • Dengue Virustyp I (genotypisch mit in Brasilien, Venezuela und Kolumbien zirkulierendem Stamm verwandt) • keine schweren Dengue-Fieber Fälle; Keine Todesfälle Ongoing outbreak of dengue type 1 in the Autonomous Wöchentliche Fallzahlen von 39/2012 – 3/2013 Region of Madeira, Portugal: preliminary report ECDC C A Sousa, Eurosurveillance 6.12.2012
Dengue: Europa c c 18.11.2012-18.2.2013 Dutzende Fälle von Madeira 2012 nach ganz Europa exportiert: UK: 23 D: 19 F: 3 FIN: 7 A: 2 einzelne Fälle in fast allen anderen europäischen Ländern C www.healthmap.org c Immer wieder Denguefälle in Reiserückkehrern C c Seit 2010: vereinzelt autochtone Fälle in Frankreich, Kroatien
www.promed.org
Dengue - Prävention Individuell: Mückenstichprophylaxe!!! WHO Ziele bis 2020: Senkung der Morbidität und Mortalität durch: - Diagnostik/Management - Surveillance - Vektorkontrolle - Vakzineentwicklung - Forschung
Dengue-Impfstoffkandidaten Impfstoffe in klinischer Testung: Conference report, Vaccine 2014: Recombinant lebend attenuierter tetravalenter Dengueimpfstoff
Dengue Impfstoff (CYD-TDV) – Phase II Zusammenfassung • n=4002 • Applikation von drei Impfungen • Immunogen (Serotypen 1-4) und sicher in Anwendung • Probandenpopulation jedoch großteils Dengueantikörper gg. zumindest 1 Serotypen • Wirksamkeit gesamt (efficacy) mit knapp über 30% bescheiden 134 laborbestätigte Denguefälle • unterschiedliche Wirksamkeit gegen verschiedene Serotypen: 4 (90%)>3(81,9%)>1(61,2%)>2 (0%) • kein „enhancement“ bei Vakzinedurchbrüchen • T-Zellimmunität? Derzeit Phase III in Asien, Australien, Lateinamerika Sabchareon et al, Lancet 2012
West Nil Virus • ss RNA Arbovirus (arthropod-borne) • Flavivirus • Vektor: Stechmücken (Culex spp.) • Erstisolierung 1937 in Uganda • Übertragung aber auch durch Blutprodukte, Transplantationen, über die Plazenta, Stillen? – Hauptwirt: verschiedene Vogelarten – Zufallswirt: Mensch, Pferd
West Nil Virus • Verbreitungsgebiet: – Ursprünglich endemisch in Afrika, Asien und Europa – 1999 in die USA eingeschleppt New York: epidemisches Auftreten von Enzephalitis mit Todesfällen May F J et al. J. Virol. 2011;85:2964-2974
West Nil Virus • 1999 in die USA „importiert“… NY
West Nil Virus • 2001
West Nil Virus • 2002
West Nil Virus • 2003
West Nil Virus • 2009
West Nil Virus • 2013 x x x http://diseasemaps.usgs.gov/wnv_us_human.html
West Nil Virus • Warum konnte sich das Virus so schnell in den USA ausbreiten? – Unterschiedliche Stechmücken = Vektoren – Vögel = Reservoir – Virusvermehrung in unterschiedlichen Vogelarten – Internationale Reisetätigkeit – Verbreitet durch virämische Vögel – Zugvögel
West Nil Virus - Europa
West Nil Virus - Infektion • Inkubationszeit: 2-14 Tage • >80% asymptomatisch • Ca. 20% komplikationslose febrile Erkrankung, selbst limitierend Plötzlicher Beginn, Fieber, papuläres Exanthem (Oberkörper, obere Extremitäten), Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie, gastrointestinale Symptome
West Nil Virus • < 1% ZNS Beteiligung (neuroinvasiv) (5% der symtomatischen Fälle) Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Verwirrtheit Meningitis, Enzephalitis, akut schlaffe Paralyse (asym. Schwäche, Reflexe abw.) in 70% bleibende neuronale Defizite Letalität: 2-18% Risikofaktoren für ZNS Beteiligung: – Alter - Diabetes mellitus – Immunsuppression - Alkoholismus – Männer
West Nil Virus Pathomechanismus: • Virusreplikation in Langerhanszellen/DC´s der Haut • Virusrezeptor dzt. unbekannt • Wandern in Lymphknoten aus • Virusamplifikation – Virämie (Milz, Leber, Nieren) • Invasion des Gehirns - direkt? - Blut-Hirn-Schranke durchbrechen? (TLR3) - Transport entlang periph. Neurone? • Immunantworten: Typ-I IFN Produktion B-Zellen: IgM (7d p.i. detektierbar) IgG (3-4 Tage später) CD8+ ins Gehirn rektrutiert
West Nil Virus • Krankheitsdauer
West Nil Virus Therapie: symptomatisch – Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Rehabilitation Spätfolgen: – Müdigkeit, Schwäche – Myalgie, Arthralgie, Kopfschmerz, neurologische Kompl. (Depressio, Tremor, Konzentrationsstörungen…)
West Nil Virus Prävention: – Pferdeimpfung – Humane Vakzine: mehrere Kandidaten (inaktiviert, attenuiert) kosteneffektiv? Surveillance Vektorkontrolle - Stechmücken • Brutplätze eliminieren • Versprühen von Insektiziden • Repellents • Kleidung, Mosquitonetze Universelles Blut- und Organspenderscreening
Chikungunya Chikungunyavirus Erstisolation während einer Epidemie 1952/3 in Tanzania Chikungunya = „der gekrümmt gehende“ Arbovirus: Togaviridae (ss RNA-Virus) Vektor: Stechmücken v.a. Aedes Vertikale Transmission beschrieben Sylvatischer Zyklus: „low level“ endemische Infektionen Urbaner Zyklus: Epidemien, gehäuft in Regenzeit Thiboutot, PLOS 2010
Chikungunya 2010 endemisch: Afrika Saudi Arabien Indien Südostasien Schwartz, Nature 2010
Emerging Chikungunya 2005/2006 La Reunion (FR) > 266 000 Fälle (Eurosurveillance); 237 Todesfälle Autochthone Fälle in Europa Juli 2007 in Italien (Emilia-Romagna) • Erster Chikungunyaausbruch in gemäßigter Klimazone • Indexfall: Reiserückkehrer aus Kerala (Indien) • 254 Verdachtsfälle davon 78 laborbestätigte Fälle Sept. 2010 Frankreich • 2 bestätigte Fälle
Chikungunya – Ausbrüche weltweit 2007 2005/06 Tilston, Int. Journal of health and Geographics 2009
Chikungunya – Karibik - Südamerika Seit Dezember 2013 Seitdem >50 000 Verdachtsfälle > 4 800 bestätigte Fälle
Chikungunya 2014
Chikungunya Inkubationszeit: 3-7 (12) Tage Klinischer Verlauf: ~15% asymptomatische Fälle Aktue Phase: plötzlicher Beginn mit schweren Arthralgien, Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, ev. Lymphadenopathie, Konjunktivitis, Enzephalitis Besserung nach ca 2-3 Tagen Makulopapuläres Exanthem ev. Petechien, Zahnfleischbluten… DD: Dengue schwerer Verlauf: Kindesalter, höheres Alter, Vorerkrankungen, Schwangerschaft Chronische Phase: kein Virus mehr nachweisbar - immunmediiert Lange Rekonvaleszenzphase, 5-10% chronische Polyarthritis (Schmerzen, Schwellungen)
Chikungunya • Pathophysiologie: nach Insektenstich Virusrepikation in der Haut Befall von Fibroblasten • Disseminierung über das Blut • Starke Produktion proinflammatorischer Zytokine (Typ I Interferon, IL-6) nach 4-7 Tagen wird Infektion beseitigt V.a. natürliche Immunität: Typ I IFN Schwartz, Nature 2010 Schwartz, Nature 2010
Chikungunya Lymphopenie in 80% Klinik – Anamnese! Diagnostik: Serologisch (HHT, ELISA, Immunfluoreszenz), PCR Therapie: symptomatisch: Bettruhe, Antipyretika, Analgetika, Kortison (chron. Phase)… in Studien: Chloroquin hemmt Viruseintritt in Zelle, NICHT Virusreplikation Prävention: Insektenschutz, lange Kleidung, Moskitonetze Wasserreservoire entleeren (Autoreifen…), Insektizide … derzeit Impfstoffentwicklung
Voraussetzungen für einen Chikungunyaausbruch • Kompetenter Vektor für Virusreplikation vorhanden • Suszeptible Bevölkerung (bisher nicht Exponierte) • Infizierter mit Virämie „importiert“ Virus (zunehmende Reisetätigkeit!) • Ausreichende Viruslast des Infizierten für Infektion des Vektors • Voraussetzungen (Umwelt und ökologische Faktoren) für Etablierung eines natürlichen Infektionszyklus Prävention:Vektor- und Viruskontrolle Surveillance
Chikungunya – Vektor in Europa 2007 2014
Novel coronavirus - MERS CoV Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus erstmals berichtet Sept. 2012 Vermutlich tierische Infektionsquelle: Fledermäuse?, Dromedare (Nachweis im Nasensekret) Mensch zu Mensch Übertragung möglich (enge Kontaktpersonen, Gesundheitspersonal) www.sciencenews.org
MERS CoV - Epidemiologie Arabischen Halbinsel: Königreich Saudi Arabien, Jordanien, Katar, Oman, Vereinigte Arabische Emirate, Kuwait, Jemen Exportierte Fälle : Frankreich, Großbritannien, Deutschland, Türkei, Italien, Griechenland, Tunesien, Philippinen, Malaysien, USA, Niederlande… Morbidity and Mortality Weekly Report; MMWR 16.5.2014
MERS CoV 536 laborbestätigte Fälle lt. WHO (8.5.2014); 145 Todesfälle Fallzahlen gesamt: nach Exposition: Eher milderer Verlauf bei Sekundärfällen
MERS CoV - Klinik Akuter Beginn: grippeähnlich (Fieber, Husten) Eventuell gefolgt von: Pneumonie, ARDS Häufiges Begleitsymptom: Diarrhoe; Komplikation: Nierenversagen Schwererer Verlauf bei Personen mit chronischen Grunderkrankungen (DM, Immunsuppr., Krebserkr.) Falldefinition CDC: • Fieber > 38°C • Pneumonie oder ARDS (basierend auf Klinik oder Bildgebung) und • Reiseanamnese Arab. Halbinsel 14 Tage vor ersten Symptomen oder • Kontakt zu erkrankter Person mit Reiseanamnese
MERS CoV - Diagnostik • Vorzugsweise Probe aus unterem Atemtrakt: Sputum, Trachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage (da falsch-neg. Resultate bei Material aus oberen Atemtrakt beobachtet wurden) • Probe aus oberem Respirationstrakt (2 Proben) PCR oder Antikörpernachweis (2 Serumproben: innerhalb 1 Wo und 28 Tage nach Krankheitsbeginn) Therapie: symptomatisch - supportiv
MERS CoV - Präventionsmaßnahmen Verdachtsfall: • Erweiterte Basishygiene im Krankenhaus • Atemschutzmaske • Kontaktpersonen abklären (insbes. symptomatische Personen) Wahrscheinliche/Bestätigte Fälle: • Räumliche Isolierung • Schutzkleidung und Atemschutzmasken für Personal • Desinfektionspläne Impfstoffentwicklung in Diskussion 3M
MERS CoV - Präventionsmaßnahmen Reisende – arabische Halbinsel: • Händewaschen mit Seife bzw. akoholische Händedesinfetionsmittel • Augen, Nase und Mund nicht mit ungewaschenen Händen berühren • Engen Kontakt mit Erkrankten vermeiden • Bei Symptomen Mundschutz • Oberflächendesinfektion • Keine Dromedarprodukte konsumieren/ Kontakt zu Dromedaren vermeiden Cave: Reisende mit chron. Vorerkrankungen Suppreme Council of Health, Quatar http://www.sch.gov.qa
Das Problem der Emotionalität • Infektionskrankheiten begleiten den Menschen seit jeher • „gewohnte“ Krankheitsbilder werden als allgemeines Lebensrisiko akzeptiert – Schnupfen, Durchfall – Saisonale Grippe • Exotik ist immer interessant! – Ebola in Afrika – SARS in China – Dengue in Madeira
Das Informationsproblem • Mediales Interesse hat nur das Außergewöhnliche – Je drastischer desto besser – Hohe Letalität der Ebolaerkrankung ist weit interessanter als z.B. Masern • Dadurch völlig falsche Risikoperzeption: – Ebola hat in 40 Jahren 3.567 Erkrankungen hervorgerufen und 2.250 Menschen getötet – An Masern erkrankten jährl. Ca. 20 000 000 Menschen und 122 000 Todesfälle wurden geschätzt (WHO, 2012) (die durch Impfung grossteils verhinderbar gewesen wären)
Todesfälle, Todesfälle… Beispiel 1: Beispiel 2: • An der Krankheit X verstarben • An der Krankheit Y verstarben bisher 1 pro Million Erkrankter bisher 50.000 pro Million Erkrankter • Bei einer neuerlichen Erhebung • Bei einer neuerlichen Erhebung wird festgestellt, dass 2 pro stellt man 55.000 Tote pro Million Erkrankter versterben Million Erkrankter fest • Das entspricht einer Zunahme • Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 100% der Sterblichkeit um 10% • Jedoch de facto nur 1 Toter • Jedoch de facto 5.000 Tote mehr mehr Eine Sterblichkeitszunahme um 100% hat im „risk assessment“ mehr Gewicht als eine Zunahme von 10%, wenn man die absoluten Zahlen nicht kennt!
EMERGING INFECTIOUS DISEASES Entscheidend ist aber der „Überraschungseffekt“: • Eine neuauftretende, bisher unbekannte Erkrankung wird stets durch die damit verbundene prognostische Unsicherheit – Mehr Interesse hervorrufen – Mehr Spekulationen erzeugen – Und immer sehr wenig Substanzielles bieten
EMERGING INFECTIOUS DISEASES Der Zeitfaktor • Innerhalb von 48 Stunden kann jeder Erreger jeden anderen möglichen Ort auf der Welt erreichen • Gegenmaßnahmen: – Infektionsüberwachung („surveillance“) – „tracking“ der Infektionen – Isolation der Erkrankten – Beschränkung der Bewegungsfreiheit möglicher Infizierter – Therapie (sofern möglich) • Wird in vielen Fällen erfolgreich sein, bei neuen Erregern jedoch hohe Wahrscheinlichkeit des Versagens oder des zeitlichen Verzugs
Be prepared!
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