Medikamentöse Behandlung der Störung des Sozialverhaltens - Neues aus den S-3 Leitlinien - Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie Wien, 13.09.2019

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Medikamentöse Behandlung der Störung des Sozialverhaltens - Neues aus den S-3 Leitlinien - Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie Wien, 13.09.2019

Dr. med. Alexander Häge
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des
Kindes- und Jugendalters

Medikamentöse Behandlung der Störung des Sozialverhaltens
– Neues aus den S-3 Leitlinien
Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie
Wien, 13.09.2019

Mögliche Interessenskonflikte

• Mitglied in Advisory Boards/Vortragshonorare/Kongressreisen
 Shire/Takeda, Lilly

• Forschungsförderung/klinische Studien
 EU, BMBF, Shire/Takeda, Servier, Lundbeck, Lilly, Janssen-Cilag, Otsuka

         Alexander Häge| KJP                                               2

S3 Leitlinie Störung des Sozialverhaltens

- 09/2016, gültig bis 09/2021

        Alexander Häge| KJP                 3

S3 Leitlinie Störung des Sozialverhaltens

      Alexander Häge| KJP                   4

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

 5.7.1.1. Eine Pharmakotherapie soll nicht routinemäßig zur Behandlung von
  Kindern und Jugendlichen mit Störung des Sozialverhaltens durchgeführt werden.
  Die Indikationsstellung und Behandlung soll durch einen Spezialisten für
  Pharmakotherapie bei Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen
  erfolgen. Die Schwere der Symptomatik und die Einschränkung des
  Funktionsniveaus des Patienten sollen bei der Indikationsstellung
  mitberücksichtigt werden. Eine alleinige Pharmakotherapie ohne begleitende
  Psychoedukation und psychosoziale/psychotherapeutische Maßnahmen ist nicht
  indiziert. Obligat ist die regelmäßige Überprüfung der weiterbestehenden
  Notwendigkeit, Wirksamkeit und Verträglichkeit der medikamentösen Therapie.
• 5.7.1.3. Gegenwärtig gibt es in Deutschland keine behördlich zugelassene
  Substanz zur Behandlung der Störung des Sozialverhaltens im Kindes- und
  Jugendalter. Die Besonderheiten einer Off-label Verordnung zur Behandlung von
  Symptomen einer SSV müssen berücksichtigt werden.

        Alexander Häge| KJP                                                        5

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens - Risperidon

 Wenn psychosoziale/psychotherapeutische Interventionen unzureichend waren,
  sollte eine medikamentöse Behandlung (keine Dauerbehandlung) bei
  schwerwiegender Aggressivität mit Wutausbrüchen und ausgeprägter
  emotionaler Dysregulation erwogen werden. Die höchste Evidenz besteht hier für
  Risperidon.

        Alexander Häge| KJP                                                        6

Fachinformation Risperidon

Alexander Häge| KJP                                7

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens - Risperidon

5.7.1.5. Bei einer Pharmakotherapie mit Risperidon sollte dabei insbesondere die
folgenden möglichen Nebenwirkungen (NW) berücksichtigt werden:

• metabolische NW (einschl. Gewichtszunahme und Diabetes mellitus)
• extrapyramidale NW (einschl. akute Dyskinesien, Akathisie, Dystonie,
  Parkinsonoid und malignes neuroleptisches Syndrom, möglicherweise irreversible
  Spätdyskinesien),
• kardiovaskuläre NW (einschl. QT-Zeit Verlängerung) sowie
• hormonelle/endokrine Nebenwirkungen (einschl. Prolaktinerhöhung).

        Alexander Häge| KJP                                                        8

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens - Risperidon

Folgende Untersuchungen sollten vor einer medikamentösen Behandlung mit
Risperidon durchgeführt und dokumentiert werden:

• Messung von Körpergröße und Körpergewicht
• Messung von Puls und Blutdruck
• Blutuntersuchung mit Bestimmung von Nüchternglukose, Blutfetten und Prolaktin
• Beurteilung im Hinblick auf das Vorliegen von Bewegungsstörungen im Rahmen
  einer neurologischen Untersuchung
• Beurteilung von Ernährungszustand, Ernährungsweise und Grad der körperlichen
  Aktivität
• EKG

        Alexander Häge| KJP                                                       9

Risperidon bei SSV – Evidenz (1)

Risperidon bei Patienten mit SSV und unterdurchschnittlichem IQ

• 4 RCTs, 1 RCT Jugendliche mit unterdurchschnittlichem IQ (36%) und
  durchschnittlichem IQ (64%)
• Insgesamt 398 Kinder/ Jugendliche (n= 13-119), etwa 2/3 mit komorbidem ADHS
• Behandlungsdauer 4 Wochen – 6 Monate
• Überwiegend männliche Patienten
• Sozialverhaltensprobleme und Aggressionen als Haupt-Outcome
• Alle Studien zeigten statistisch signifikante Überlegenheit von Risperidon
  gegenüber Placebo
• Metaanalyse: Effektstärke 0,72 (95% CI 0,47 – 0,97)

Pringsheim et al., 2015

              Alexander Häge| KJP                                               10

Risperidon bei SSV – Evidenz (2)

Risperidon bei Patienten mit SSV und mind. durchschnittlichem IQ

• 3 RCTs, 1 RCT Jugendliche mit unterdurchschnittlichem IQ (36%) und
  durchschnittlichem IQ (64%)
• Insgesamt 429 Kinder/ Jugendliche (n= 25-216), etwa 2/3 mit komorbider ADHS
• Behandlungsdauer 4 Wochen – 6 Monate
• Überwiegend männliche Patienten
• Sozialverhaltensprobleme und Aggressionen als Haupt-Outcome
• Alle Studien zeigten statistisch signifikante Überlegenheit von Risperidon
  gegenüber Placebo
• Metaanalyse: Effektstärke 0,60 (95% CI 0,31 – 0,89)

Pringsheim et al., 2015

              Alexander Häge| KJP                                               11

(Risperidon bei SSV – Nutzen-Risiko
Bewertung)

- Konsequenzen für die weitere Entwicklung bei unzureichender Behandlung?

- Nebenwirkungsprofil der Substanz

- Langzeiteffekte / Supersensitivität (?)

- Möglichst kurze Gabe? Möglichst geringe Dosis?
- Langsam ausschleichend absetzen nach längerer Gabe

         Alexander Häge| KJP                                                12

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

 5.7.1.8. Liegt eine Hyperkinetische Störung des Sozialverhaltens vor, soll bei
  Indikation zu einer pharmakologischen Therapie eine Behandlung mit den zur
  Behandlung von Hyperkinetischen Störungen zugelassenen Substanzen auch zur
  Verringerung der Sozialverhaltensstörung, oppositionellen und/oder aggressiven
  Symptomatik erfolgen. Dabei können in erster Linie Stimulanzien
  (Methylphenidat, Amfetaminpräparate), bei Nichtansprechen auch Nicht-
  Stimulanzien (Atomoxetin, Guanfacin) eingesetzt werden. Bei fehlenden
  Kontraindikationen sind Stimulanzien den Nicht-Stimulanzien vorzuziehen.

        Alexander Häge| KJP                                                        13

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

 5.7.1.9. Wenn neben der Störung des Sozialverhaltens, Symptome von
  Unaufmerksamkeit, Impulsivität und/oder Hyperaktivität vorliegen, die nicht die
  diagnostischen Kriterien einer hyperkinetischen Störung erfüllen, kann ebenfalls
  ein Behandlungsversuch mit Substanzen, die zur Behandlung der Hyperkinetische
  Störung zur Anwendung kommen, indiziert sein.

        Alexander Häge| KJP                                                          14

In D zugelassene ADHS-Medikation

   DA = Dopamin, NA = Noradrenalin

1. Han DD et al. BMC Pharmacol 2006; 6: 6; 2. Fachinformation Elvanse®, Mai 2017; 3. Fachinformation Strattera®, Juni 2015; 4.
   Fachinformation Intuniv®, Juni 2017

              Alexander Häge| KJP                                                                                                15

In D zugelassene ADHS-Medikation

   DA = Dopamin, NA = Noradrenalin

1. Han DD et al. BMC Pharmacol 2006; 6: 6; 2. Fachinformation Elvanse®, Mai 2017; 3. Fachinformation Strattera®, Juni 2015; 4.
   Fachinformation Intuniv®, Juni 2017

              Alexander Häge| KJP                                                                                                16

Wirkung von Psychostimulanzien (MPH,
AMF)

Hodgkins P et al. Eur Child Adolesc Psychiatry 2012; 21: 477-492

             Alexander Häge | KJP                                  17

Behandlung mit Stimulanzien

Arnold LE. J Atten Disord 2000; 3: 200–11

         Alexander Häge| KJP                18

Nebenwirkungen unter
Stimulanzientherapie

 Kopfschmerzen / Bauchschmerzen / Übelkeit / Mundtrockenheit
 Verringerter Appetit
 Gewichtsabnahme / Verringerung Längenwachstum
 Schlaflosigkeit
 Verstärkung von Tics
 Reizbarkeit / Aggressivität
 Traurigkeit / Stimmungsschwankungen / Affektlabilität
 Ängste
 Blutdruck- / Pulsanstieg / Rhythmusstörungen

        Alexander Häge| KJP                                     19

Kontrolluntersuchungen nach ADHS LL (1)

 Engmaschige Erfassung unerwünschter Wirkungen zu Beginn der
  medikamentösen Behandlung (z. B. wöchentlich)
 Mindestens alle 6 Monate Überprüfung ob Weiterverordnung indiziert (ggf.
  Auslassversuch)

        Alexander Häge| KJP                                                  20

Kontrolluntersuchungen nach ADHS LL (2)

 Körpergewicht initial nach 3 und 6 Monaten, im weiteren Verlauf alle 6 Monate
  messen und dokumentieren (Altersperzentilen bestimmen)
 Bei signifikanter Beeinträchtigung des Längenwachstums im Zusammenhang mit
  einer medikamentösen Behandlung mit Stimulanzien ggf. Unterbrechung (z. B. in
  den Schulferien)

        Alexander Häge| KJP                                                       21

Kontrolluntersuchungen nach ADHS LL (3)

 Puls- und Blutdruckkontrollen bei Anpassung der Dosierung sowie routinemäßig
  etwa alle 6 Monate
 Bei wiederholten Ruhetachykardien, Arrhythmien und/oder erhöhtem
  systolischen Blutdruck – Dosisreduktion und Überweisung zum (Kinder-)
  Kardiologen

 Bei Auftreten psychotischer Symptome (z.B. Wahn / Halluzinationen) – Absetzen
  des Präparates und ausführliche psychiatrische Abklärung

 Bei neu auftretenden Krampfanfällen oder Exazerbation eines bekannten
  Krampfleidens – Absetzen des Präparates und Überweisung zum
  Neurologen/Neuropädiater

        Alexander Häge| KJP                                                       22

Kontrolluntersuchungen nach ADHS LL (3)

 Puls- und Blutdruckkontrollen bei Anpassung der Dosierung sowie routinemäßig
  etwa alle 6 Monate
 Bei wiederholten Ruhetachykardien, Arrhythmien und/oder erhöhtem
  systolischen Blutdruck – Dosisreduktion und Überweisung zum (Kinder-)
  Kardiologen

 Bei Auftreten psychotischer Symptome (z.B. Wahn / Halluzinationen) – Absetzen
  des Präparates und ausführliche psychiatrische Abklärung

 Bei neu auftretenden Krampfanfällen oder Exazerbation eines bekannten
  Krampfleidens – Absetzen des Präparates und Überweisung zum
  Neurologen/Neuropädiater

        Alexander Häge| KJP                                                       23

Stimulanzien bei ADHS und SSV – Evidenz (1)

Metaanalyse 2001: 28 RCTs

• N= 683 (n=6 bis 46) mit ADHS (75% mit komorbider SSV)
• Mittlere Behandlungsdauer 13d
• „Overt aggression“ (Aggressivität, oppositionelles Verhalten etc.) vs. „Covert aggression“
  (Lügen, Stehlen, Zündeln etc.)
• Metaanalyse: Overt aggression: Effektstärke 0,84 (95% CI 0,70 – 1,02) – kein signifikanter
  Unterschied zwischen MPH und AMF
• Metaanalyse: Covert aggression: Effektstärke 0,54 (95% CI 0,21 -1,29) – kein signifikanter
  Unterscheid zwischen MPH und AMF

Connor et al., 2001

              Alexander Häge| KJP                                                              24

Stimulanzien bei ADHS und SSV – Evidenz (2)

Metaanalyse 2015: 12 weitere RCTs

• N= 1681 (n=24 bis 327) mit ADHS mit komorbider SSV (44% CD, 93% ODD)
• Behandlungsdauer 2 – 16 Woche
• Sekundäre Outcomes: Sozialverhaltensprobleme, oppositionelles Verhalten, Aggressionen
• In allen Studien waren Stimulanzien statistisch signifikant überlegen gegenüber Placebo
• Metaanalyse:
        Effektstärke 0,84 (95%CI 0,59 – 1,10) im Lehrerurteil
        Effektstärke 0,55 (95% CI 0,36 – 0,73) im Elternurteil

Pringsheim et al., 2015

              Alexander Häge| KJP                                                           25

In D zugelassene ADHS-Medikation

   DA = Dopamin, NA = Noradrenalin

1. Han DD et al. BMC Pharmacol 2006; 6: 6; 2. Fachinformation Elvanse®, Mai 2017; 3. Fachinformation Strattera®, Juni 2015; 4.
   Fachinformation Intuniv®, Juni 2017

              Alexander Häge| KJP                                                                                                26

Atomoxetin

 Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

 Dosierung: i.d.R. Beginn mit 0,5mg/kg (mindestens 7d), dann Erhöhung auf 1,2
  mg/kg (Unbedenklichkeit bis 1,8mg/kg)

 Jugendliche über 70kg: Beginn mit 40mg (mindestens 7d), dann Erhöhung auf
  80mg (Unbedenklichkeit 120 mg)

 Flüssige Form verfügbar

 Kontrolluntersuchungen vergleichbar mit Vorgehen bei Stimulanzien

        Alexander Häge| KJP                                                      27

Guanfacin

 Bei Kindern/Jugendlichen bei denen eine Behandlung mit Stimulanzien nicht in
  Frage kommt oder unverträglich ist oder sich als unwirksam erweisen hat

 α2A Rezeptor-Agonist (Wirkung: präfrontaler Cortex)

 Blutdrucksenkende und sedierende Wirkung geringer als bei Clonidin

 Einnahme beginnend mit 1mg/d (morgens oder abends), wöchentliche Erhöhung
  (Maximaldosis gewichtsabhängig)

 NW: Sedierung, Hypotonie, Bradykardie, Gewichtszunahme

 Bei Absetzen Ausschleichen (höchstens 1mg alle 3d) (cave:
  Hypertonie/Tachykardie)

        Alexander Häge| KJP                                                      28

Evidenz Nicht-Stimulanzien (1)

Atomoxetin

• 25 RCTs, n= 3928 Kindern und Jugendliche mit ADHS (44% komorbid ODD oder CD)
• Oppositionelles Verhalten als Outcome
• Behandlungsdauer 4 bis 18 Wochen
• Metaanalyse: Effektstärke 0,33 (95% CI 0,24 – 0,43)

Schwartz et al., 2014

Pringsheim et al. 2015

              Alexander Häge| KJP                                                29

Evidenz Nicht-Stimulanzien (2)

Guanfacin

• 2 RCTs
• N= 678 Kinder mit ADHS (SSV als Komorbidität erlaubt, aber nicht quantifiziert)
• Eine Studie GXR als add on zu MPH (9 Wochen). Eine Studie GXR Monotherapie (8 Wochen)
• Beide Studien zeigten eine statistisch signifikante Überlegenheit von GXR gegenüber Placebo
  für oppositionelles Verhalten

Pringsheim et al., 2015

               Alexander Häge| KJP                                                          30

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

 5.7.1.10. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Hyperkinetischen Störung des
  Sozialverhaltens und schwerwiegendem impulsiven aggressivem Verhalten kann
  eine Monotherapie oder Kombinationsbehandlung mit einem atypischen
  Neuroleptikum, z.B. Risperidon, erwogen werden, sollte sich unter einer
  medikamentösen Monotherapie mit Substanzen zur Behandlung der
  Hyperkinetischen Symptomatik keine ausreichende Besserung der aggressiven
  Symptomatik ergeben haben.

        Alexander Häge| KJP                                                       31

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

• 5.7.1.12. Bei Patienten, bei denen o.g. medikamentöse Behandlungsversuche
  nicht wirksam waren, kann eine Behandlung mit Valproat erwogen werden. Die
  Anwendung von Valproat kann bei weiblichen Patienten nur unter Vorbehalt
  unter Berücksichtigung der aktuellen Sicherheitsbedenken (polyzystische Ovarien,
  Kontrazeption) empfohlen werden.

• 5.7.1.13. Als ultima ratio kann bei Patienten mit therapieresistenter Symptomatik
  eine Behandlung mit Lithium unter stationären Bedingungen erwogen werden.
  Der Einsatz ist aufgrund der geringen therapeutischen Breite limitiert.

        Alexander Häge| KJP                                                           32

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

• 5.7.1.12. Bei Patienten, bei denen o.g. medikamentöse Behandlungsversuche
  nicht wirksam waren, kann eine Behandlung mit Valproat erwogen werden. Die
  Anwendung von Valproat kann bei weiblichen Patienten nur unter Vorbehalt
  unter Berücksichtigung der aktuellen Sicherheitsbedenken (polyzystische Ovarien,
  Kontrazeption) empfohlen werden.

Evidenz zu Valproat:

2 RCTs zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CD oder ODD
• 1.) Valproat als Augmentation zur Behandlung mit Psychostimulanzien (n=27 Kinder, Alter 6-
  13 Jahre), Anteil der Responder signifikant höher als unter Placebo (Blader et al., 2009)
• 2.) RCT mit cross-over Design, 20 Patienten mit CD oder ODD. Im ersten Teil respondierten 8
  (von 10) Patienten unter Valproat und keiner der 10 Patienten unter Placebo; im zweiten Teil
  verblieben 15 Patienten, von denen unter Valproat 6 (von 7) respondierten und unter
  Placebo 8 (von 8) einen Rezidiv erlitten (Donovan et al., 2000)

         Alexander Häge| KJP                                                                   33

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

 Valproat

        Alexander Häge| KJP     34

S3 Leitlinien zur Störung des
Sozialverhaltens

• 5.7.1.13. Als ultima ratio kann bei Patienten mit therapieresistenter Symptomatik
  eine Behandlung mit Lithium unter stationären Bedingungen erwogen werden.
  Der Einsatz ist aufgrund der geringen therapeutischen Breite limitiert.

Evidenz zu Lithium:

Die Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Pringsheim et al. (2015) fand 4
Placebo-kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Lithium in der stationären Behandlung von
Kindern und Jugendlichen mit Sozialverhaltensstörung (Rifkin et al., 1997, Malon et al., 2000,
Campbell et al., 1984, Campbell et al, 1995). Die Ergebnisse der Studien waren heterogen. 3
Studien lieferten hinreichend Daten für den Einschluss in die Metaanalyse. Die Behandlung mit
Lithium war insgesamt mit einer höheren Response und Remission assoziiert als Placebo (Odds
Ratio 4,56 (95% CI 1,97 – 10,56; p

Medikamenten-Adhärenz

     Alexander Häge| KJP   36

Medikamenten-Adhärenz

     Alexander Häge| KJP   37

SEMA – Studie (Subjective Experience and Medication
Adherence in Adolescents with Psychiatric Disorders)

                        Arzt-Patienten Beziehung, familiäre Unterstützung und
                        subjektive Krankheitskonzepte spielten für die Adhärenz bei
                        Jugendlichen mit psychischen Störungen eine bedeutendere
                        Rolle als Wirkung und Nebenwirkungen der Medikation.

        Alexander Häge| KJP                                                           38

Medikamenten-Adhärenz

                                                            Mein Gehirn ist
  “Psychozeug ist nicht                                   unaufgeräumt, jetzt
     so mein Ding”             “Ich finde an sich         muss Ordnung rein”
       w, 15 Jahre            Tabletten Scheisse”            w, 16 Jahre
                                  m, 15 Jahre

      “Man muss sich
eingestehen, dass man nicht               “Ich habe eher der Ärztin die
 normal ist, und dann ums               Erkrankung erklärt, zuhause lesen
    Normale Kämpfen”                          wir immer so Psycho-
        m, 15 Jahre                               Zeitschriften”
                                                   w, 14 Jahre

       Alexander Häge| KJP                                                  39

Vielen Dank für die
                  Aufmerksamkeit !

                                                           www.zi-mannheim.de
                                                           alexander.haege@zi-mannheim.de

Alexander Häge| Zentralinstitut für Seelische Gesundheit                                    40

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