Pathophysiologie von COVID-19 und deren mögliche Bedeutung für Long-COVID
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University of Zurich
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Strickhofstrasse 39
CH-8057 Zurich
www.zora.uzh.ch
Year: 2021
Pathophysiologie von COVID-19 und deren mögliche Bedeutung für
Long-COVID
Scherr, Johannes
Abstract: Ende 2019 wurde erstmals ein neues Virus der Corona-Familie, das severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 (kurz SARS-CoV-2) beschrieben, welches die coronavirus disease 2019 (kurz
COVID-19) verursacht. Nachdem es initial galt, zuerst einmal die akuten durch das SARS-CoV2 her-
vorgerufenen Veränderungen näher zu evaluieren, zeigten sich schnell klinische Hinweise, dass auch per-
sistierende Veränderungen und somit klinische Beschwerden durch das SARS-CoV-2 hervorgerufen werden
können. Neben den Veränderungen des Immunsystems scheint auch das Gefäß-System und hierbei vor
allem das Endothel eine entscheidende Rolle zu spielen. Da diese beiden Systeme nahezu ubiquitär im
menschlichen Körper vorkommen, sind die Langzeitfolgen (auch bekannt als Long-COVID) entsprechend
vielfältig. Hierbei wird bis zu einer Dauer von 3-4 Wochen von einem akuten COVID-19, einer Dauer
zwischen 4 und 12 Wochen von einem postakuten COVID-19 und einer Dauer über 12 Wochen von einem
chronischen COVID oder Long-COVID gesprochen. In dem vorliegenden Review sollen die zugrun-
deliegenden Pathophysiologien/-mechanismen sowie die relevantesten hieraus resultierenden klinischen
Veränderungen dargestellt werden. = At the end of 2019, a new virus of the corona family, the severe
acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2 for short), which causes the coronavirus disease
2019 (COVID-19 for short), was released for the first time. After the initial task was to first evaluate
the acute changes caused by the SARS-CoV2 in more detail, clinical indications quickly emerged that
persistent changes and thus clinical complaints can also be caused by the SARS-CoV-2. In addition to
the changes in the immune system, the vascular system and especially the endothelium seem to play
a decisive role. Since these two systems occur almost ubiquitously in the human body, the long-term
consequences (also known as long COVID) are correspondingly diverse. Here, up to a duration of 3-4
weeks is spoken of an acute COVID-19, a duration between 4 and 12 weeks of a post-acute COVID-19
and a duration of 12 weeks of a chronic COVID or long COVID. In the present review, the underlying
pathophysiologies / mechanisms as well as the most relevant resulting clinical changes are to be presented.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.orthtr.2021.08.002
Other titles: Pathophysiology of COVID-19 and its possible significance for long COVID
Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich
ZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-214747
Journal Article
Published Version
The following work is licensed under a Creative Commons: Attribution-NonCommercial-NoDerivatives
4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) License.Originally published at:
Scherr, Johannes (2021). Pathophysiologie von COVID-19 und deren mögliche Bedeutung für Long-
COVID. Sport Orthopädie - Sport Traumatologie, 37(3):205-213.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.orthtr.2021.08.002
2REVIEW / SPECIAL ISSUE
Orthopaedics
and
Sports Orthop. Traumatol. 37, 205–213 (2021)
C Elsevier GmbH
Traumatology www.SOTjournal.com
https://doi.org/10.1016/j.orthtr.2021.08.002
Zusammenfassung REVIEW / SPECIAL ISSUE
Ende 2019 wurde erstmals ein neues
Virus der Corona-Familie, das severe
acute respiratory syndrome coronavirus
Pathophysiologie von COVID-19
2 (kurz SARS-CoV-2) beschrieben, wel-
ches die coronavirus disease 2019 (kurz
und deren mo€gliche Bedeutung
COVID-19) verursacht. Nachdem es ini-
tial galt, zuerst einmal die akuten durch
€r Long-COVID
fu
das SARS-CoV2 hervorgerufenen Ver-
€anderungen n€aher zu evaluieren, zeig- Johannes Scherra,b
ten sich schnell klinische Hinweise, a
Universitäres Zentrum für Prävention und Sportmedizin, Universitätsklinik Balgrist,
dass auch persistierende Ver€anderun-
Universität Zürich, Schweiz
gen und somit klinische Beschwerden b
durch das SARS-CoV-2 hervorgerufen Präventive Sportmedizin und Sportkardiologie, Universitätsklinikum rechts der
werden k€onnen. Neben den Ver€ande- Isar, Technische Universität München, München, Deutschland
rungen des Immunsystems scheint auch
Eingegangen/submitted: 03.08.2021; akzeptiert/accepted: 05.08.2021
das Gef€aß-System und hierbei vor allem Online verfügbar seit/Available online: 14 September 2021
das Endothel eine entscheidende Rolle
zu spielen. Da diese beiden Systeme
nahezu ubiquit€ar im menschlichen Ein 2019 erstmals aufgetretenes zum Eindringen des Virus in die Zelle
K€orper vorkommen, sind die Langzeit- Virus der Corona-Familie, das severe ebenfalls einer Aktivierung des
folgen (auch bekannt als Long-COVID) acute respiratory syndrome corona- Spike-Proteins durch die trans-
entsprechend vielf€altig. Hierbei wird bis virus 2 (kurz SARS-CoV-2), ist als membrane Serinprotease 2 (engl.
zu einer Dauer von 3-4 Wochen von Pathogen verantwortlich für die transmembrane protease serine sub-
einem akuten COVID-19, einer Dauer coronavirus disease 2019 (kurz type 2, TMPRSS2) [5]. Voraussetzung
zwischen 4 und 12 Wochen von einem COVID-19) [1]. In einem Bericht hierfür ist, dass das Spike-Protein
postakuten COVID-19 und einer Dauer der chinesischen Gesundheitsbehör-
€uber 12 Wochen von einem chronischen zuvor durch Furin gespalten wurde.
den wurde Ende Dezember 2019 eine Im weiteren Verlauf zeigte sich recht
COVID oder Long-COVID gesprochen. Häufung von Patienten mit viraler
In dem vorliegenden Review sollen die rasch, dass SARS-CoV-2 sämtliche
Pneumonie unbekannter Ätiologie Organsysteme befallen kann und
zugrundeliegenden Pathophysiolo-
gien/-mechanismen sowie die relevan- (engl. viral pneumonia of unknown hierbei auch Langzeitschäden verur-
testen hieraus resultierenden klinischen etiology, VPUE) beschrieben, die sachen kann [6,7]. Hierbei wird in
Ver€anderungen dargestellt werden. auch initial als neuartige Coronavi- der aktuellen Definition davon aus-
rus-infizierte Pneumonie (engl. gegangen, dass das akute COVID-19
€rter
€sselwo
Schlu novel coronavirus-infected pneumo- in der Regel bis zu 3-4 Wochen
SARS-CoV-2 – Corona – Cardiovascular system – nia, NCIP) bezeichnet wurde [2]. Aus
Immune system – Chronic COVID-19 nach Auftreten der Symptome dauert
pathogenetischer Sicht war bereits [8–10]. Dieser Zeitraum wurde
J. Scherr schon Ende Januar 2020 bekannt, gewählt, da gewöhnlich nach diesem
dass SARS-CoV-2 das Angiotensin- Zeitraum kein replikationsfähiges
Pathophysiology of COVID-19 2-konvertierende Enzym (ACE2) als SARS-CoV-2 mehr isoliert werden
and its possible significance Zellrezeptor beim Menschen nutzt kann [11]. Postakutes COVID-19 ist
for long COVID [1]. Hierbei wurde zunächst die Lun- definiert als anhaltende Symptome
ge als Zielorgan angenommen, wo- und/oder verzögerte oder langfristi-
Summary bei damals angenommen wurde, dass ge Komplikationen über den
At the end of 2019, a new virus of the vor allem eine pulmonale Infektion Zeitraum von 4 Wochen hinaus,
corona family, the severe acute respir- mit interstitiellen Lungenschäden aber immer noch mit einer Rekonva-
atory syndrome coronavirus 2 (SARS- und parenchymalen Läsionen ein- leszenz innerhalb von 12 Wochen
CoV-2 for short), which causes the hergehen kann [3]. Studien über ab dem Auftreten der ersten
coronavirus disease 2019 (COVID-19 die Gewebeverteilung von ACE2 deu- Symptome [10]. Bei Beschwerdeper-
for short), was released for the first ten jedoch darauf hin, dass dieser sistenz über eine Dauer von 12
time. After the initial task was to first Virusrezeptor im menschlichen Kör- Wochen hinaus spricht man von
evaluate the acute changes caused by per nahezu ubiquitär vorkommt [4].
the SARS-CoV2 in more detail, clinical chronischem COVID oder Long-CO-
Neben der ACE2-Bindung bedarf es VID [12].
J. Scherr
Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVID 205REVIEW / SPECIAL ISSUE
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indications quickly emerged that per- Pathophysiologie bei SARS- Im Rahmen einer COVID-19-Infektion
sistent changes and thus clinical com- CoV-2-Infektion wurde häufig ein zweigipfliger Ver-
plaints can also be caused by the SARS- lauf beobachtet. Dieser zweigipflige
CoV-2. In addition to the changes in the Die Pathogenese von SARS-CoV-2 ist Verlauf lässt sich auch pathogene-
immune system, the vascular system durch zwei Hauptaspekte tisch in Bezug auf das Immunsystem
and especially the endothelium seem to
play a decisive role. Since these two
gekennzeichnet: recht gut beschreiben [11], sodass
systems occur almost ubiquitously in aufgrund der zeitlichen Korrelation
the human body, the long-term con- 1) das Ungleichgewicht der angebo- davon ausgegangen werden kann,
sequences (also known as long COVID) renen und erworbenen Immun- dass das Immunsystem für diesen
are correspondingly diverse. Here, up to antwort mit einer kritischen verantwortlich ist. Nach der Infek-
a duration of 3-4 weeks is spoken of an Überaktivierung des angebore- tion von Zellen, die die Oberflächen-
acute COVID-19, a duration between 4 nen Immunsystems, die zu einem rezeptoren Angiotensin-Converting
and 12 weeks of a post-acute COVID- Zytokinfreisetzungs-Syndrom Enzyme 2 (ACE-2) und TMPRSS2
19 and a duration of 12 weeks of a führt, das auch als ‘‘Zytokin- durch SARS-CoV-2 exprimieren, repli-
chronic COVID or long COVID. In the sturm’’ bezeichnet wird [13], und ziert das Virus aktiv und wird durch
present review, the underlying patho- 2) die Bindung von SARS-CoV-2 an Pyroptose der Wirtszelle freigesetzt.
physiologies / mechanisms as well as
the most relevant resulting clinical
den ACE-2-Rezeptor, einen wich- Unter Pyroptose versteht man eine
changes are to be presented. tigen Regulator des Renin-Angio- stark entzündliche Form der Apopto-
tensin-Aldosteron-Systems se, welche häufig bei Infektionen mit
Keywords [5,14] zytopathischen Viren beobachten
SARS-CoV-2 – Corona – Herz-Kreislauf-System – werden kann [19]. Diese Pyroptose
Immunsystem – Chronisches COVID-19 führt zu einer Gefäßleckage, welche
Der schwere Verlauf mit potentiell konsekutiv andere Substanzen (z. B.
letalem Ausgang von SARS-CoV-2 ATP) freisetzen und hierdurch andere
wird hierbei meist durch das Vorlie- benachbarte Zellen wie Epithel- und
gen einer Dysregulation beider Endothelzellen und Alveolarmakro-
obengenannter Faktoren vorherge- phagen beeinflussen kann. Dies löst
sagt [14]. Neben oben genannten ein pro-inflammatorisches Milieu mit
pathophysiologischen Mechanismen der Freisetzung von Zyto- und Che-
zeigte sich ebenfalls, dass SARS- mokinen aus, die Monozyten, Makro-
CoV-2 zu generalisierten funktionel- phagen und T-Zellen an den Infek-
len und strukturellen Veränderungen tionsort locken, hierdurch weitere
des Endothels, ähnlich einer Endo- Entzündungen triggern und dadurch
theliitis, führt. Diese werden durch eine pro-inflammatorische Rückkop-
die vom angeborenen Immunsystem plungsschleife im Sinne eines
freigesetzte Zytokine oder/und eine Teufelskreises in Gang setzen.
direkte Infektion der Endothelzellen Innerhalb von 5-6 Tagen nach Auf-
ausgelöst [15,16]. Hierbei scheinen treten der Symptome erreicht
vor allem die kleinen Gefäße betrof- die SARS-CoV-2-Viruslast ihren
fen zu sein, sodass es sich bei einer Höhepunkt [20].
COVID-19-induzierten Endotheliitis Im Falle einer gesunden Immunant-
wohl um eine Vaskulitis der kleinen wort bildet das angeborene Immun-
Gefäße handelt, bei der die großen system, bestehend aus residenten
Gefäße nicht betroffen zu sein schei- Makrophagen, konventionellen den-
nen [17]. dritischen Zellen (cDCs), von Mono-
Zum Eindringen des Virus in die Zelle zyten abgeleitete dendritischen Zel-
wird neben dem ACE-2-Rezeptor len (moDCs), Granulozyten und na-
auch die Protease TMPRSS2 (Trans- türliche Killerzellen die erste Abwehr
membrane Serine Protease 2) benö- [21]. Durch diese Antigen-präsen-
tigt, die vor allem auf Epithelzellen tierenden Zellen (kurz APCs) wird
z.B. in Lunge, Niere, Leber und Darm das Antigen über die Moleküle des
exprimiert wird [5,18]. Haupthistokompatibilitätskomplexes
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Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVIDREVIEW / SPECIAL ISSUE
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(engl. Major Histocompatibility Rolle. Hierbei kommt es zu einem zenz-Phase) oder das Auftreten
Complex, MHC) auf der Oberfläche Teufelskreis aus der Produktion von einer Autoimmun-Reaktion/Auto-
präsentiert und führt somit zur an- Angiotensin II (Ang II), welches Antikörperbildung [28]
schließenden Aktivierung von erre- ebenfalls selbst eine pro-inflamma- - sehr selten wurde eine Persistenz
gerspezifischen (Virus-)B-Zellen und torische Wirkung besitzt [25], und des SARS-CoV2 beschrieben [29].
T-Zellen mit Bildung von Antigen- der Herunterregulierung vom ACE2- Hingegen wurden häufiger bereits
spezifischen Antikörpern. Bei Rezeptor [26], welcher sich vor allem persistierend erhöhte Inflamma-
Immunkompetenten können die viru- am arteriellen und venösen Endothel tionsmarker beschrieben, welche
sinfizierten Zellen durch virusspezifi- auswirkt. Auch ist eine direkte In- auf ein chronisches Persistieren
sche T-Zellen eliminiert werden, fektion des Gefäßendothels be- der Entzündung hindeuten [30]
bevor sich das Virus weiter ausbrei- schrieben [27], wodurch die Dichte - Folgen einer sogenannten ,,Criti-
tet. Darüber hinaus führen neutrali- der ACE2-Rezeptoren verringert cal Illness‘‘ (z.B. Polyneuropathie
sierende Antikörper, alveoläre wird. Hierdurch wird ein proadhäsi- und/oder -Myopathie) [31]
Makrophagen und apoptotische Zel- ves Umfeld für die Aggregation und - Dekonditionierung [32]: in Folge
len zur Virusbeseitigung und nur zu Migration von Makrophagen, Leuko- des oben beschriebenen hyperin-
einer geringfügigen Schädigung der zyten und Lymphozyten hervorgeru- flammatorischen Zustands in Ver-
Lunge, was zu einer vollständigen fen. Dies führt wiederum zu einer bindung mit Einschränkungen der
Erholung nach dem ersten Peak an Freisetzung einer Vielzahl an Zytoki- Mobilität und Nahrungsaufnahme
Tag 5-8 führt, wie es bei der Mehrheit nen sowie Gerinnungsfaktoren. (aufgrund der Übelkeit, Erbrechen
der mit SARS-CoV-2 infizierten und Durchfall bei manchen Patien-
Personen zu beobachten ist. ten) ist das Risiko für eine akute
Im Falle einer mangelhaften Immu- Pathomechanismen des Sarkopenie erhöht [33]. Neben
nantwort (wie dies z.B. bei der Im- chronischen COVID-19- diesem Verlust von Muskelmasse
munoseneszenz zu beobachten ist Syndroms und -kraft kommt es aufgrund der
[22]) oder einer bakteriellen kardiorespiratorischen Erkrankung
Superinfektion kann die pro-inflam- Die Pathomechanismen, die der aku- ebenfalls zu einer verminderten
matorische Rückkopplungsschleife ten COVID-19-Erkrankung zugrunde Ausdauerleistungsfähigkeit [34]
zu einer weiteren pulmonalen Akku- liegen, sind in den Grundzügen be- - psychologische Probleme wie
mulation von Immunzellen führen, reits schon recht gut evaluiert (s.o.). posttraumatische Belastungsstö-
was eine Überproduktion proinflam- Hingegen sind die Veränderungen, rung [35]
matorischer Zytokine mit Hyperinf- die dem chronischen oder soge- - die mehrfach beschriebenen an-
lammation zur Folge hat [23]. Es nannten post-COVID-19-Syndrom haltend erhöhten Entzündungs-
mehren sich die Hinweise, dass diese zugrunde liegen, bis dato noch nicht marker deuten jedoch ebenfalls
Überentzündung wie weiter unten eindeutig geklärt. Es werden auf ein chronisches Persistieren
beschrieben das Lungengewebe folgende Ansätze diskutiert: der Entzündung hin [36]
schädigen und somit zu einer Lun-
genfibrose führen kann. Durch - direkte Folgen einer Organschädi-
Generalisation des sogenannten Zy- gung, wobei das unterschiedliche Es zeichnet sich jedoch ab, dass die
tokinsturms kommt es zu einer sys- Ausmaß der Verletzung (Organ- Entstehung eines chronischen CO-
temischen Multiorganbeteiligung schädigung) und die unterschied- VID-19-Syndroms ein multifaktoriel-
[24]. Daher wird der Schweregrad liche Zeit, die für die Erholung der les Geschehen zu sein scheint, wes-
der Erkrankung nicht nur durch die einzelnen Gewebe respektive Orga- halb je nach Ausprägung der einzel-
Virusinfektion mit Schädigung ne benötigt wird (determiniert nen Komponenten dann auch das
der Atemwege bestimmt, sondern durch die Dauer der physiologi- klinische Bild recht variabel ist.
auch durch die generalisierte schen Zell-Regeneration), in Be- Bei aktuell noch eingeschränkter Li-
Immunreaktion des Wirts. tracht gezogen werden müssen. teraturlage finden sich aktuell noch
Neben dem Immunsystem spielt wie Beispiele hierfür werden weiter un- kontroverse Ergebnisse bezüglich
oben schon beschrieben auch das ten im Artikel genannt der Geschlechterverteilung in Bezug
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys- - das Fortbestehen einer chroni- auf die Entwicklung eines chroni-
tem (kurz RAAS) eine entscheidende schen Entzündung (Rekonvales- schen COVID-19-Syndroms [37–40].
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Der Notch- Jedoch nicht nur beim Eintritt des derungen einhergehen [57,58]. Des
Signaltransduktionsweg Corona-Virus in den Körper, auch im Weiteren steht die Hypoxie auch im
Rahmen der Entzündungsreaktion Zusammenhang mit thrombotischen
Ein weiterer wichtiger Pathomecha- scheint dem Notch-Signaltransduk- Ereignissen, die bei COVID-19-Pa-
nismus, der in der Pathophysiologie tionsweg eine relevante Rolle zuzu- tienten beobachtet werden und die
der COVID-19 involviert zu sein kommen. So konnte gezeigt werden, schnell zu schwereren kardiovasku-
scheint, scheint gemäß neuerer Stu- dass der Notch-Signalweg die Ent- lären Komplikationen (z.B. Myokar-
dienlage der Notch-Signalweg zu stehung eines pro-inflammatori- ditis oder Myokardinfarkt) führen
sein. Dieser Signalweg ist unter phy- schen Milieus fördert [46–48]. können [59,60]. Hinlänglich be-
siologischen Aspekten essentiell an Hierbei kommt es nach Kontakt mit kannt ist, dass eine Hyperkoagulo-
der Differenzierung von Geweben im Interleukin-6 (IL-6) zu einer Aggra- pathie ein wichtiges Kennzeichen
adulten Organismus sowie der Ent- vation des pro-inflammatorischen von Entzündungen darstellt und
wicklung von Organen während der Status durch einen Positive-feed- hierbei auch bei COVID-19-Infektio-
Embryonalentwicklung beteiligt. back-Loop [49,50]. Dieses ,,An- nen miteinander einhergehen [61].
Durch die Interaktion des Notch-Re- feuern‘‘ der Inflammationsreaktion So sind pro-inflammatorische Zyto-
zeptors auf der Zelloberfläche mit könnte somit neben den oben be- kine direkt daran beteiligt, die
dessen Liganden ,,Delta‘‘ oder ,,Jag- schriebenen Mechanismen auch zu Thrombozyten-Aktivierung und hier-
ged‘‘ führt dieser Signalweg zu einer dem im Rahmen einer COVID-19-In- durch thrombotische Ereignisse zu
Zell-Zell-Kommunikation. Dieser fektion beschriebenen Zytokin- beschleunigen [62], während
Signaltransduktionsweg ist weit ver- Sturm führen [51,52]. Diese gleichzeitig wichtige physiologische
breitet, wobei eine Aktivierung des unkontrollierte Zytokin-Freisetzung Antikoagulationswege (wie z.B.
Notch-Rezeptors zu mehreren Verän- kann zu einer Vielzahl an kardiovas- Antithrombin III, den Gewebefak-
derungen führt, die unter anderem kulären Veränderungen führen. tor-Signalweg und das Protein-C-
auch bei COVID-19 relevant sein Diese reichen von Herzrhythmusstö- System) gehemmt werden [63].
können. So konnte bereits in frühe- rungen, Myokarditiden bis hin zu Auch wurden bereits schon im Ge-
ren Studien gezeigt werden, dass der Gefäßverletzungen oder gar Destabi- fäßbett von verschiedenen Organen
Notch-Signaltransduktionsweg ein lisierung von vorbestehenden eine Endotheliitis beschrieben [64–
Hauptregulator der kardiovaskulären arteriosklerotischen Plaques mit 66]. Aufgrund dieser Schädigung des
Funktion sowohl beim Gesunden als konsekutiver Plaqueruptur und letzt- Endothels kommt es auch zu einer
auch Kranken sowie einer Vielzahl endlich Myokardinfarkten [53] – al- vermehrten Freisetzung von von-
weiterer Funktionen ist [41,42]. les Pathologien, wie sie auch bei Willebrand-Faktor, sodass die Inter-
Aus diesem Grunde scheint es nicht COVID-19 zu beobachten sind. aktion der Thrombozyten mit der Ge-
verwunderlich, dass dieser Signal- Auch scheint der Notch-Signalweg fäßwand nochmals verstärkt wird
transduktionsweg ein attraktives eine wichtige Rolle bei Hypoxien [67]. Somit scheint der Notch-Sig-
Ziel für das Virus darstellt, wobei er zu spielen [54]. Die hypoxischen Zu- nalweg aufgrund seines Bezugs so-
bereits mit mehreren bei Virus-In- stände im Rahmen der Covid-19-In- wohl zu Inflammation als auch zur
fektionen zu beobachtenden fektion stellen die Medizin aktuell Gerinnung eine relevante Rolle in
biologischen Prozessen in Verbin- noch immer vor unbeantwortete Fra- der Pathogenese der COVID-19-In-
dung gebracht werden konnte [43]. ge, da sich die Patienten trotz fektionen zu spielen.
Hierbei scheint der Notch-Signalweg objektiv niedrigen Sauerstoffpartial- Neben einer vermehrten Gerin-
bereits schon beim Eintritt des Virus drücken im Blut klinisch relativ oli- nungsneigung hat die Endotheliitis
eine relevante Rolle zu spielen, da gosymptomatisch präsentieren [55]. auch Auswirkungen auf die transen-
sowohl der Notch- als auch der ACE2- Dies führte zur Bezeichnung der dotheliale Migration respektive
Rezeptor-vermittelte Signalweg (die ,,happy hypoxia‘‘ [56]. Chemotaxis von Leukozyten
Relevanz des Letzteren wurde oben Im Rahmen der COVID-19-Infektion [68,69]. Die endothelialen Verände-
bereits beschrieben) gemeinsame führt eine Notch-Aktivierung zu ei- rungen mit gleichzeitiger Ansamm-
Aktivierungsmechanismen in Gang ner Verstärkung der HIF-1a-indu- lung von Leukozyten sowie Viruspar-
zu setzen scheinen. Der Notch-Sig- zierten strukturellen Veränderungen tikeln konnten bereits schon in
nalweg scheint hier über eine ver- in den Lungenbläschen, welche mit mehreren Geweben (unter anderem
mehrte FURIN-Induktion zu einem verminderter Septierung der termin- in Herz, Nieren, Lunge sowie
erleichterten Eintreten des Corona- alen Alveolen, emphysematösen und Leber) nachgewiesen werden [70–
Virus zu führen [44,45]. fortschreitenden fibrotischen Verän- 73].
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Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVIDREVIEW / SPECIAL ISSUE
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Tabelle 1. Organspezifische Veränderungen im Rahmen eines chronischen COVID-19-Syndroms.
Organ Pathogenese (neben oben beschriebener) Symptome
Herz-Kreislauf - Induktion der Interferonproduktion, der Sekretion von Interleukin (IL) Kardiometabolischer Bedarf "
2, 6 und 7 Myokardfibrose oder -vernarbung
- Stimulierung der Granulozytenaktivierung Herzrhythmusstörungen (z.B. Tachykardie)
- Stimulierung der Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) Autonome Dysfunktion
) intravaskuläre Hyperinflammation mit Veränderungen der Angioge-
nese und Blutgerinnung
- Direkter viraler Befall der Kardiomyozyten [84–86]
- Endotheliale Dysfunktion (v.a. koronare Mikrozirkulation) Myokardinfarkt Typ I (Ruptur eines arthe-
- Hypoxämie aufgrund des pulmonalen Befalls (akutes Atemnotsyndrom rosklerotischen Plaques) und Typ II (Mis-
(ARDS) oder pulmonale Gefäßthrombose) match zwischen myokardialer Sauerstoffver-
- Inflammation-induzierte Plaque-Ruptur sorgung und -bedarf) [87]
- Schwere Entgleisung des Blutdrucks aufgrund hoher zirkulierender Ang-
II-Spiegeln und einer starken arteriolären Vasokonstriktion
Niere - makro- und mikro-thromboembolische Nierenfunktionsstörung ) Eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate
mikrovaskuläre Obstruktion und/oder renaler Infarkt [88]
ZNS Direkte Gewebsschädigung durch Bindung des Spike-Proteins (S1) von Nicht-spezifische neurologische Symptome
SARS-CoV2 an ACE2-Rezeptoren (welche im Gehirn häufig vorkommen) [90]
[89] 8 Müdigkeit
Dysregulation des Immunsystems 8 Myalgie
Mikrovaskuläre Thrombosen 8 Kopfschmerzen
Iatrogene Wirkungen von Medikamenten 8 Schwindel
Psychosoziale Auswirkungen von Infektionen 8 Vegetative Dysfunktion
8 Kognitive Beeinträchtigung (engl. sog.
,,brain fog‘‘)
Halbseitenlähmung
Ataxie
Schlaganfall [87]
Hirnblutungen
Epilepsie
Entzündungskaskade im Bereich der peripheren Nerven und Verlust der Guillain-Barre Syndrom (GBS) [91] )
Myelinscheide (Polyneuropathie) schwere respiratorische Komplikationen bis
hin zu motorischen Lähmungen
Direkte neurotropische Infektion der Geschmacks- oder Geruchsnerven - Anosmie [93]
[92] - Ageusie
Fähigkeit von SARS-CoV-2, Erythrozyten zu deoxygenieren ) hypoxi- Gehörverlust [95]
schen Zustand im Hörzentrum ) irreversible Schäden [94]
Verdauung inkl. Veränderung Mikrobiom [96], inkl. Anreicherung von opportunistischen Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauch-
Leber Organismen und Abnahme nützlicher Kommensalen [97] schmerzen, gastro-ösophagealer Reflux,
) Aktivierung von Immunzellen & Freisetzung von pro-inflammatori- Mangelernährung/Anorexie, gastrointestina-
schen Zytokinen ) Schaffung eines pro-inflammatorischen Umfelds ) len Blutungen, Appetitlosigkeit und Obsti-
Aggravation der systemischen Entzündung [98] pation [99]
Endokrinologie Endo- & exokrine Pankreas-Insuffizienz [100] Gestörte Glukose-Homöostase mit abnormer
Direkte Infektion von b-Inselzellen des Pankreas ) Insulinspiegel # & glykometabolischer Kontrolle und Insulinre-
Insulinsekretion im Pankreas # & Apoptose der b-Zellen (ähnlich wie bei sistenz bis hin zu neu aufgetretenem Diabetes
Typ-1-Diabetes) [101] mellitus [102]
destruktive Thyreoiditis Subakute Schilddrüsenentzündung mit Hy-
(Wieder-)Auftreten von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse [103] pothyreose bis zu Thyreotoxikose
(Fortsetzung)
J. Scherr
Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVID 209REVIEW / SPECIAL ISSUE
Sports Orthop. Traumatol. 37, 205–213 (2021)
Tabelle 1 (Fortsetzung )
Muskuloskelettal Myalgie
Demineralisierung der Knochen
Erkrankungen des rheumatologischen For-
menkreises (z.B. Dermatomyositis) [104]
Generalisierte Muskelatrophie
Defizit Muskelkraft und -ausdauer
Dermatologie Alopezie [105]
Dermatomyositis/prolongierte post-virale
Myositis [106]
Hämatologie Freisetzung von prokoagulierenden und proinflammatorischen Zytokinen thromboembolische Zustände " (v.a. in Is-
[107] ) Aktivierung der Gerinnungskaskade ) thrombotische Kom- chämie-sensitiven Geweben (z.B. Lungen-,
plikationen (wie z.B. disseminierte intravaskuläre Gerinnung) Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Gewe-
be) [108]
Reduzierte Erythrozyten-Verformbarkeit [109] Erythrozytärer Sauerstofftransport #
Reduzierte Sauerstofftransportfähigkeit der Erythrozyten [110]
Anhand der dargestellten Zusam- anderen Komponenten der extrazel- Wenn das Lungengewebe geschädigt
menhänge lässt sich folgern, dass lulären Matrix (ECM), die Persistenz wird, werden eine Reihe von Wachs-
der Notch-Signaltransduktionsweg von Fibroblasten sowie konsekutiv tumsfaktoren und Zytokinen über-
mit hoher Wahrscheinlichkeit an die Zerstörung der normalen Lun- mäßig stark exprimiert und freige-
den kardiovaskulären und pulmona- genarchitektur [74]. Kommt es zu setzt [75,79]. Eine Erhöhung der
len Komplikationen, die im Rahmen einem Fortschreiten der Lungenfib- Serumspiegel dieser Zytokine und
einer COVID-19-Infektion beobach- rose, resultiert diese in einer Aus- Wachstumsfaktoren ist ebenfalls
tet werden und im Verlauf auch noch dehnung der interstitiellen Matrix, bei COVID-19-Patienten sichtbar
Auswirkungen im Sinne eines Long- einer endgültigen Kompression und [80,81]. Die dysregulierte Freiset-
COVID-Syndroms haben können, be- Zerstörung des normalen Lungenpa- zung von Matrix-Metalloproteina-
teiligt zu sein scheint. renchyms mit Schädigung der Kapil- sen, resultierend in Epithel- und En-
laren, die final ein Atemversagen zur dothelschäden und unkontrollierter
Pathomechanimus der pulmo- Folge hat [75]. Neben den ätiologi- Fibroproliferation [82], gehört bei-
nalen (Langzeit-) Sch€
adigung schen Faktoren Alter, Rauchen, Vi- spielsweise zu den wichtigsten Me-
rusinfektionen, Medikamentenbe- diatoren der Entzündungsphase des
Im Folgenden sollen die an den pul- lastung und genetische Veranlagung akuten Lungenversagens (engl. Acu-
monalen Langzeitschäden beteilig- [76,77] kann auch oxidativer Stress te Respiratory Distress Syndrome,
ten Pathomechanismen dargestellt mit einer übermäßigen Produktion ARDS) [83].
werden. Dies vor dem Hintergrund, reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) Endothelzellen sind eine der Haupt-
dass die Lunge ja initial als Haupt- zugrunde liegen. Diese übermäßige quellen für diese fibrogenen Fakto-
Zielorgan von SARS-CoV2 angenom- ROS-Produktion kann unter anderem ren (durch Chemotaxis von Fibro-
men wurde und somit hier auch die auch auf eine übermäßige Sauer- blasten und somit Stimulation des
insgesamt noch spärliche Evidenzla- stoff-Zufuhr, wie diese teilweise bindegewebigen Umbaus, Induktion
ge mit am besten ist. bei suboptimaler Beatmung zu sehen der Differenzierung von Fibroblasten
Die Lungenfibrose ist gewöhnlicher- ist, verursacht sein [78]. Chronische zu Myofibroblasten), welche konse-
weise eine pathologische Folge von Entzündungen werden als Hauptur- kutiv für die übermäßige Anhäufung
akuten und chronischen interstitiel- sache der Lungenfibrose angesehen von extrazellulärer Matrix in Basal-
len Lungenkrankheiten. Klinisch und können zu Epithelschäden und membranen und interstitiellem Ge-
äußert sich eine Lungenfibrose vor Fibroblastenaktivierung führen. An- webe verantwortlich sind, was letzt-
allem durch Symptome wie trockener dere Studien deuten darauf hin, dass lich zum Verlust der Alveolarfunk-
Husten, Müdigkeit und Dyspnoe. Sie die Schädigung des Alveolarepithels tion (v.a. des Gasaustausches
ist gekennzeichnet durch die erfolg- und die Bildung aktiver Myofibro- zwischen Alveolen und Kapillaren)
lose Rekonstruktion des geschädig- blastenfoci die Hauptursachen der führt [75].
ten Alveolarepithels, die übermäßi- meisten Lungenfibroseprozesse Eine Übersicht über weitere im Rah-
ge Ablagerung von Kollagen und sind [77]. men eines chronischen COVID-19-
210 J. Scherr
Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVIDREVIEW / SPECIAL ISSUE
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and Is Blocked by a Clinically Proven Host Immune Response to Coronavi-
thomechanismen sind in Tabelle 1 Protease Inhibitor, Cell 181 (2) rus Infections? Frontiers in Physio-
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development and their renal compli- endocrine and exocrine pancreas, Na- E-Mail: johannes.scherr@balgrist.ch
cations: Review study, Biomedicine &
Available online at www.sciencedirect.com
ScienceDirect
J. Scherr
Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ogliche Bedeutung f€ur Long-COVID 213Sie können auch lesen
