"Das Coronavirus und seine Mutationen" - Grundlagen und aktuelle Aspekte - Prof. Dr. Theo Dingermann
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
„Das Coronavirus und seine Mutationen“
Grundlagen und aktuelle Aspekte
Prof. Dr. Theo Dingermann
Senior Editor der Pharmazeutischen Zeitung
T.Dingermann@avoxa.de
2. März 2021
Das Virus und die Krankheit 2. März 2021
Das Virus und die Krankheit
SARS-CoV-2
(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2)
Covid-19
(coronavirus disease 2019)
2. März 2021
Coronaviren 2. März 2021
Die Cornaviridae
Die Coronavirus-Krankheit wurde erstmals in den 1930er Jahren beschrieben.
Im Jahr 1965 wurde HCoV-229E als erstes humanes Coronavirus isoliert.
HCoV-NL63, HCoV-OC43 und HCoV-HKU1 sind drei weitere derzeit zirkulierende HCoVs.
Diese vier Coronaviren sind beim Menschen endemisch und stellen nach den Rhinoviren eine
wichtige Ursache für Erkältungskrankheiten dar, die in gemäßigten Klimazonen gehäuft im
Winter und Frühjahr auftreten.
Bei Säuglingen und Kleinkindern können die Infektionen schwerer verlaufen und Krupphusten,
Bronchitis und Lungenentzündung verursachen.
2. März 2021
Die Cornaviridae
Im November 2002 kam es zum Ausbruch einer Epidemie, die durch das schwere akute
respiratorische Syndrom (SARS) gekennzeichnet war.
Verursacht wurde diese Krankheit durch ein fünftes, hoch pathogenes Coronavirus, das SARS-
Coronavirus (SARS-CoV-1).
Die Krankheit hatte ihren Ursprung in China und breitete sich anschließend auf Vietnam,
Hongkong, Taiwan, Singapur und Kanada aus.
Zwischen ihrem ersten und letzten Auftreten wurden der WHO 8.096 Fälle mit 711 Todesfällen
gemeldet. Das entspricht einer Fallsterblichkeitsrate (CFR = case fatality rate) von 9,6%.
2. März 2021
Die Cornaviridae
Ein sechstes Coronavirus wurde 2012 im Vereinigten Königreich nach der Krankenhauseinweisung
eines Patienten mit einer SARS-ähnlichen Krankheit identifiziert.
Das Middle East Respiratory Syndrome-Virus (MERS-CoV) hat zu einer begrenzten Anzahl von
Ausbrüchen geführt, hauptsächlich in Saudi-Arabien und anderen Ländern des Nahen Ostens.
Die CFR dieser Krankheit übersteigt 30%.
2. März 2021
Die Cornaviridae
SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Beta-
Coronavirus, das Anfang 2020 als Auslöser von Covid-19 identifiziert wurde.
SARS-CoV-2 ist neben SARS-CoV und MERS-CoV der dritte Vertreter der Beta.Coronaviren.
2. März 2021
Die virale Struktur 2. März 2021
Die virale Struktur
Human-pathogene Coronaviren
besitzen eine kugelförmige Struktur.
Sie sind 120-160 nm in Durchmesser
und besitzen typischerweise große (~20
nm), keulen- oder blütenblattförmige
Oberflächenprojektionen ("Peplomere"
oder "Spikes").
Das Genom besteht aus einem 28-32
Kilobasen großen, positiv orientierten
RNA-Einzelstrang, der die klassische
Struktur einer mRNA besitzt.
Damit enthalten Coronaviren die
größten Genome der RNA-Viren.
2. März 2021Die virale Struktur
Die genomische RNA ist in einem
Nukleokapsid (N-Protein + RNA) mit
helikaler Symmetrie eingeschlossen.
In die menschliche Zellen dringen die
Viren über ihr S (Spike)-Protein ein, das
an Rezeptoren auf Wirtszellen bindet.
2. März 2021Die virale Struktur
Verschiedene Wirtsrezeptoren wurden für die
verschiedenen menschlichen Coronaviren
identifiziert:
• HCoV-229E verwendet die Aminopeptidase N.
• HCoV-OC43 verwendet 2,3- oder 2,6-Alpha-
Sialinsäure-Rezeptoren (wie das Influenzavirus).
• SARS CoV-1 und SARS-CoV-2 bindet an das
Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2).
• MERS CoV benutzt die Dipeptidylpeptidase 4
(DPP4).
Quelle: NIAID, CC 2.0, Creative Commons
2. März 2021Das Virus und die Infektion 2. März 2021
Das Virus und die Infektion Virale RNA-Polymerase 2. März 2021
Das Virus und die Krankheit 2. März 2021
Die Cornaviridae
Charakteristika der Krankheit
Hauptübertragungsweg Tröpfchen/Aerosole
Häufige Symptome Husten, Fieber, Schnupfen, Störung des Geruchs-
und/oder Geschmackssinns, Pneumonie
Risikogruppen insbesondere Ältere, Vorerkrankte
Basisreproduktionszahl R0(Median) 2,8–3,8
Inkubationszeit (Median) 5–6 Tage
Manifestationsindex 55–85 %
Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Median) 8-10 Tage
2. März 2021Die Komplexität von Covid-19 2. März 2021
Der ganze Körper ist betroffen
Primärer Infektionsort ist der obere Respirationstrakt
Der Abstieg in die Lunge
Der Ausbruch aus dem Respirationstrakt
Attacke auf Herz und Kreislaufsystem
Thrombosen als versteckte Killer
Angriff auf die Niere
Durch die Nase ins Gehirn
https://interaktiv.tagesspiegel.de/lab/grafik-erklaerstueck-
Last but not least: die Leber wie-das-coronavirus-den-koerper-befaellt/
2. März 2021Mutationen 2. März 2021
Ein-Buchstaben-Code der Aminosäuren
A Alanin M Methionin
C Cystein N Asparagin
D Asparaginsäure P Prolin
E Glutaminsäure Q Glutamin
P Phenylanalin R Arginin
G Glycin S Serin
H Histidin T Threonin
I Isoleucin V Valin
K Lysin W Tryptophan
L Leucin Y Tyrosin
2. März 2021Mutationen: Neutraler Basenaustausch 2. März 2021
Mutationen: Falschsinn-Austausch 2. März 2021
Mutationen: Unsinn-Austausch 2. März 2021
Mutationen: Leserahmen-Verschiebung/Frameshift 2. März 2021
Interessant in diesem Kontext: Falschsinn-Austausch 2. März 2021
Die relevanten Corona-Mutationen 2. März 2021
Alle relevanten Impfstoffe benutzen das S-Protein als Antigen
Als Antigen wird in allen relevanten Impfstoffkandidaten das S-Protein oder die
Rezeptor-Bindedomäne des S-Proteins.
2. März 2021Alle relevanten Impfstoffe benutzen das S-Protein als Antigen
E2
AC
h
hACE2
RBM
NTD RBD
S1/S2 RBD
FP
HR1
CR
CH
S2'
HR2
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.047324v1.full
2. März 2021Alle relevanten Impfstoffe benutzen das S-Protein als Antigen
Als Antigen wird in allen relevanten Impfstoffkandidaten das S-Protein oder die
Rezeptor-Bindedomäne des S-Proteins in der Präfusionskonformation verwendet.
E2
AC
h
hACE2
RBM
NTD RBD
S1/S2 RBD
NTD: N-terminale Domäne
FP
RBD: Rezeptor- Bindedomäne
HR1
CR
CH
RBM: Rezeptor- Bindemotiv
S2 Untereinheit mit S2'
FP: Fusionspeptid
CR: Connecting Region
HR2
HR1: Heptad Repeat 1
HR2: Heptad Repeat 2
CH: Zentrale Helix Präfusionskonformation Postfusionskonformation
2. März 2021Alle relevanten Impfstoffe benutzen das S-Protein als Antigen
Als Antigen wird in allen relevanten Impfstoffkandidaten das S-Protein oder die
Rezeptor-Bindedomäne des S-Proteins in der Präfusionskonformation verwendet.
E2
AC
h
hACE2
RBM
NTD RBD K986P
S1/S2 V987P RBD
NTD: N-terminale Domäne
FP
RBD: Rezeptor- Bindedomäne
HR1
CR
CH
RBM: Rezeptor- Bindemotiv
S2 Untereinheit mit S2'
FP: Fusionspeptid
CR: Connecting Region
HR2
HR1: Heptad Repeat 1
HR2: Heptad Repeat 2
CH: Zentrale Helix Präfusionskonformation Postfusionskonformation
2. März 2021Die relevanten Corona-Mutationen
E2
AC
hACE2
h
RBM
NTD RBD K986P
S1/S V987P RBD
2
CR P
F
HR1
CH
S2'
HR2
387 LNDLCFTNVY ADSFVIRGDE VRQIAPGQTG KIADYNYKLP 426
427 DDFTGCVIAW NSNNLDSKVG GNYNYLYRLF RKSNLKPFER 466
467 DISTEIYQAG STPCNGVEGF NCYFPLQSYG FQPTNGVGYQ 506
507 PYRVVVLSFE 516 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5/figures/2
2. März 2021Die relevanten Corona-Mutationen
E2
AC
hACE2
h
RBM
NTD RBD
S1/S RBD
2
CR P
F
HR1
CH
S2'
HR2
387 LNDLCFTNVY ADSFVIRGDE VRQIAPGQTG KIADYNYKLP 426
427 DDFTGCVIAW NSNNLDSKVG GNYNYLYRLF RKSNLKPFER 466
467 DISTEIYQAG STPCNGVEGF NCYFPLQSYG FQPTNGVGYQ 506
E484K K986P N501Y
507 PYRVVVLSFE 516 V987P https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5/figures/2
2. März 2021Die britische Variante B.1.1.7
Die britische Variante B.1.1.7 wird über verschiedene
Mutationen im Spike-Protein definiert. Unter anderem
sind folgende Mutationen relevant: 69-70del, N501Y,
A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.
Insgesamt weist die Linie über 20 Mutationen auf. Doch
nicht alle haben auch funktionelle Auswirkungen.
Insbesondere zwei Mutationen scheinen sich auf das
Verhalten des Virus auszuwirken:
2. März 2021Die N501Y-Mutation
Die N501Y Mutation betrifft eine von sechs
Kontaktstellen innerhalb der rezeptorbindenden Domäne
(RBD) des Spike-Proteins.
Hier ist an Position 501 die Aminosäure Asparagin (N)
durch Tyrosin (Y) ersetzt.
Offenbar erhöht die Mutation die Bindungsaffinität zum
ACE2-Rezeptor.
Die Mutation bildet die Leitmutation für die britische
Variante B.1.1.7
2. März 2021Interessant in diesem Kontext: Falschsinn-Austausch
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.425307v1.full
2. März 2021Die Mutation 69-70del
Die Deletion von zwei Aminosäuren im Spike-Protein
(69-70del) ist mehrfach in Verbindung mit anderen RBD-
Veränderungen aufgetreten.
Sie ist von Interesse, weil sie in Viren gefunden wurde,
die sich der Immunantwort bei einigen
immungeschwächten Patienten entzogen haben
(Immunevasion).
Diese Mutation war auch bei Ausbrüchen auf dänischen
Nerz-Farmen gefunden worden.
2. März 2021Die Südafrika- und Brasilien-Variante B.1.351
Die Variante B.1.351 (oder auch 501Y.V2) wurde
erstmals in Südafrika entdeckt.
Charakteristisch für diese Variante ist die E484K-
Mutation.
Daneben findet man mittlerweile auch die Mutation
N501Y, die für die britische B.1.1.7-Variante
charakteristisch ist.
2. März 2021Die E484K-Mutation
Die E484K-Mutation in der Rezeptordomäne (RBD)
des Spike-Proteins war die Leitmutation der
südafrikanischen B.1.351-Variante.
In einigen Fällen konnte sie auch in der britischen
B.1.1.7-Linie nachgewiesen werden.
Sie ermöglicht eine Immunevasion des Virus. Antikörper,
die gegen andere Virusvarianten gebildet wurden, sind
gegen die E484K-Mutation weniger wirksam.
Die E484K-Variante scheint Reinfektionen mit SARS-
CoV-2 zu ermöglichen.
2. März 2021Fazit:
Covid-19 ist eine heimtückische Krankheit mit
unkalkulierbaren Risiken für jeden Einzelnen.
• Bei vielen (aber längst nicht allen) jungen Menschen
verläuft die Krankheit symptomlos.
• Für ältere Menschen ist die Krankheit lebensgefährlich.
• Weltweit sind bereits fast 2 Millionen Menschen an der
Krankheit verstorben.
Nicht handeln, wäre unverantwortlich!
2. März 2021Fazit:
Covid-19 ist eine heimtückische Krankheit mit
unkalkulierbaren Risiken für jeden Einzelnen.
• Bei vielen (aber längst nicht allen) jungen Menschen
verläuft die Krankheit symptomlos.
• Für ältere Menschen ist die Krankheit lebensgefährlich.
• Weltweit sind bereits fast 2 Millionen Menschen an der
Krankheit verstorben.
Nicht handeln, wäre unverantwortlich!
Die Optionen:
• Die Entwicklung eines schützenden Impfstoffs
• Die Entwicklung spezifischer Medikamente
2. März 2021Sie können auch lesen
