Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant)- Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V Dossierbewertung - Nutzenbewertung gemäß ...
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IQWiG-Berichte – Nr. 1093 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Dossierbewertung Auftrag: A21-10 Version: 1.0 Stand: 28.04.2021
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 Impressum Herausgeber Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V Auftraggeber Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags 19.01.2021 Interne Auftragsnummer A21-10 Anschrift des Herausgebers Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark 8 50670 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 E-Mail: berichte@iqwig.de Internet: www.iqwig.de ISSN: 1864-2500 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 Medizinisch-fachliche Beratung Für die vorliegende Dossierbewertung stand keine Beraterin / kein Berater zu medizinisch- fachlichen Fragen zur Verfügung. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des IQWiG Erika Penner Charlotte Hecker Marco Knelangen Stefan Kobza Sabine Ostlender Cornelia Rüdig Anke Schulz Beate Wieseler Schlagwörter: Pertuzumab, Trastuzumab, Mammatumoren, Nutzenbewertung, NCT00545688 Keywords: Pertuzumab, Trastuzumab, Breast Neoplasms, Benefit Assessment, NCT00545688 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. v
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................... vi
1 Hintergrund ....................................................................................................................... 1
1.1 Verlauf des Projekts.................................................................................................... 1
1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung .................................................................. 1
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................ 2
2 Nutzenbewertung ............................................................................................................... 3
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung........................................................................... 3
2.2 Fragestellung ............................................................................................................... 6
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool .............................................................. 6
2.3.1 Eingeschlossene Studien ........................................................................................ 7
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen.................................................................................. 11
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens ............................................ 11
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie .......................... 13
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)....................................... 13
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation ........... 13
3.1.2 Therapeutischer Bedarf ........................................................................................ 13
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................................... 13
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen ......................................................................................................... 17
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B,
Abschnitt 3.3)............................................................................................................. 17
3.2.1 Behandlungsdauer ................................................................................................ 18
3.2.2 Verbrauch ............................................................................................................. 19
3.2.3 Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen
Vergleichstherapie ................................................................................................ 20
3.2.4 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen............................................ 21
3.2.5 Jahrestherapiekosten ............................................................................................. 21
3.2.6 Versorgungsanteile ............................................................................................... 23
4 Zusammenfassung der Dossierbewertung..................................................................... 24
4.1 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................. 24
4.2 Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie .......................................................................... 24
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Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
4.3Anzahl der Patientinnen und Patienten in den für die Behandlung infrage
kommenden Patientengruppen ................................................................................ 25
4.4 Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung ........................... 26
4.5 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung ...................................... 29
5 Literatur ........................................................................................................................... 31
Anhang A – Charakteristika der Studie PEONY ............................................................... 35
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments ............................................................. 2
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in
Kombination mit Chemotherapie ........................................................................................ 3
Tabelle 3: Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie –
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens........................................................... 5
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in
Kombination mit Chemotherapie ........................................................................................ 6
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Pertuzumab + Trastuzumab +
Docetaxel vs. Trastuzumab + Docetaxel ............................................................................. 7
Tabelle 6: Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie –
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens......................................................... 11
Tabelle 7: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in
der GKV-Zielpopulation .................................................................................................... 14
Tabelle 8: Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie –
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens......................................................... 24
Tabelle 9: Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation ...................... 25
Tabelle 10: Kosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die
zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patientin oder Patient bezogen auf 1 Jahr ............. 26
Tabelle 11: Charakterisierung der Studie PEONY – RCT, direkter Vergleich: Pertuzumab
+ Trastuzumab + Docetaxel vs. Placebo + Trastuzumab + Docetaxel .............................. 35
Tabelle 12: Charakterisierung der Intervention – RCT, direkter Vergleich: Pertuzumab +
Trastuzumab + Docetaxel vs. Placebo + Trastuzumab + Docetaxel ................................. 36
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften e. V.
DKG Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
DKH Deutsche Krebshilfe
FEC 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
GEKID Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V.
GKV gesetzliche Krankenversicherung
HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (humaner epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor 2)
i. v. intravenös
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
KOF Körperoberfläche
pTNM- pathologische Tumor-Lymphknoten-Metastasen-Klassifikation
Klassifikation
pU pharmazeutischer Unternehmer
RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RKI Robert Koch-Institut
s. c. subkutan
SGB Sozialgesetzbuch
SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
tpCR Total pathological complete Response (totale pathologische
Komplettremission)
TRM Tumorregister München
UE unerwünschtes Ereignis
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der subkutan verabreichten Fixkombination aus Pertuzumab und Trastuzumab gemäß § 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am 19.01.2021 übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der zu der Nutzenbewertung ein Stellungnahmeverfahren durchführt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an das Stellungnahmeverfahren. Für die vorliegende Bewertung war die Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin oder eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) vorgesehen. Diese Beratung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patientinnen und Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis umfassen. Darüber hinaus sollte bei Bedarf eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Allerdings konnten keine externen Sachverständigen, die die notwendigen Voraussetzungen (fachlich-klinische und -wissenschaftliche Expertise, keine gravierenden Interessenkonflikte, kurzfristige zeitliche Verfügbarkeit) erfüllen, über die vorgesehenen Prozesse identifiziert werden. Auch Anfragen bei Fachgesellschaften blieben diesbezüglich erfolglos. Für die Bewertung war zudem die Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen vorgesehen. Diese Einbindung sollte die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen umfassen. Im Rahmen der vorliegenden Dossierbewertung gingen keine Rückmeldungen von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen ein. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pU (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu der Dossierbewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA
sowie das Dossier des pU finden sich auf der Website des G-BA (www.g-ba.de).
1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhang. In Kapitel 2 bis 4
sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1
zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail.
Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments
Kapitel 2 – Nutzenbewertung
Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung
Abschnitte 2.2 bis 2.5 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail
Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des
pU im Dossier abweicht
Kapitel 3 – Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pU:
Modul 3 B, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen)
Modul 3 B, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung)
Kapitel 4 – Zusammenfassung der Dossierbewertung
Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im
Dossier des pU nach § 4 Abs. 1 AM-NutzenV [1]
AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Bei der Dossierbewertung werden die Anforderungen berücksichtigt, die in den vom G-BA
bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [2]).
Relevante Abweichungen zum Vorgehen des pU sowie Kommentare zum Vorgehen des pU
sind an den jeweiligen Stellen der Nutzenbewertung beschrieben.
Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pU beziehen, ist zusätzlich
das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls
beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung.
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Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
2 Nutzenbewertung
2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung
Hintergrund
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung der subkutan verabreichten
Fixkombination aus Pertuzumab und Trastuzumab (im Weiteren als Pertuzumab/Trastuzumab
[s. c.] bezeichnet) gemäß § 35a SGB V beauftragt. Die Bewertung erfolgt auf Basis eines
Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers (pU). Das Dossier wurde dem IQWiG am
19.01.2021 übermittelt.
Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pertuzumab/
Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie in der neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-positivem lokal
fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
Tabelle 2 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte
zweckmäßige Vergleichstherapie.
Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in
Kombination mit Chemotherapie
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
Neoadjuvante Behandlung von erwachsenen ein Therapieschema, Trastuzumab, ein Taxan (Paclitaxel
Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem oder Docetaxel) und ggf. ein Anthrazyklin (Doxorubicin
lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder oder Epirubicin)b enthaltend
frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Die Durchführung eines anthrazyklinhaltigen Therapieprotokolls ist unter Berücksichtigung der
kardiovaskulären Risiken abzuwägen. Trastuzumab soll dabei nicht in Kombination mit Anthrazyklinen
angewendet werden, sondern sequenziell in Kombination mit einem Taxan. Die kardialen Funktionen sind
engmaschig zu überwachen.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; pU:
pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Im Rahmen der Zulassung wurde die Bio- und Wirkäquivalenz der subkutanen fixen und der
intravenösen freien Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab auf Basis der Studie
FeDeriCa zum Nachweis der Nichtunterlegenheit der Pharmakokinetik nachgewiesen. Der pU
leitet den Zusatznutzen von Pertuzumab/Trastuzumab daher unabhängig von der
Darreichungsform ab und stellt die Ergebnisse der Studie FeDeriCa ergänzend dar. Dieses
Vorgehen ist grundsätzlich nachvollziehbar, die Studie schließt jedoch potenzielle Vorteile der
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 subkutan applizierten Fixkombination gegenüber der intravenösen freien Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab für patientenrelevante Endpunkte nicht aus. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Ergebnisse Eingeschlossene Studien Der pU legt in seinem Dossier Ergebnisse der Studien NeoSphere und PEONY vor, zieht für die Nutzenbewertung jedoch ausschließlich die Studie NeoSphere heran. Die Studie PEONY ist für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet, da die adjuvante Behandlungsphase der Studie unterschiedliche Therapieregime untersucht und die Studienergebnisse damit nicht auf die neoadjuvante Behandlungsphase zurückgeführt werden können. Zudem enthält der verfügbare Datenschnitt für die Nutzenbewertung keine relevanten Daten. Für die Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) liegen daher ausschließlich Ergebnisse der bereits in der Nutzenbewertung A15-34 bewerteten Studie NeoSphere vor, in der die freie intravenöse Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab untersucht wurde. Die Ergebnisse der Studie NeoSphere können aufgrund der nachgewiesenen Bio- und Wirkäquivalenz der beiden Darreichungsformen auf die subkutane Fixkombination Pertuzumab/Trastuzumab übertragen werden. Die Charakteristika und Ergebnisse der Studie befinden sich in der Nutzenbewertung A15-34 und werden in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht erneut dargestellt. Für die vorliegende Nutzenbewertung ergeben sich einzelne neue Aspekte (der Einsatz von 5-Fluorouracil und die Übertragbarkeit der Ergebnisse zu UEs von der freien intravenösen auf die fixe subkutane Kombination), die jedoch keine Auswirkung auf das Ergebnis der Nutzenbewertung haben. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der in der Nutzenbewertung A15-34 dargestellten Ergebnisse der Studie NeoSphere werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Pertuzumab/ Trastuzumab (s. c.) im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dieser geringere Nutzen wird aufgrund eines negativen Effekts im Endpunkt Abbruch wegen UEs (Endpunktkategorie schwerwiegende / schwere Nebenwirkungen, insbesondere Herzerkrankungen) abgeleitet. Diese Aussage gilt jedoch ausschließlich für die in der Studie NeoSphere untersuchten Therapieregime. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext ist fraglich. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.).
Tabelle 3: Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie –
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
Vergleichstherapiea des Zusatznutzens
Neoadjuvante Behandlung von ein Therapieschema, Trastuzumab, Anhaltspunkt für einen geringeren
erwachsenen Patientinnen und ein Taxan (Paclitaxel oder Nutzen
Patienten mit HER2-positivem Docetaxal) und ggf. ein
lokal fortgeschrittenem, Anthrazyklin (Doxorubicin oder
entzündlichem oder frühem Epirubicin)c enthaltend
Mammakarzinom mit hohem
Rezidivrisikob
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. In die Studie NeoSphere wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
c. Die Durchführung eines anthrazyklinhaltigen Therapieprotokolls ist unter Berücksichtigung der
kardiovaskulären Risiken abzuwägen. Trastuzumab soll dabei nicht in Kombination mit Anthrazyklinen
angewendet werden, sondern sequenziell in Kombination mit einem Taxan. Die kardialen Funktionen sind
engmaschig zu überwachen.
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss;
HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des
IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
2.2 Fragestellung
Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Pertuzumab/
Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen
Vergleichstherapie in der neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patientinnen und
Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)-positivem lokal
fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.
Tabelle 4 zeigt die Fragestellung der Nutzenbewertung und die vom G-BA festgelegte
zweckmäßige Vergleichstherapie.
Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in
Kombination mit Chemotherapie
Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapiea
Neoadjuvante Behandlung von erwachsenen ein Therapieschema, Trastuzumab, ein Taxan (Paclitaxel
Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem oder Docetaxel) und ggf. ein Anthrazyklin (Doxorubicin
lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder oder Epirubicin)b enthaltend
frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. Die Durchführung eines anthrazyklinhaltigen Therapieprotokolls ist unter Berücksichtigung der
kardiovaskulären Risiken abzuwägen. Trastuzumab soll dabei nicht in Kombination mit Anthrazyklinen
angewendet werden, sondern sequenziell in Kombination mit einem Taxan. Die kardialen Funktionen sind
engmaschig zu überwachen.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; pU:
pharmazeutischer Unternehmer
Der pU folgt der Festlegung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Im Rahmen der Zulassung [3] wurde die Bio- und Wirkäquivalenz der subkutanen fixen und
der intravenösen freien Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab auf Basis der Studie
FeDeriCa [4] zum Nachweis der Nichtunterlegenheit der Pharmakokinetik nachgewiesen. Der
pU leitet den Zusatznutzen von Pertuzumab/Trastuzumab daher unabhängig von der
Darreichungsform ab und stellt die Ergebnisse der Studie FeDeriCa ergänzend dar. Dieses
Vorgehen ist grundsätzlich nachvollziehbar, die Studie schließt jedoch potenzielle Vorteile der
subkutan applizierten Fixkombination gegenüber der intravenösen freien Kombination von
Pertuzumab und Trastuzumab für patientenrelevante Endpunkte nicht aus.
Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pU im Dossier
vorgelegten Daten vorgenommen.
2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool
Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt:
Quellen des pU im Dossier:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Studienliste zu Pertuzumab/Trastuzumab (Stand zum 16.11.2020)
bibliografische Recherche zu Pertuzumab/Trastuzumab (letzte Suche am 16.11.2020)
Suche in Studienregistern / Studienergebnisdatenbanken zu Pertuzumab/Trastuzumab
(letzte Suche am 17.11.2020)
Suche auf der Internetseite des G-BA zu Pertuzumab/Trastuzumab (letzte Suche am
17.11.2020)
Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch:
Suche in Studienregistern zu Pertuzumab/Trastuzumab (letzte Suche am 09.02.2021)
Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert.
2.3.1 Eingeschlossene Studien
In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle aufgeführte Studie eingeschlossen.
Tabelle 5: Studienpool – RCT, direkter Vergleich: Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel
vs. Trastuzumab + Docetaxel
Studie Studienkategorie Verfügbare Quellen
Studie zur Gesponserte Studie Studien- Register- Publikation
Zulassung Studiea Dritter bericht einträgeb und sonstige
des zu Quellenc
bewertenden
Arzneimittels (ja / nein (ja / nein ja / nein
(ja / nein) (ja / nein) (ja / nein) [Zitat]) [Zitat]) [Zitat])
WO20697 ja ja nein neine ja [5-7] ja [8-13]
(NeoSphered)
a. Studie, für die der pU Sponsor war.
b. Zitat der Studienregistereinträge sowie, falls vorhanden, der in den Studienregistern aufgelisteten Berichte
über Studiendesign und / oder -ergebnisse.
c. sonstige Quellen: Dokumente aus der Suche auf der Internetseite des G-BA und weitere verfügbare Quellen
d. Die Studie wird im Folgenden mit dieser Kurzbezeichnung genannt.
e. Aufgrund der Arbeitsbedingungen während der Corona-Pandemie erfolgte die vorliegende Bewertung ohne
Zugriff auf den Studienbericht in Modul 5 des Dossiers.
G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; pU: pharmazeutischer Unternehmer; RCT: randomisierte kontrollierte
Studie
Der Studienpool für die vorliegende Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) im
Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie besteht aus der Studie NeoSphere, die bereits
im Rahmen der Nutzenbewertung der freien intravenösen Kombination von Pertuzumab und
Trastuzumab bewertet wurde (Nutzenbewertung A15-34 und zugehöriges Addendum [14,15]).
Der Studienpool entspricht dem des pU.
In seiner Informationsbeschaffung identifiziert der pU zusätzlich die noch laufende RCT
YO28762 (PEONY) [16,17] als relevante Studie, stellt die Ergebnisse der Studie sowie eine
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 metaanalytische Zusammenfassung der beiden Studien NeoSphere und PEONY jedoch nur ergänzend dar und leitet auf dieser Basis keinen Zusatznutzen ab. Studie PEONY für die Nutzenbewertung nicht relevant Die Studie PEONY wurde für die vorliegende Nutzenbewertung nicht eingeschlossen, was nachfolgend begründet wird. Die Studiencharakteristika der Studie PEONY sind in Anhang A dargestellt Studiendesign Die Studie PEONY ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel mit Placebo + Trastuzumab + Docetaxel. In die Studie wurden nicht vorbehandelte erwachsene Patientinnen und Patienten mit HER2- positivem lokal fortgeschrittenem oder frühem Mammakarzinom mit einem Durchmesser des Primärtumors von > 2 cm und einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1 eingeschlossen. Patientinnen und Patienten mit entzündlichem Mammakarzinom wurden in der Studie nicht eingeschlossen. Die Studie wurde in China, Korea, Taiwan und Thailand durchgeführt. Insgesamt wurden 329 Patientinnen im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (N = 219) oder einer Behandlung mit Placebo + Trastuzumab + Docetaxel (N = 110) zugeteilt. Die Patientinnen wurden nach einer etwa 12-wöchigen neoadjuvanten Behandlungsphase mit Pertuzumab bzw. Placebo + Trastuzumab + Docetaxel operiert. Im Anschluss erhielten die Patientinnen zunächst über 9 Wochen eine adjuvante Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC), gefolgt von einer Behandlung mit Pertuzumab bzw. Placebo + Trastuzumab über 39 Wochen. Für die Studie liegen ausschließlich Daten zum 1. Datenschnitt vom 23. Oktober 2017 vor, der gemäß Studienprotokoll zum Zeitpunkt der Operation der letzten Patientin stattfand. Ergebnisse zum finalen Datenschnitt zu Studienende liegen noch nicht vor. Primärer Endpunkt der Studie war die totale pathologische Komplettremission (tpCR) festgestellt durch ein unabhängiges Komitee. Patientenrelevante sekundäre Endpunkte waren Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen. Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben. Keine ausreichenden patientenrelevanten Daten verfügbar Wie oben beschrieben sind für die noch laufende Studie PEONY für die vorliegende Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse zum 1. Datenschnitt verfügbar. Dieser Datenschnitt fand zum Zeitpunkt der Operation der letzten Patientin statt. Zu diesem Zeitpunkt wurden gemäß Protokoll Daten zum primären Endpunkt tpCR und zu unerwünschten Ereignissen (UEs) erfasst. Auf Basis dieser Daten ist eine Bewertung des Zusatznutzens von Pertuzumab/Trastuzumab jedoch nicht möglich. Das liegt zum einen daran, dass der Endpunkt Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 tpCR nicht patientenrelevant ist und für die Nutzenbewertung nicht herangezogen wird (siehe unten Abschnitt zur Relevanz des Endpunkts pathologische Komplettremission). Somit liegen ausschließlich Daten zu UEs vor, und das eingeschränkt auf den Zeitraum bis zum 1. Datenschnitt. Dies hat zur Folge, dass nicht die UEs des gesamten Therapieschemas abgedeckt werden, da ein Teil des Therapieschemas auch nach der Operation in der adjuvanten Behandlungsphase eingesetzt wurde. Zum anderen werden wesentliche Effekte der neoadjuvanten Therapie, wie auf die Gesamtmortalität oder auf das Auftreten von Rezidiven, erst in der adjuvanten Behandlungsphase erfasst. Auf Basis des vorliegenden 1. Datenschnittes ist daher eine adäquate Abwägung des Nutzens und Schadens und damit eine Bewertung des Zusatznutzens von Pertuzumab/Trastuzumab nicht möglich. Unterschiedliche adjuvante Therapien in den Behandlungsarmen Nach der Operation und einer 9-wöchigen adjuvanten Chemotherapie mit FEC erhielten die Patientinnen entsprechend ihrer Randomisierung im Interventionsarm Pertuzumab und Trastuzumab und im Vergleichsarm Placebo und Trastuzumab. Aufgrund der unterschiedlichen Therapien in der adjuvanten Phase könnte ein beobachteter Effekt nicht mehr eindeutig auf den neoadjuvanten Einsatz von Pertuzumab/Trastuzumab zurückgeführt werden, sondern würde potenziell auch durch den adjuvanten Einsatz von Pertuzumab/Trastuzumab beeinflusst. Es ist somit unklar, welche Fragestellung in der Studie bearbeitet wird (neoadjuvant oder adjuvant). Die Studie PEONY erlaubt daher auch beim Vorliegen des finalen Datenschnitts keine Aussage über den Zusatznutzen von Pertuzumab/Trastuzumab im neoadjuvanten Einsatz bei Patientinnen mit HER2-postitivem lokal fortgeschrittenem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko. Weitere Limitationen der Studie PEONY Die Therapie in der Studie PEONY wurde – wie in der Studie NeoSphere – in eine neoadjuvante und einen adjuvante Phase aufgeteilt. Gemäß nationaler und internationaler Leitlinien wird jedoch von einer Aufteilung der Therapie abgeraten [18,19]. Zudem wird auch der Einsatz von 5-Flurorouracil als Teil des FEC-Therapieregimes nicht empfohlen, da dessen zusätzlicher Einsatz einerseits nicht zu einer Verbesserung der Prognose führt und andererseits die Toxizität erhöht [18]. Docetaxel wurde in der neoadjuvanten Therapie zudem in einer Dosis von 75 mg/m2 eingesetzt. Gemäß Fachinformation wird bei der Anwendung in Kombination mit Trastuzumab bzw. Pertuzumab jedoch eine Dosis von 100 mg/m2 empfohlen [20-22]. Neue Aspekte zur Studie NeoSphere Relevanz des Endpunkts pathologische Komplettremission Der pU reicht für die vorliegende Nutzenbewertung die Ergebnisse der Studie NeoSphere ein, die bereits im Rahmen der Nutzenbewertung der freien intravenösen Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab vollständig bewertet wurde (Nutzenbewertung A15-34). Der pU leitet für die vorliegende Nutzenbewertung aufgrund der positiven Effekte im Endpunkt pathologische Komplettremission einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ab. Wie bereits in der Nutzenbewertung der freien intravenösen Kombination (Abschnitt 2.7.2.4.3 der Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 Nutzenbewertung A15-34) beschrieben wird der Endpunkt pathologische Komplettremission nicht als patientenrelevant angesehen. Zudem ist die vom pU zitierte kürzlich erschienene Metaanalyse [23] nicht geeignet die Surrogatvalidität der pathologischen Komplettremission für die Endpunkte Gesamtüberleben und ereignisfreies Überleben nachzuweisen, weil die Arbeit lediglich eine Assoziation von pCR und patientenrelevanten Endpunkten auf individueller Ebene beschreibt und keine Korrelation von Effekten. Der Endpunkt pathologische Komplettremission wird für die vorliegende Nutzenbewertung daher nicht eingeschlossen. Einsatz von 5-Fluorouracil In der Studie NeoSphere wurde postoperativ ein FEC-Therapieschema eingesetzt. Der Einsatz von 5-Fluorouracil wird im Rahmen einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie in Leitlinien nicht aufgeführt [19] oder es wird sogar davon abgeraten, da dessen zusätzlicher Einsatz einerseits nicht zu einer Verbesserung der Prognose führt und andererseits die Toxizität erhöht [18]. Neben der in der Nutzenbewertung der freien intravenösen Kombination beschriebenen Limitationen (Einsatz von Anthrazyklinen parallel zu Trastuzumab, Aufteilung der Therapie in eine neoadjuvante und eine adjuvante Phase) stellt der Einsatz von 5-Fluorouracil eine Einschränkung in der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext dar. Unerwünschte Ereignisse der unterschiedlichen Darreichungsformen Für die vorliegende Nutzenbewertung soll der Zusatznutzen der subkutanen Fixkombination von Pertuzumab/Trastuzumab bewertet werden. Grundsätzlich werden die Ergebnisse der Studie NeoSphere auf die vorliegende Fragestellung übertragen. Insbesondere für UE wurde die Übertragung geprüft. Die Ergebnisse der Studie NeoSphere bilden ausschließlich UEs der freien intravenösen Darreichungsform ab. Gegebenenfalls könnte das Nebenwirkungsprofil einer subkutanen Gabe davon abweichen. Dies gilt beispielsweise für unerwünschte Ereignisse, die direkt auf die Art der Anwendung zurückzuführen sind (z. B. Reaktionen an der Injektionsstelle oder infusionsbedingte Reaktionen). Die Ergebnisse der Studie FeDeriCa zeigen jedoch, dass die Nebenwirkungsprofile der beiden Darreichungsformen größtenteils vergleichbar sind. Dies betrifft insbesondere die Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs), schweren UEs und Abbrüche wegen UEs sowie kardiale UEs und die meisten häufig auftretenden nicht schweren / nicht schwerwiegenden UEs. Die Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen der Studie NeoSphere können daher auf die subkutane Fixkombination Pertuzumab/Trastuzumab übertragen werden. Fazit Für die Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) liegen ausschließlich Ergebnisse der bereits in der Nutzenbewertung A15-34 bewerteten Studie NeoSphere vor, in der die freie intravenöse Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab untersucht wurde. Die Ergebnisse der Studie NeoSphere können aufgrund der nachgewiesenen Bio- und Wirkäquivalenz der beiden Darreichungsformen auf die subkutane Fixkombination Pertuzumab/Trastuzumab Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
übertragen werden. Die zuvor genannten neuen Aspekte zur Studie NeoSphere haben keine
Auswirkungen auf das Ergebnis der Nutzenbewertung.
2.4 Ergebnisse zum Zusatznutzen
Für die Nutzenbewertung von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) liegen ausschließlich die in der
Nutzenbewertung der freien intravenösen Kombination bereits bewerteten Daten vor. Die
Ergebnisse sind in der ersten Nutzenbewertung (A15-34) in Abschnitt 2.4 dargestellt und
werden in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht erneut aufgeführt.
2.5 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Tabelle 6 stellt zusammenfassend das Ergebnis der Bewertung des Zusatznutzens von
Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dar.
Tabelle 6: Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.) in Kombination mit Chemotherapie –
Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens
Indikation Zweckmäßige Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
Vergleichstherapiea des Zusatznutzens
Neoadjuvante Behandlung von ein Therapieschema, Trastuzumab, Anhaltspunkt für einen geringeren
erwachsenen Patientinnen und ein Taxan (Paclitaxel oder Nutzen
Patienten mit HER2-positivem Docetaxal) und ggf. ein
lokal fortgeschrittenem, Anthrazyklin (Doxorubicin oder
entzündlichem oder frühem Epirubicin)c enthaltend
Mammakarzinom mit hohem
Rezidivrisikob
a. Dargestellt ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie.
b. In die Studie NeoSphere wurden nur Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-PS von 0 oder 1
eingeschlossen. Es bleibt unklar, ob die beobachteten Effekte auf Patientinnen und Patienten mit einem
ECOG-PS ≥ 2 übertragen werden können.
c. Die Durchführung eines anthrazyklinhaltigen Therapieprotokolls ist unter Berücksichtigung der
kardiovaskulären Risiken abzuwägen. Trastuzumab soll dabei nicht in Kombination mit Anthrazyklinen
angewendet werden, sondern sequenziell in Kombination mit einem Taxan. Die kardialen Funktionen sind
engmaschig zu überwachen.
ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss;
HER2: Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; pU: pharmazeutischer Unternehmer
Zusammenfassend gibt es für Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem lokal
fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko
einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Pertuzumab/Trastuzumab (s. c.)
gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dieser geringere Nutzen wird aufgrund eines
negativen Effekts im Endpunkt Abbruch wegen UEs (Endpunktkategorie schwerwiegende /
schwere Nebenwirkungen, insbesondere Herzerkrankungen) abgeleitet (siehe A15-34
Abschnitt 2.5). Diese Aussage gilt jedoch ausschließlich für die in der Studie NeoSphere
untersuchten Therapieregime. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen
Versorgungskontext ist fraglich.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 Die oben beschriebene Einschätzung weicht von der des pU ab, der auf Basis der Studie NeoSphere einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableitet. Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 -
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
3 Anzahl der Patientinnen und Patienten sowie Kosten der Therapie
3.1 Kommentar zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch
bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 B, Abschnitt 3.2)
Die Angaben des pU zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen befinden sich in Modul 3 B (Abschnitt 3.2) des Dossiers.
3.1.1 Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation
Der pU stellt die Erkrankung Mammakarzinom nachvollziehbar und plausibel dar.
Die Zielpopulation charakterisiert der pU in Übereinstimmung mit dem vorliegenden
Anwendungsgebiet der Fachinformation von Pertuzumab/Trastuzumab [22] als neoadjuvant
behandelbare Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem,
entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko. Gemäß Fach-
information von Pertuzumab/Trastuzumab ist die Zielpopulation zusätzlich auf Erwachsene
beschränkt.
3.1.2 Therapeutischer Bedarf
Laut pU ist der therapeutische Bedarf in der neoadjuvanten Behandlung des HER2-positiven
Mammakarzinoms nach wie vor hoch: Von den Patientinnen und Patienten mit Therapie-
ansprechen in der Neoadjuvanz erreichen nicht alle eine pathologische Komplettremission und
jede 4. Patientin versterbe innerhalb von 5 Jahren.
3.1.3 Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation
Der pU stellt sowohl eine Herleitung zur aus seiner Sicht plausibelsten Anzahl als auch eine
Herleitung zur Spanne der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation der
gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) dar. In der vorliegenden Bewertung wird aus-
schließlich die Herleitung der Spanne dargestellt und kommentiert, da in dieser – wie auch vom
pU angegeben – Unsicherheiten berücksichtigt werden und die aus Sicht des pU plausibelste
Anzahl innerhalb der Spanne liegt.
Der pU schätzt die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation über
mehrere Schritte, die in Tabelle 7 zusammengefasst dargestellt sind und anschließend
beschrieben werden.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
Tabelle 7: Schritte des pU zur Ermittlung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der
GKV-Zielpopulation
Schritt Vorgehen des pU Anteil Ergebnis
[%] (Patientenzahl)a
1 Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2021 – 70 447
2 Patientinnen und Patienten mit Tumorstadium M0 und T2, T3 oder T4b 36,0–40,0a 25 374–28 191c
3 Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom 12,1–13,9a 3060–3924
4 Patientinnen und Patienten in der GKV 87,8a 2688–3447
a. Die Berechnung basiert auf ungerundeten Werten, angegeben hingegen sind gerundete Werte.
b. gemäß pTNM-Klassifikation
c. eigene Berechnung auf Basis der Angaben des pU
GKV: gesetzliche Krankenversicherung; HER2: Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; pTNM-
Klassifikation: pathologische Tumor-Lymphknoten-Metastasen-Klassifikation; pU: pharmazeutischer Unter-
nehmer
Schritt 1: Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2021
Den Angaben des pU zufolge wurden basierend auf der Vorgehensweise des Robert Koch-
Instituts (RKI) und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V.
(GEKID) die bundesweiten geschlechts- und altersgruppenspezifischen Inzidenzraten des
Mammakarzinoms für die Jahre 2017 bis 2026 prognostiziert:
Die Inzidenzraten der 50- bis 74-jährigen Frauen des Jahres 2016 wurden laut pU
konstant fortgeschrieben. Der pU begründet dies damit, dass der transiente Effekt der
Einführung des Mammografie-Screenings nicht überproportional berücksichtigt werden
solle.
Die Inzidenzraten der verbleibenden Altersgruppen und aller Altersgruppen der Männer
wurden laut pU anhand einer Joinpoint-Regressionsanalyse vorhergesagt. Der pU gibt an,
dass für diese Altersgruppen die Inzidenzraten der Jahre 1999 bis 2016 als Basisdatensatz
dienten und die mittlere jährliche Veränderung beginnend im Jahr 2017 bis ins Jahr 2026
fortgeschrieben wurde.
Anschließend wurden den Angaben des pU zufolge für das Jahr 2021 die dafür vorhergesagten
Inzidenzraten mit den durch das Schätzverfahren G1-L2-W2 ermittelten Bevölkerungszahlen
des Statistischen Bundesamtes nach Geschlecht und Altersgruppen multipliziert. Insgesamt
schätzt der pU eine Anzahl von 70 447 Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland im
Jahr 2021. Diese Schätzung liegt in einer vergleichbaren Größenordnung wie die vom RKI für
das Jahr 2020 prognostizierte Anzahl von 70 450 Mammakarzinom-Neuerkrankungen in
Deutschland (eigene Berechnung auf Basis der Prognose des RKI: 69 700 Frauen und 750
Männer [24]).
Schritt 2: Patientinnen und Patienten mit Tumorstadium M0 und T2, T3 oder T4
Das Anwendungsgebiet ist gemäß Fachinformation beschränkt auf das lokal fortgeschrittene,
entzündliche oder frühe Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko [22]. Der pU
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 14 -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0 Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021 operationalisiert dies über die ausschließliche Berücksichtigung von Patientinnen und Patienten mit nicht fernmetastasierten Tumoren (M0) im Stadium T2, T3 oder T4 gemäß pathologischer Tumor-Lymphknoten-Metastasen(pTNM)-Klassifikation. Den Anteil von Patientinnen mit Tumorstadium M0 und T2, T3 oder T4 (38,0 %) an allen Patientinnen mit pTNM-Klassifikation zum Diagnosezeitpunkt ermittelt der pU auf Basis von Daten des Tumorregisters München (TRM) [25] zu den Diagnosejahrgängen 1998 bis 2017. Der pU gibt korrekt an, dass für 4,2 % der Patientinnen Angaben nach pTNM-Klassifikation fehlen. Vor diesem Hintergrund variiert der pU den oben genannten Anteilswert um ±2 Prozentpunkte. Die sich daraus ergebende Spanne (36,0 % bis 40,0 %) multipliziert der pU mit dem Ergebnis aus Schritt 1. Schritt 3: Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom Für die untere Grenze des Anteilswerts für das HER2-positive Mammakarzinom zieht der pU eine Publikation von Rüschoff et al. [26] zu einer vom pU unterstützten Biomarker-Studie heran. Von 15 332 Proben aus den Jahren 2013 und 2014 war für 738 Proben das Tumorstadium M0 bekannt. Bei diesen Proben betrug der Anteil mit HER2-Positivität 12,1 %. Für die obere Grenze zieht der pU eine Auswertung von Schrodi et al. [27] zu Daten des TRM heran. Diese umfasst Angaben zum Subtyp und zum Fernmetastasenstatus bei 32 450 Patientinnen mit einem invasiven Mammakarzinom, diagnostiziert in den Jahren 2004 bis 2015. Auf Basis der Auswertung für Patientinnen mit Tumorstadium M0 ermittelt der pU für die HER2-Positivität einen Anteilswert von 13,9 %. Der pU multipliziert die Werte beider Grenzen mit dem Ergebnis aus Schritt 2. Schritt 4: Patientinnen und Patienten in der GKV Unter Berücksichtigung eines erwarteten GKV-Anteils unter den Betroffenen von 87,8 % [28,29] ermittelt der pU eine Anzahl von 2688 bis 3447 Patientinnen und Patienten in der GKV- Zielpopulation. Bewertung des Vorgehens des pU Das Vorgehen des pU ist rechnerisch weitgehend nachvollziehbar. Es entspricht methodisch im Wesentlichen seinem Vorgehen im Dossier aus dem Jahr 2015 zu Pertuzumab im gleichen Anwendungsgebiet [30]. Dementsprechend gelten die damaligen Unsicherheiten auch für die aktuelle Herleitung der Patientenzahlen durch den pU und werden im Folgenden beschrieben. Zu Schritt 2 Einerseits umfasst die Operationalisierung des lokal fortgeschrittenen, entzündlichen oder frühen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko durch die ausschließliche Berücksichtigung von Patientinnen und Patienten mit Tumorstadium M0 und T2, T3 oder T4 nicht alle Patientinnen und Patienten des Anwendungsgebiets. Beispielsweise kann der S3-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 15 -
Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
(AWMF), der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und der Deutschen Krebshilfe (DKH)
[19] zufolge ein lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom auch bei den Stadien cN2 und cN3 –
ohne explizite Einschränkung auf ein Tumorstadium ≥ T2 – vorliegen.
Andererseits führt die Operationalisierung des pU dazu, dass alle Patientinnen und Patienten
mit frühem Mammakarzinom ab dem Tumorstadium ≥ T2 eingeschlossen werden, obwohl
gemäß Fachinformation [22] bei frühem Mammakarzinom neben der Tumorgröße auch das
Grading, der Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen berücksichtigt werden sollen.
Es ist unklar, ob sich aus der Operationalisierung insgesamt eine relevante Unter- oder Über-
schätzung der Spanne des Anteilswerts (36,0 % bis 40,0 %) ergibt.
Vergleich mit Patientenzahlen aus dem früheren Verfahren im gleichen Anwendungsgebiet
Im Dossier aus dem Jahr 2015 zu Pertuzumab im gleichen Anwendungsgebiet [30] hat der pU
für die GKV-Zielpopulation eine Spanne (2909 bis 4850 Patientinnen und Patienten)
hergeleitet, die höher liegt als die Spanne im aktuellen Dossier zu Pertuzumab/Trastuzumab
(2688 bis 3447 Patientinnen und Patienten). Die Gründe dafür sind
eine für das Jahr 2021 im Vergleich zum Jahr 2015 vom pU niedrigere prognostizierte
Anzahl an Mammakarzinom-Neuerkrankungen in Deutschland, die allerdings in einer
vergleichbaren Größenordnung wie die Prognose des RKI für das Jahr 2020 liegt,
eine nun datengestützte obere Grenze von 13,9 % für die HER2-Positivität im Gegensatz
zur angenommenen oberen Grenze von 18 % im früheren Verfahren sowie
ein für das Jahr 2021 angenommener und im Vergleich zum früheren Verfahren etwas
niedriger liegender GKV-Anteil (87,8 % gegenüber 89,0 %).
Zusätzlich liegt der nun hergeleiteten Spanne eine aktuellere und breitere Datenbasis
(Berücksichtigung aktuellerer Diagnosejahre sowie höhere Fallzahl) zum Anteil der
Patientinnen und Patienten mit Tumorstadium M0 und T2, T3 oder T4 zugrunde.
In der Gesamtschau basiert die im vorliegenden Verfahren vom pU hergeleitete Anzahl der
Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation auf einer im Vergleich zum früheren
Verfahren besseren und aktualisierten Datenlage. Die Anzahl ist – unter Annahme der vom pU
vorgenommenen Operationalisierung des lokal fortgeschrittenen, entzündlichen oder frühen
Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko (siehe jedoch auch Bewertung zu Schritt 2) – in
einer weitgehend plausiblen Größenordnung.
Zukünftige Änderung der Anzahl der Patientinnen und Patienten
Der pU geht davon aus, dass die Anzahl der Patientinnen und Patienten in der Zielpopulation
von 3060 bis 3924 im Jahr 2021 nahezu unverändert bleibt und 3064 bis 3929 im Jahr 2026
beträgt (jeweils vor Veranschlagung eines GKV-Anteils).
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 16 -Dossierbewertung A21-10 Version 1.0
Pertuzumab/Trastuzumab (Mammakarzinom, neoadjuvant) 28.04.2021
3.1.4 Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem
Zusatznutzen
Zur Anzahl der Patientinnen und Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen siehe
Tabelle 8 in Verbindung mit Tabelle 9.
3.2 Kommentar zu den Kosten der Therapie für die GKV (Modul 3 B, Abschnitt 3.3)
Die Angaben des pU zu den Kosten der Therapie für die GKV befinden sich in Modul 3 B
(Abschnitt 3.3) des Dossiers.
Der G-BA hat die folgende zweckmäßige Vergleichstherapie benannt:
ein Therapieschema; Trastuzumab, ein Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) und ggf. ein
Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) enthaltend.
Der G-BA weist darauf hin, dass Trastuzumab dabei nicht in Kombination mit Anthrazyklinen
angewendet werden soll, sondern sequenziell in Kombination mit einem Taxan.
Der pU liefert für den Wirkstoff Trastuzumab zur intravenösen (i. v.) Anwendung Angaben für
das originale sowie für 1 biosimilares Präparat. Im Folgenden werden ausschließlich die
Angaben des pU zum biosimilaren Präparat dargestellt und kommentiert, da es sich dabei um
die wirtschaftlichere Option bei gleicher Zweckmäßigkeit handelt. Weiterhin liefert der pU
Angaben zu 1 Trastuzumab-Präparat zur subkutanen (s. c.) Anwendung, die ebenfalls
dargestellt und kommentiert werden.
Vom pU dargestellte Therapieregime
Der pU stellt entsprechend den Tragenden Gründen des G-BA zu Pertuzumab aus dem Jahr
2016 [11] sowohl für Pertuzumab/Trastuzumab als auch für Trastuzumab im Rahmen der
zweckmäßigen Vergleichstherapie jeweils Kombinationen mit entweder
Docetaxel oder
Paclitaxel oder
Docetaxel + Doxorubicin oder
Paclitaxel + Doxorubicin oder
Docetaxel + Epirubicin oder
Paclitaxel + Epirubicin
dar.
Für die vorliegende Bewertung werden die vom pU angegebenen Therapieprotokolle mit den
Angaben in den Fachinformationen abgeglichen. Ist den Fachinformationen für das jeweilige
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 17 -Sie können auch lesen
