Praktische Statistik in der Analytik - Teil 1: Teil 2: GMP Navigator
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LEHRGANG
ANALYTIK
Praktische Statistik in der
Analytik
A 10 / A 11
Teil 1: 21./22. Juni 2022, Leimen/Heidelberg
Teil 2: 23./24. Juni 2022, Leimen/Heidelberg
Referenten
Dr. Joachim Ermer
Ermer Quality Consulting
Dr. Thomas Fürst
Boehringer Ingelheim
Verstehen Sie „statistisch“?
Statistische Werkzeuge im USP-Kapitel
10 Stunden praxisnahe Workshops zum aktiven Üben
Mit Excel-Dateien zur statistischen Simulation
Lerninhalte
Verteilung analytischer Daten
Präzisionsebenen und deren Berechnung,
Fehlerfortpflanzung
Datenvergleich
Lineare Regression
Statistik im Rahmen des Lebenszyklus-Konzepts
Präzisionsanforderungen für Gehaltsbestimmungen
Präzision und Unsicherheit
Target Measurement Uncertainty
Statistik diskreter Daten
Trendanalysen (auch hinsichtlich Stabilität)
Regression und Kalibriermodelle
Nachweis- und Bestimmungsgrenze
8 Workshops
Pharmaceutical Quality
Training. Conferences. Services.Programm
Zielsetzung Hintergrund
Teil 1: Ziel dieses Seminars ist, die statistischen Grundlagen der Streu- Schon seit Jahren sind statistische Arbeitsmethoden in allen Bereichen
ung/Verteilung von Messwerten sowie von wichtigen statistischen Pa- von Analytik und Qualitätskontrolle etabliert, beispielsweise:
rametern und Tests verständlich zu vermitteln. Hierbei werden auch die In analytischer Methodenentwicklung und –validierung
im USP-Kapitel beschriebenen Grundlagen besprochen. Beim analytischen Transfer
Bei der Etablierung oder Bestätigung von Akzeptanz- bzw.
Sie lernen, Spezifikationsgrenzen
wie Datensätze durch Parameter wie Mittelwert, Standardabwei- Bei Bewertung, Vergleich und Trending von Daten.
chung und Vertrauensbereich beschrieben werden,
wie Sie diese Parameter in Berechnungen und statistischen Tests Der risikobasierte Ansatz in ICH Q9 sowie Quality-by-Design entspre-
verwenden, chend ICH Q8 setzen vermehrt Wissen und Verständnis bezüglich der
wie Sie Komponenten der Variabilität von Analyseverfahren analytischen Verfahren voraus - auch hinsichtlich erforderlicher bzw.
ermitteln, Datensätze vergleichen und die lineare Regression erreichter Variabilität, Genauigkeit und Zuverlässigkeit für die jewei-
anwenden. ligen Anwendungen bzw. Fragestellungen.
Die Referenten erklären anhand von Excel-Dateien zu statistischen Si- Ein umfassendes Verständnis der Leistungsfähigkeit der angewende-
mulationen die grundlegende Bedeutung der analytischen Variabilität ten analytischen Methoden ist der Schlüsselaspekt des Lebenszyklus-
und deren Konsequenzen, z.B. bezüglich Spezifikationsverletzungen. konzeptes (USP Kapitel ). Dies ist auch Voraussetzung für regu-
Damit können Sie später auch eigene Fragestellungen mit verschie- latorische Flexibilität, wie im Entwurf der ICH Q12 Guideline
denen Szenarien intuitiv erproben. „Pharmaceutical Product Lifecycle Management“ als „enhanced esta-
blished conditions“ beschrieben. Aktuelle Anforderungen zum PQR
Mit einer praxisnahen Erläuterung und Bewertung der verschiedenen und der FDA-Guidance zur Methodenvalidierung erfordern Methoden
statistischen Methoden und deren Rahmenbedingungen erhalten Sie zur Überprüfung auf Trends. Zunehmend wichtiger werden auch stati-
die Grundlagen zur Auswahl einer für Ihre Fragestellungen geeigneten stisch geprägte Vorgehensweisen zum Datensatzvergleich für den Me-
Vorgehensweise. Dies wird in 5 Workshops sowie einem abschlie- thodentransfer bzw. -vergleich oder für die Erarbeitung extrapolie-
ßenden Statistikquiz gefestigt. render Stabilitätsaussagen. Das Setzen von Spezifikationen ist ein
weiteres Einsatzgebiet, in dem Statistik intensiver angewendet wird.
Teil 2: Im Mittelpunkt stehen die Vertiefung und Erweiterung der grund- Die USP-Informationskapitel und ganz besonders die Kapitel
legenden statistischen Werkzeuge, insbesondere deren Anwendung im zu Potency-Assays (, , ) sind stark von statisti-
Rahmen des analytischen Lebenszyklusmodells nach dem Entwurf des schen Methoden geprägt. Kapitel interpretiert mit dem Ansatz,
USP-Kapitels . die Unsicherheiten bei der Bewertung gegen die Akzeptanzgrenzen zu
berücksichtigen, die „alte“ ICH-Guideline zur Methodenvalidierung (Q2)
Sie erfahren, entsprechend dem heutigen Denken und führt zu mehr Sicherheit bei
welche Anforderungen an die Präzision bei einer Gehaltsbestim- der Entscheidung, ein Analysenverfahren für die Routineanalytik zu ak-
mung bestehen und wie Sie diese unter Berücksichtigung der zeptieren. Die Anwendung geeigneter statistischer Werkzeuge spielt
Unsicherheit der Präzision praktisch überprüfen, auch in der Revision der ICH /Q14 Guideline eine wichtige Rolle. Auch
welche Anforderungen der USP zur Target Measure- das Aide Memoire Qualifizierung/Validierung der deutschen Inspek-
ment Uncertainty sowie an die Statistik diskreter Daten und toren legt großen Wert auf Statistik.
Trendanalysen, auch für Stabilitätsbestimmungen, zu beachten
sind. Statistik ist jedoch kein Selbstzweck. Von essentieller Bedeutung ist die
richtige Auswahl und Anwendung derjenigen Berechnungen und
Weitere Schwerpunkte des Seminars bilden die Regression, Kalibrier- Tests, die eine Antwort auf die praktische analytische Fragestellung lie-
modelle sowie Nachweis- und Bestimmungsgrenzen. fern! Dazu soll dieser Kurs den Teilnehmern Orientierung geben. Ein
grundlegendes Verständnis der „statistischen Sprache“ erleichtert auch
3 Workshops dienen der Festigung und Anwendung des Erlernten. die Kommunikation zwischen den beteiligten Bereichen wie Qualitäts-
kontrolle und -sicherung, Produktion, regulatorische Funktionen und
Im abschließenden Workshop wird die praktische Umsetzung trainiert, Behörden.
wobei die Teilnehmer eigene Entscheidungen hinsichtlich Auswahl
und Anwendung derjenigen statistischen Tests und Werkzeuge treffen
müssen, die für die gegebenen Fragestellungen geeignet sind. Zielgruppe
Hilfsmittel Das Seminar ist für Mitarbeiter konzipiert, die Ergebnisse in der Ent-
Für einen optimalen Lernerfolg sollten die Teilnehmer ein Notebook wicklung, der Methodenvalidierung, bei Stabilitätsprüfungen, beim
oder Laptop mit Excel® 2007 oder höher mitbringen. Methodentransfer, bei Routineverfahren sowie OOS und anderen Un-
tersuchungen ermitteln und bewerten. Angesprochen sind auch Mitar-
beiter aus der Qualitätssicherung, die Daten-Reviews und Trendanaly-
sen durchführen, sowie Mitarbeiter aus den Bereichen Forschung und
Entwicklung sowie Regulatory Affairs, die statistische Auswertungen
erstellen oder bewerten und in Zulassungsunterlagen einarbeiten.
Praktische Statistik in der Analytik (A 10/A 11)Programm Teil 1 Lineare Regression
Verteilung analytischer Daten Korrelationsanalyse (Korrelationskoeffizient, Bestimmt-
heitsmaß)
Fehlertypen (zufällig, systematisch) Ungewichtete lineare Regression
Datenkategorien (Skalenniveaus) Berechnungsparameter
Normal- (Gauß-) Verteilung, Lage- und Streuparameter Residuen
Log-Normalverteilung Sensitivitäten
Unsicherheit von statistischen Parametern Sinnvolle Überprüfung einer linearen Funktion
Vertrauensbereiche
Zuverlässigkeit von Parametern Workshop Lineare Regression
Statistische Sicherheit, Fehler 1. und 2. Art (alpha- /
beta-Fehler) Extrapolation und Ordinatenschnittpunkt
Signifikante Stellen und Runden Grafische Linearitätsbewertung
Normal oder nicht normal? Statistik-Quiz und abschließende Diskussion
Grafische Darstellung von normalverteilten Daten
Ausreißertests (Grubbs, Dean-Dixon, Hample, Bioassays) Programm Teil 2
Workshop Variabilität Präzisionsanforderungen für Gehaltsbestimmungen
Statistische Simulationen Leistungsanforderung an die Analytik: Analytical Target
Verteilung von Werten, Mittelwerten und Standard- Profile (ATP)
abweichungen Lebenszykluskonzept (USP-Draft )
OOS-Wahrscheinlichkeiten Ableitung einer akzeptablen Präzision aus Spezifikations-
grenzen
Fehlerfortpflanzung und Präzisionsebenen - Mittels Standardunsicherheiten und Toleranzbereichen
- Mittels Wahrscheinlichkeiten der Normalverteilung
Fehlerfortpflanzung, Messunsicherheit (USP )
Systempräzision
Wiederholpräzision Optimierung der Präzision
Labor- und Vergleichspräzision
Präzisionsberechnungen (aus Doppelbestimmungen, Experimentelle Überprüfung der Präzision: Schätzwert
ein- und zweifaktorielle Varianzanalyse, Präzision aus und Vertrauensbereich
linearer Regression/Stabilitätsstudien) Methodenpräzision: Präzision des Endergebnisses
(reportable value)
Workshop Fehlerfortpflanzung und Optimierung der Methodenpräzision (Replikationsstrategie)
Varianzanalyse Optimierung der Variabilität der Kalibrierung
Unsicherheit (Vertrauensbereich) der Methodenpräzision
Beispiel Fehlerfortpflanzung
Zuordnung ANOVA-Varianzen Target Measurement Uncertainty, simultane
Bewertung von Richtigkeit und Präzision
Datenvergleich
Accuracy profile (SFSTP Vorschlag)
Prinzipien statistischer Tests USP Informationskapitel
Signifikanztests, t-Test (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise)
Äquivalenztests (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise) Workshop Präzision
Einfacher Vergleich, Variabilität und Mittelwertsunter-
schiede Statistische Simulationen: Zuverlässigkeit der Methoden-
und Vergleichspräzision, erforderliche Anzahl an Serien
Workshop Datenvergleich und Bestimmungen in Präzisionsstudien
Optimierung der Methodenpräzision durch Anzahl der
Statistische Simulationen Wiederholbestimmungen
Fehlerarten
Datensatzvergleich Statistik diskreter Daten
Zufallsdifferenz von Mittelwerten
Verteilungsfunktionen
Stichprobenpläne
Annahmewahrscheinlichkeiten, AQL Definition
Fehlerbewertungslisten
Praktische Statistik in der Analytik (A 10/A 11)Trendanalysen
Trendtest nach WALLIS-MOORE)
Kontrollkarten (SHEWART, Range, CUSUM, attributiv)
Monitoring der Methodenleistungsfähigkeit, welche
Parameter sind geeignet?
Workshop Trendanalysen
Identifizierung geeigneter Kontrollkarten für Beispieldaten-
sätze
Regression und Kalibriermodelle
Kalibrierung
- interne, externe Standards, Standardaddition
- Einpunktkalibrierung, Kalibrierfunktion
- DIN 38402
Ungewichtete und gewichtete lineare Regression
Vertrauens- und Prognosebereiche
Absicherung des linearen Arbeitsbereichs
Statistische Linearitätstests (Mandeltest, ANOVA lack-of-fit)
ANVISA Forderungen
Nicht lineare Kalibriermodelle
Auswertung von Stabilitätsdaten nach ICH Q1E, pooling
Workshop Kalibriermodelle
Bewertung der Güte der Kalibration an Hand von Praxis-
beispielen
Stabilitätstrending
Regulatorische Anforderungen
Vorteile einer OOT-Untersuchung bei Stabilitätsprüfungen
Statistische Methoden zur Identifizierung von Stabilitäts-
OOT (Prognosebereich, Regressions-Kontrollkarte, Zeit-
punktvergleich
Konzentrationsabhängigkeit der Präzision
Horwitz-Funktion
Akzeptanzkriterien bei Nebenproduktbestimmungen
Nachweis- und Bestimmungsgrenze
Anforderungen in pharmazeutischer Analytik: aktuelle und
allgemeine Bestimmungsgrenze
Berechnung aus der linearen Regression (Standardabwei-
chung des Ordinatenschnittpunkts, Reststandardabwei-
chung, Prognoseintervall, DIN 32645, Ergebnisunsicherheit)
Ableitung aus Präzisionsstudien
Workshop
Anwendung der erlernten statistischen Methoden auf Beispiel-
daten und praktische FragestellungenReferenten
Termin Teil 1 Organisation
Dienstag, 21. Juni 2022, von 09.00 bis 17.30 Uhr CONCEPT HEIDELBERG
(Registrierung und Begrüßungskaffee von 08.30 bis 09.00 Uhr) P.O. Box 10 17 64
Mittwoch, 22. Juni 2022, von 09.00 bis 16.30 Uhr D-69007 Heidelberg
Telefon +49(0) 62 21/84 44-0
Termin Teil 2 Telefax 49(0) 62 21/84 44 34
Donnerstag, 23. Juni 2022, von 09.00 bis 17.45 Uhr E-Mail: info@concept-heidelberg.de
(Registrierung und Begrüßungskaffee von 08.30 bis 09.00 Uhr) www.gmp-navigator.com
Freitag, 24. Juni 2022, von 08.30 bis 16.15 Uhr
Veranstaltungsort Referenten
Hotel Villa Toskana
Hamburger Straße 4-10
69181 Leimen/Heidelberg Dr. Joachim Ermer
Tel.efon +49(0) 6224 / 8292 0 Ermer Quality Consulting
E-Mail info@villa-toskana.de Nach dem Studium der Biochemie und Promoti-
on in Enzymkinetik an der Universität Halle-Wit-
Vor Ort werden wir in enger Zusammenarbeit mit dem tenberg sowie einem post-doc-Aufenthalt in Cambridge,
Hotel die zu diesem Zeitpunkt erforderlichen Hygiene- UK, begann Dr. Ermer seine Tätigkeit in der pharmazeu-
maßnahmen durchführen. Sollten Infektionsraten und/ tischen Industrie 1991 bei der Fa. Hoechst und den Nachfol-
oder Reisebeschränkungen generell keine Veranstal- georganisationen. Er war als Laborleiter Qualitätskontrolle
tung vor Ort zulassen, wird das Seminar verschoben. In diesem Fall Entwicklungsprodukte, globaler QC-Experte, Leiter der
werden Sie rechtzeitig informiert. Qualitätskontrolle und Leiter QC Lifecycle Management im
Bereich Wirkstoffe Frankfurt Chemie sowie als Globaler Sa-
Teilnahmegebühr nofi Referenzstandard-Koordinator tätig. Seit Dezember
Für die Teilnahme entweder an Teil 1 oder Teil 2: 2020 ist er selbständig und bietet Beratung und Training zu
€ 1.190,- zzgl. MwSt. Themen der pharmazeutischen Analytik und Qualitätskon-
Für die Teilnahme an Teil 1 & Teil 2 € 1.880,- zzgl. MwSt. trolle an. Dr. Ermer ist Mitglied der Fachgruppe Analytik und
Diese Gebühr schließt pro Teil zwei Mittagessen (bei Buchung von Qualitätssicherung der APV, der Chromatographic Separati-
Teil 1 & Teil 2 vier Mittagessen) sowie Getränke während der Veran- on Techniques Working Party des Europäischen Arznei-
staltung und in den Pausen ein. Zahlung nach Erhalt der Rech- buchs und des USP Expert Committee Measurement and
nung. Data Quality.
Kombibuchung - Sie sparen € 500,-
Die Teilnahme sowohl an Teil 1 als auch an Teil 2 ist durch Dr. Thomas Fürst
den strukturierten Aufbau sinnvoll. Eine Teilnahme an Boehringer Ingelheim
Teil 1 (oder vergleichbare Kenntnisse) wird für den Be- Laborleiter Entwicklungsabteilung
such von Teil 2 ausdrücklich empfohlen. Selbstverständlich be- Herr Fürst studierte Pharmazie an der Universi-
steht dennoch die Möglichkeit der Einzelbuchung. tät Regensburg und promovierte 1997 dort in Pharmazeu-
tischer Chemie. Nach der Promotion trat Herr Fürst in die
Anmeldung Schering AG/ Bayer Schering Pharma AG ein und hatte ver-
Per Post, Fax, E-Mail oder online im Internet unter schiedene Positionen in Herstellung, Qualitätskontrolle,
www.gmp-navigator.com. Um Falschangaben zu vermeiden, ge- Analytischer und Pharmazeutischer Entwicklung inne. In
ben Sie uns bitte die genaue Adresse und den vollständigen Na- 2008 wechselte Herr Fürst zu Boehringer Ingelheim als CMC-
men des Teilnehmers/der Teilnehmerin an. Zimmerreservierungen Experte. Von 2013-2018 war er als Projektleiter in der Ent-
innerhalb des Zimmer-Kontingentes (sowie Änderungen und Stor- wicklungsabteilung der Consumer Healthcare Sparte von
nierungen) nur über CONCEPT HEIDELBERG möglich. Sonderpreis: Boehringer-Ingelheim (seit 2017 SANOFI) tätig. Seit 2018 ist
Einzelzimmer inkl. Frühstück € 139,-. Herr Fürst wieder bei Boehringer als Laborleiter in einer Ent-
wicklungsabteilung tätig.
Haben Sie noch Fragen?
Fragen zum Inhalt:
Herr Dr. Gerhard Becker (Fachbereichsleiter),
Telefon +49(0)6221/84 44 65, Literatur
E-Mail: becker@concept-heidelberg.de. Jeder Kursteilnehmer erhält die Möglich-
keit, Dr. Ermers Buch „Method Validation in
Fragen zu Organisation, Hotel, etc.: Pharmaceutical Analysis“ (Ed. 2, Wiley VCH,
Frau Sarah Schmidt (Organisationsleitung), Weinheim 2015, ISBN: 978-3-527-33563-3)
Telefon +49(0)6221/84 44 16, mit einem Rabatt von 15% zu bestellen.
E-Mail: s.schmidt@concept-heidelberg.de.
WA/22122021Absender Anmeldung/Bitte vollständig ausfüllen
____________________________________ Praktische Statistik in der Analytik (A 10/A 11)
Teil 1: 21./22. Juni 2022, Leimen/Heidelberg
____________________________________ Teil 2: 23./24. Juni 2022, Leimen/Heidelberg
(Zutreffendes bitte ankreuzen)
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Titel, Name, Vorname
Abteilung
Firma
CONCEPT HEIDELBERG
Postfach 10 17 64 Telefon / Fax
Fax 06221/84 44 34
E-Mail ( bitte angeben)
D-69007 Heidelberg
Bitte reservieren Sie __________ EZ Anreise am _________________________________________________ Abreise am ___________________________________________________
Allgemeine Geschäftsbedingungen Selbstverständlich akzeptieren wir ohne zusätzliche Kosten einen Ersatzteilneh- Bitte beachten Sie: Dies ist eine verbindliche Anmeldung. Stornierungen bedür- Datenschutz: Mit meiner Anmeldung erkläre ich mich einverstanden, dass Con-
Bei einer Stornierung der Teilnahme an der Veranstaltung berechnen wir mer. Der Veranstalter behält sich Themen- sowie Referentenänderungen vor. fen der Schriftform. Die Stornogebühren richten sich nach dem Eingang der cept Heidelberg meine Daten für die Bearbeitung dieses Auftrages nutzt und
folgende Bearbeitungsgebühr: Muss die Veranstaltung seitens des Veranstalters aus organisatorischen oder Stornierung. Im Falle des Nicht-Erscheinens auf der Veranstaltung ohne vorhe- mir dazu alle relevanten Informationen übersendet. Ausschließlich zu Informa-
sonstigen Gründen abgesagt werden, wird die Teilnehmergebühr in voller rige schriftliche Information werden die vollen Seminargebühren fällig. Die Teil- tionen über diese und ähnlichen Leistungen wird mich Concept Heidelberg per
- Bis 2 Wochen vor Veranstaltungsbeginn 10 % der Teilnehmergebühr. Höhe erstattet. nahmeberechtigung erfolgt nach Eingang der Zahlung. Der Zahlungseingang Email und Post kontaktieren. Meine Daten werden nicht an Dritte weiter gege-
- Bis 1 Woche vor Veranstaltungsbeginn 50 % der Teilnehmergebühr. Zahlungsbedingungen: Zahlbar ohne Abzug innerhalb von 10 Tagen nach Er- wird nicht bestätigt. (Stand Januar 2012) ben (siehe auch Datenschutzbestimmungen unter http://www.gmp-navigator.
- Innerhalb 1 Woche vor Veranstaltungsbeginn 100 % der Teilnehmergebühr. halt der Rechnung. Es gilt deutsches Recht. Gerichtsstand ist Heidelberg. com/nav_datenschutz.html). Ich kann jederzeit eine Änderung oder Löschung
# meiner gespeicherten Daten veranlassen.Sie können auch lesen
