STR1VE-US Studienzusammenfassung - Jahrestagung der NDGKJ 2021
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Studienzusammenfassung
STR1VE-US
Eine offene, einarmige, klinische Phase-3-
Zulassungsstudie mit ZOLGENSMA bei
symptomatischen Patienten mit SMA Typ 11,2
Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit
bei n = 22 Patienten mit symptomatischer
SMA und ≤ 2 SMN2-Kopien1,2
ZOLGENSMA wird angewendet zur Behandlung von:*,1
• Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer
biallelischen Mutation im SMN1-Gen und klinisch bestätigter Diagnose
von SMA Typ 1, oder
• Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im
SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens.1. STUDIENAUFBAU
22 Patienten1,2
iagnose: klinische SMA Typ 1 mit 1–2 SMN2-Kopien
•D
•A
lter bei Therapie: 0,5–5,9 Monate
Nachbeobachtung
bis zum Alter von 18 Monaten2
Studienendpunkte1,2
Primärer Endpunkt: Sekundäre Endpunkte:
• Unabhängiges Sitzen über • Fähigkeit, sich zu entwickeln***
30 Sekunden im Alter von
• Unabhängigkeit von Beatmung
18 Monaten
• Ereignisfreies Überleben**
mit 14 Monaten
15 Jahre Langzeit-Follow-up
(optional)3
*ZOLGENSMA ist eine Gentherapie, die das humane Survival Motor Neuron (SMN) Protein exprimiert. Die Expression wird durch einen konstitutiven Promoter ermöglicht. Dadurch wird
eine alternative Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen bereitgestellt und es ist eine Verbesserung des Überlebens und der Funktion der transduzierten Motoneurone zu
erwarten. Die zugelassenen Packungsgrößen umfassen einen Gewichtsbereich von 2,6 bis 21 kg.1
**Definiert als ohne Dauerbeatmung für mindestens 16 Stunden/Tag für mindestens 14 Tage ohne Vorliegen einer akuten reversiblen Erkrankung oder eines perioperativen Zustands.
***Definiert als keine mechanische Unterstützung oder andere, nicht-orale Methode bei der Ernährung, Tolerierung dünner Flüssigkeiten (belegt durch formelle Schluckuntersuchung)
und Aufrechterhaltung des Gewichts.2. ERGEBNISSE
2.1 Signifikant erhöhtes ereignisfreies Überleben mit ZOLGENSMA
gegenüber der historischen Kontrollgruppe bei SMA Typ 11
> 90,9 % (n = 20/22) ereignisfreies Überleben ohne Dauerbeatmung im Alter von
14 Monaten bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1.1
Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung (co-primärer Endpunkt)
1,0
ereignisfreies Überleben
ZOLGENSMA (STR1VE-US)
Wahrscheinlichkeit für
0,8
NeuroNext
0,6 PNCR
0,4
0,2
Zensiert (letzte Visite)
0,0
ZOLGENSMA (STR1VE-US) 22 22 21 20 0
NeuroNext 16 14 7 4 2 1 0
PNCR 23 21 13 6 5 2 0
0 5 10 15 20 25 30 Abbildung modifiziert nach [1].
2.2 Schnelle Verbesserung der motorischen Entwicklung
basierend auf CHOP-INTEND-Werten4
64
Mittlere (n) Verbesserung des
CHOP-INTEND-Wertes zu Ausgangswert
56
Mittlerer CHOP-INTEND-Wert (± SD)
Monat STR1VE
48
1 6,9 (22)
40
3 11,7 (22)
Patienten mit SMA Typ 1
können Werte ≥ 40 Punkte 6 14,6 (20)
32
nicht erreichen/erhalten5
24 CHOP-NTEND,
STR1VE (N = 22)
n (%)
16 Erreichter Wert
21 (95,5 %)
≥ 40
8 Erreichter Wert
n= 14 (63,6 %)
≥ 50
22 22 22 22 21 21 20 18 18 18 16 16 16 14 14 8 4 1
0 Erreichter Wert
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 5 (22,7 %)
≥ 60
Visite (Monate des Follow-ups) Abbildung modifiziert nach [4].
#
Die Beurteilung der motorischen Meilensteine erfolgte anhand von Videoaufnahme der Ausführung.1
†
2 Patienten hatten laut ärztlicher Beurteilung bei Studienbeginn bereits Kopfkontrolle.1
††
Ein Patient erreichte den Meilenstein „unabhängiges Sitzen über 30 Sekunden“ im Alter von 16 Monaten, was jedoch bei der 18-Monats-Visite nicht bestätigt werden konnte.1
§
5 Patienten verwendeten Trilogy BiPAP. 2 Patienten hatten eine andere nicht-invasive Beatmungsunterstützung. Bei 1 Patient wurde nach Behandlung eine BiPAP-Nutzung
nachgewiesen, welche nicht von dem Philips™ BiPAP-Gerät erfasst wurde und daher im weiteren sekundären Endpunkt nicht eingeschlossen wurde. Beinhaltet 1 Patienten,
welcher eine nicht invasive Kürass-Ventilation erhielt und 1 Patient, welcher ein BiPAP (nicht Trilogy) und CPAP im Laufe der Studie nutzte. Zusätzlichen Informationen
der Investigatoren zufolge erreichten beide Patienten nicht den Endpunkt der permanenten Beatmung (Überlebensendpunkt).1,4
§§
Ausschließlich anhand Trilogy-BiPAP-Daten bewertet. Der co-sekundäre Endpunkt der Unabhängigkeit von der Beatmung ist definiert als keine tägliche
Notwendigkeit einer Beatmung bis zum Alter von 18 Monaten, die eine akute reversible Erkrankung und eine perioperative Beatmung anhand der
Nutzungsdaten des BiPAP-Gerätes (Philips Trilogy™) ausschließt.1,42.3 Fortlaufendes Erreichen der motorischen Meilensteine
bis zum Alter von 18 Monaten#,1
100
90
% der Patienten mit erreichtem
80 85 %
(17/20)†
70
Meilenstein
60 64 % 64 %
50 59 % (14/22) (14/22)
(13/22)
40
30
20
10
5%
(n = 1)
0
Kopfkontrolle† Rollen Sitzen ohne Sitzen ohne Gehen mit
Unterstützung Unterstützung Unterstützung Abbildung modifiziert nach [1].
≥ 10 Sekunden ≥ 30 Sekunden††
Motorischer Meilenstein
2.4 Klinisch relevantes Ansprechen der respiratorischen
Funktion nach Therapie mit ZOLGENSMA4
15/22 Patienten (68,2 %) benötigten 18/22 Patienten (81,8 %) benötigten
zu keinem Zeitpunkt während der bis zum Alter von 18 Monaten keine
Studie eine nicht-invasive Beatmung§ Beatmung§§
2.5 Den sekundären Endpunkt, die Fähigkeit, sich zu entwickeln,
erreichten 40,9 % im Alter von 18 Monaten4
14 von 22 Patienten 19 von 22 Patienten 12 von 22 Patienten
(63,6 %) erreichten (86,4 %) konnten im (54,5 %) konnten im
im Alter von 18 Alter von 18 Monaten Alter von 18 Monaten
Monaten ein dem ohne Unterstützung effizient schlucken
Alter entsprechendes gefüttert werden und tolerierten dünne
Körpergewicht Flüssigkeiten
In der STR1VE-US Studie wurden alle
Wirksamkeitsendpunkte erreicht.43. SICHERHEITSPROFIL1,4
Die in der STR1VE-US-Studie berichteten unerwünschten
Ereignisse waren behandelbar und bestätigten das bekannte
Sicherheitsprofil von ZOLGENSMA aus der Phase 14
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der STR1VE-US waren Fieber, Infektionen der oberen Atemwege,
Obstipation, Skoliose, erhöhte AST und erhöhte ALT.
Zwei Patienten mit AST- und ALT-Erhöhungen von > 20-fachem ULN erholten sich unter der Prednisolon-
Behandlung ohne klinische Folgeerscheinungen. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch, zeigten keine
Gelbsucht oder eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin und erfüllten nicht die Kriterien nach Hy’s Law.
ZOLGENSMA Sicherheitsprofil laut Fachinformation:
Erhöhte Transaminasewerte (12,4 %) und Erbrechen (8,2 %)
waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach
Verabreichung von ZOLGENSMA1
Nebenwirkung Häufigkeit
Transaminasen erhöht Sehr häufig (≥ 1/10)
Aspartataminotransferase erhöht,
Alaninaminotransferase erhöht, Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Troponin-I erhöht
Thrombozytopenie
Erbrechen
Fieber
Die Erhöhung der Serum-Transaminasen ging unter der
Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten
sich ohne klinische Folgeerscheinungen1
Die STR1VE-US-Studie bestätigte das bekannte
Sicherheitsprofil von ZOLGENSMA.4ZOLGENSMA: Einmal-Gentherapie mit dem Ziel, die monogenetische Ursache der - spinalen Muskelatrophie (SMA) zu behandeln.1 Die klinische Studie STR1VE-US zeigte:1,4 • 90,9 % ereignisfreies Überleben ohne Dauerbeatmung im Alter von 14 Monaten bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1 • Verbesserung der motorischen Entwicklung basierend auf CHOP-INTEND-Werten • ≥ 40 bei 95,5 % der symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1 • ≥ 60 bei 23 % der symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1 • Fortlaufendes Erreichen motorischer Meilensteine bis zum Alter von 18 Monaten bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1 BiPAP = Bilevel Positive Airway Pressure; CPAP = Continuous Positive Airway Pressure; CHOP-INTEND = The Childrens’ Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorder; NeuroNext = Exzellenz-Netzwerk für klinische Studien in den Neurowissenschaften, Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History); PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, Kohorte im natürlichen, interventionslosen Verlauf (Natural History); SMA = spinale Muskelatrophie; SMN = Survival Motor Neuron. Referenzen 1. Fachinformation Zolgensma (Onasemnogen-Abeparvovec), Stand Oktober 2020. 2. ClinicalTrials.gov (2019). Gene replacement therapy clinical trial for patients with spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE -US). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03306277?term=ZOLGENSMA&draw=2&rank=8. Date accessed: April 2020. 3. ClinicalTrials.gov (2020). Long-term follow-up study of patients receiving onasemnogene abeparvovecxioi. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04042025?term=ZOLGENSMA&draw=2&rank= 4. Date accessed: April 2020. 4. Day et al., ePresentation: Onasemnogene Abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy Type 1 (SMA1): Phase 3 US Study (STR1VE-US) Update. MDA Annual Conference 2020. 5. Finkel RS, et al. Neurology. 2014;83:810–817. Indikation und wichtige Sicherheitshinweise fü ZOLGENSMA (Onasemnogen-Abeparvovec) ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel. Tel: +49 6103 77 0; Fax: +49 6103 77 1234; online: https://www.pei.de, zu melden. Verdachtsfälle von Nebenwirkungen können auch an Novartis Gene Therapies gemeldet werden: E-Mail: ams.novartis@novartis.com. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Zolgensma 2 x 1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung. Zolgensma 2 x 1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Allgem. Beschreibung: Onasemnogen-Abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, d. d. humane Survival-Motoneuron- (SMN) Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf d. Basis d. Virus-Serotyps 9 (AAV9), d. d. cDNA des humanen SMN-Gens unter d. Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält. Onasemnogen-Abeparvovec wird durch DNS-Rekombinationstechnologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet. Zusammensetzung: Jeder ml enthält Onasemnogen-Abeparvovec mit einer nominalen Konzentration von 2 x 1013 Vektorgenomen (vg). Die Durchstechflaschen enthalten ein extrahierbares Volumen von mind. 5,5 ml bzw. 8,3 ml. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen u. d. Kombination d. Füllvolumina in einer Fertigpackung werden in Abhängigkeit vom Körpergewicht an d. Dosieranforderungen d. einzelnen Patienten angepasst. Sonst. Bestandteile: Tromethamin, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Poloxamer 188, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser f. Injektionszwecke. ANWENDUNGSGEBIETE: Behandl. v. Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen u. einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, o. Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen u. bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens. GEGENANZEIGEN: Überempf. geg. d. Wirkstoff o. einen der sonst. Bestandteile. NEBENWIRKUNGEN: Sehr häufig: Transaminasen erhöht. Häufig: Thrombozytopenie; Erbrechen; Fieber; Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Troponin-I erhöht. STAND D. INFORMATION: Oktober 2020. INHABER D. ZULASSUNG: Novartis Gene Therapies EU Limited, Block B, The Crescent Building, Northwood, Santry, Dublin 9, D09 C6X8, Irland. VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Erstellungsdatum: Dezember 2020 | Jobnr.: DE-ZOL-20-0031 Medical Information: Email: medinfoemea.gtx@novartis.com | Tel: (+49) 069 945189449
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