Therapie von Borderline-Tumoren des Ovars
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FORTBILDUNG + KONGRESS
OVARIALTUMORE ter, wie Sonographie, Dopplersono-
graphie, Alter und CA-125-Werte ein
Therapie von Borderline- und erzielten hiermit eine Sensiti-
vität von 85 % und eine Spezifität
von 92 % (18).
Tumoren des Ovars Die morphologische Diagnose „Bor-
Jalid Sehouli1, Werner Lichtenegger1,
Stefan Hauptmann2, derline-Tumor“ beruht auf den in
Manfred Dietel2 Tabelle 1 aufgeführten histopatholo-
gischen Kriterien, von denen zwei
Borderline-Tumoren des Ovars sind definiert als Geschwülste mit vorhanden sein müssen (19). Border-
einigen, aber nicht allen Charakteristika maligner Tumoren line-Tumoren weisen höhere Prolife-
ohne Stromainvasion. Klinik, Therapie und Nachsorge der Er- rationsindizes (MIB1) auf als seröse
krankung sind auf den folgenden Seiten beschrieben. Adenome, aber deutlich geringere
Werte als invasive seröse Ovarialkar-
Bereits 1929 beschrieb Taylor eine 6). Aus diesen Daten lässt sich eine zinome. Aufgrund der großen Streu-
eigene Entität von epithelialen Ova- Inzidenz von 24 pro 1.000.000 Frau- breite und der Überlappung eignen
rialtumoren mit bestimmten histo- en berechnen (7). sich die Proliferationsmarker nicht
pathologischen Charakteristika und als Unterscheidungsmerkmal (20,
stufte diese aufgrund ihres biolo- Klinik 21). Zytogenetische Aberrationen
gischen Verhaltens zwischen gutarti- werden bei ca. 37 % aller Borderline-
gen und bösartigen Tumoren ein (1). Im Vergleich zum Ovarialkarzinom Tumoren, aber bei 91 % aller invasi-
Die WHO-Klassifikation von 1973 erkranken an Borderline-Tumoren ven Ovarialkarzinome (mit niedriger
nahm diese Läsionen unter dem Be- des Ovars jüngere Patientinnen. So Malignität) beschrieben (22). Trotz
griff „Tumor mit niedrig-malignem liegt der Altersmedian bei Patien- der Identifikation verschiedener neu-
Potential“ (tumors of low malignant tinnen mit Borderline-Tumoren bei er molekularbiologischer Marker (z.B.
potential = LMP) auf und verwende- 53 Jahren und bei Patientinnen mit MMP-2, N-Cadherin, uPA, p-53) ist
te ihn synonym mit der Bezeichnung Ovarialkarzinom bei 59 Jahren (8, zur Zeit eine verlässliche prognosti-
„borderline ovarian tumor“ (BOT) (2). 9). Das Ovarialkarzinom wird zu sche Aussage über das Rezidivrisiko
75 % im Stadium III und IV dia- nicht möglich (22, 23).
Die Begrifflichkeit ist insofern er- gnostiziert, wohingegen Borderline-
heblich, als der Terminus „Borderli- Tumoren zu etwa 75 % im Stadium I Histologische Subtypen
ne-Tumor“ neutraler ist, da er im entdeckt werden (8). Etwa 12 %
Gegensatz zu „LMP-Tumor“ nicht der Diagnosen beruhen auf Zufalls- Prinzipiell gibt es für jede epitheli-
unterstellt, dass allen diesen Läsio- befunden (10–13). Hinsichtlich der ale Differenzierungsrichtung des
nen eine – wenn auch geringe – ma- Symptomatik werden vorwiegend ovariellen Oberflächenepithels –
ligne Potenz innewohnt. Dies ist, wie Spannungsgefühl im Abdomen, analog zu den invasiven Karzinomen
man heute weiß, auch nicht richtig Schmerzen und atypische Blutungen – auch eine Borderline-Kategorie.
und irritiert sowohl die Patientin als angegeben (14).
auch den behandelnden Gynäkolo-
gen, weswegen die nächste Ausgabe Diagnostisch vordergründig sind va- Histologische Kriterien
der WHO-Klassifikation den Begriff ginalsonographische Malignitätskri-
des „LMP-Tumors“ auch eliminiert terien, die bei ca. 60 % der Patien- ■ Mehrschichtigkeit
hat. tinnen anzutreffen sind (15). Ähn- von über 4 Lagen
lich wie beim Ovarialkarzinom ■ maximal 4 Mitosen pro 10 HPF
scheint die Dopplersonographie ■ geringe Kernatypie, Nukleolen
Epidemiologie möglich
wertvolle Zusatzinformationen lie-
■ erhöhte n/c-Ratio
Borderline-Tumoren machen etwa fern zu können (16). So fanden Hata ■ komplexe Verzweigungen,
9,2–16,3 % aller „nichtbenignen“ und Mitarbeiter signifikant höhere Brückenbildung, Pseudopapillen
epithelialen Ovarialtumoren aus (3– Mittelwerte des Resistenzindex bei ■ Ablösung von Zellgruppen,
Patientinnen mit benignen Ovarial- sog. budding
tumoren im Vergleich zu Borderline- ■ keine destruktive Stroma-
1
Klinik für Frauenheilkunde und Tumoren oder Ovarialkarzinomen invasion
Geburtshilfe, Charité, Berlin (17). Zanetta und Mitarbeiter setz-
2
Institut für Pathologie, Charité,
ten für die Diagnostik von Border- Tab. 1: Kriterien für die histologische
Berlin
line-Tumoren verschiedene Parame- Diagnose eines Borderline-Tumors.
1202 FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10FORTBILDUNG + KONGRESS
Seröse Borderline-Tumore machen werden bei Borderline-Tumoren sogar eine spontane Rückbildungs-
etwa 55 % aller Borderline-Tumore nichtinvasive Implantate beobach- tendenz dieser Areale beschrieben
aus (24). Die Prognose im Stadium I tet, bei ca. 6 % jedoch liegen inva- wird (30). Die Unterscheidung zwi-
ist exzellent, das 15-Jahres-Gesamt- sive Implantate vor, die in den meis- schen invasiven und nichtinvasiven
überleben wird mit 99 % angegeben ten Studien mit einer erheblich Implantaten gehört somit zu den an-
(8, 25). Die Überlebensraten fallen schlechteren Überlebensrate assozi- spruchvollsten Aufgaben der histo-
bei Nachweis extrapelviner Tumor- iert sind (26, 28). Hierbei wider- pathologischen Untersuchung. Ge-
manifestationen (Stadium III) auf spricht der Nachweis von invasiven genwärtig sollten die von Seidman
30–50 % (8, 25, 26). Implantaten nicht der Definition der und Kurman (25, 31) aufgestellten
Borderline-Tumoren, da sich die Di- Kriterien verwendet werden (s. Tab.
Muzinöse Borderline-Tumoren kom- agnose nach den Befunden am Ovar 2). Es muss jedoch darauf hingewie-
men mit ca. 40 % (24) etwas selte- orientiert (29). Das Zehn-Jahres- sen werden, dass die Differenzial-
ner vor als die serösen. Auch muzi- Überleben von Patientinnen mit in- diagnose „invasiv versus nicht-
nöse Borderline-Tumoren im Stadium vasiven Implantaten liegt nur bei ca. invasiv“ im Einzelfall unklar bleiben
I weisen hervorragende Überlebens- 33 % (26, 28). Nichtinvasive Im- kann und der gegenwärtige Unter-
raten auf. Kaern und Mitarbeiter be- plantate haben dagegen keinen Ein- teilungsvorschlag noch zahlreiche
richten von einer 15-Jahres-Überle- fluss auf das Gesamtüberleben (21). Unschärfen enthält.
bensrate von 97 % (8). Im Stadium
III fällt die Überlebensrate jedoch Über die Biologie der Peritonealim- DNA-Zytometrie
auf 64 % (8). Muzinöse Borderline- plantate wird gegenwärtig kontro-
Tumoren können in einen endozervi- vers diskutiert (25, 30, 31). Während Der DNA-Zytometrie kommt beim
kalen (Müllerepithel) und einen in- zahlreiche Autoren invasive Implan- Borderline-Tumor eine besondere Be-
testinalen Typ eingeteilt werden. tate quasi als peritoneales Karzinom deutung zu. Nach verschiedenen
Das Krankheitsbild des Pseudomyxo- ansehen, handelt es sich bei den Studien (32–34) liegt das Zehn-Jah-
ma peritonei ist ausschließlich mit nichtinvasiven Formen wahrschein- res-Gesamtüberleben bei diploiden
dem intestinalen Typ assoziiert. lich um reaktive Veränderungen, da Tumoren bei 97 % und bei Aneuplo-
idie bei nur 46 % (s. Abb. 1 auf S.
Etwa 5 % der Borderline-Tumoren 1204). Auch für die Differenzialdi-
Einteilung peritonealer
zeigen andere histologische Typen: agnose der Peritonealimplantate
Implantate
■ mischzellig (2 %), kann die DNA-Zytometrie hilfreich
■ endometroid (2 %), nichtinvasiv, desmoplastisch sein, da aneuploide Peritonealim-
■ klarzellig (FORTBILDUNG + KONGRESS
zinösen Tumoren in ca. 8 % (Spann-
Management bei Adnextumoren breite: 0–13 %) eine bilaterale Tu-
mormanifestation beobachtet (24,
Ovarialtumor 44–46).
Schnellschnitt Eine Biopsie des nicht zu exstir-
pierenden Ovars schließt bei ne-
benigne atypisch maligne gativer Histologie einen Befall des
Ovarektomie Staging Ovars nicht zuverlässig aus, sodass
Implantat-Exstirpation Debulking ein derartiges Vorgehen nicht zu
empfehlen ist (36). Nach Erfüllung
definitive Histologie des Kinderwunsches sollte bei primär
konservativ-operativem Vorgehen
BOT maligne die Komplettierungsoperation erfol-
Morphometrie Chemotherapie gen (13).
DNA-Analyse
Die systematische pelvine und para-
aortale Lymphonodektomie ist beim
Chirurgie
Ovarialkarzinom etabliert (9). Auch
Resttumor beim Borderline-Tumor wird sie in
der FIGO-Klassifikation empfohlen.
Abb. 1: Vorgehen bei der Behandlung von Ovarialtumoren. Der metastatische Befall ist insge-
samt selten, meist nichtinvasiv und
lässt somit die Lymphknotenarchi-
verfolgt in Abhängigkeit des defini- Borderline-Tumoren zeigen bei der tektur nahezu immer erhalten (23).
tiven „Staging“ die vollständige bzw. endgültigen histologischen Untersu- Unklar ist aber, ob es sich bei
maximale Tumorreduktion (37). chung Zeichen der Invasion. Bei mu- Lymphknotenimplantaten um echte
zinösen Borderline-Tumoren liegt Metastasen oder um In-situ-Trans-
■ Operation diese Rate deutlich höher als bei den formationen aus sekundärem Müller-
serösen Tumoren (38, 39). Epithel bzw. um hyperplastische me-
Entsprechend den Anforderungen der sotheliale Zellen handelt (21, 48).
FIGO-Klassifikation wird folgendes Da häufig junge Frauen mit der Dia- Durch die Lymphonodektomie wer-
operative Vorgehen empfohlen: gnose „Borderline-Tumor“ konfron- den mindestens 20 % der Patien-
■ mediane Längsinzision tiert werden, ist dem Kinderwunsch tinnen mit FIGO-Stadium I in ein
■ detaillierte Exploration des auch beim operativen Vorgehen be- FIGO IIIc hochgestuft (49–51). Tro-
gesamten Abdomens, sondere Rechnung zu tragen (13, pé und Mitarbeiter beobachteten bei
■ totale abdominale 40). Hier kann im Einzelfall bei ei- diploiden Tumoren im Stadium I kei-
Hysterektomie, nem Tumor im FIGO-Stadium I nach ne Lymphknotenmetastasen, wäh-
■ bilaterale Salpingo- ausführlicher Aufklärung folgendes rend bei 2 % der aneuploiden und
Oophorektomie, Vorgehen gewählt werden: initial als Stadium I betrachteten
■ Omentektomie, ■ detaillierte Exploration des Tumoren Lymphknotenherde bestan-
■ Peritoneallavage (bzw. Aszites- Abdomens, den (32). Reich und Mitarbeiter
probe) und ■ Peritoneallavage, empfehlen bei Nachweis einer Aneu-
■ die pelvine und paraaortale Lym- ■ unilaterale Adnektomie, ploidie ab dem FIGO-Stadium Ib eine
phonodektomie, Biopsien aller ■ Omentektomie und pelvine und paraaortale Lymphono-
suspekten Peritonealläsionen. ■ Appendektomie. dektomie (52).
Bei muzinösen Tumoren – besonders Zwar können durch konservative Verschiedene Autoren konnten jedoch
wenn rechtsseitig lokalisiert – sollte Operationstechniken hohe Konzep- keinen prognostischen Einfluss einer
zusätzlich eine Appendektomie er- tionsraten erreicht werden (33, 41), Lymphknotenmetastasierung zeigen
folgen (37). Rezidivraten bis zu 71 % schränken (8, 26, 53). Auch ist das Rezidiv sel-
jedoch deren Einsatz erheblich ein ten retroperitoneal lokalisiert (13), es
Die Schnellschnittdiagnose beim Bo- (43). Außerdem treten Borderline- liegt fast ausschließlich intraabdomi-
derline-Tumor birgt eine nicht zu Tumoren häufig beidseitig auf. Bei nal (13). Im FIGO-Stadium I liegt das
vernachlässigende Unsicherheit für serösen Tumoren wird in ca. 40 % 15-Jahres-Gesamtüberleben bei nicht
den Kliniker (s. Abb. 1). 23–27 % der (Spannbreite: 28–66 %) und bei mu- durchgeführter Lymphonodektomie
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bei 95 % (34). Aufgrund der vorlie- rativem Tumorrest oder bei Rezidiv ser zu charakterisieren, um den Stel-
genden Daten gehört die systemati- unter dem Bild eines invasiven Ade- lenwert einer adjuvanten platinhal-
sche pelvine und paraaortale Lym- nokarzinoms eingestuft. Hier wird tigen Chemotherapie bei „High-
phonodektomie nicht zum routine- von verschiedenen Autoren eine pla- Risk“-Patientinnen neu zu bewerten.
mäßigen Standardverfahren bei der tinhaltige Chemotherapie empfohlen
operativen Behandlung des Borderli- (11, 55). Gershenson und Mitarbei- Nachsorge
ne-Tumors (34). ter (55) raten auch bei Nachweis von
invasiven Implantaten zur einer pla- 80 % der Ovarialkarzinome rezidivie-
■ Chemotherapie tinhaltigen Chemotherapie über ren innerhalb der ersten drei post-
sechs Zyklen. Diese Studie an 20 Pa- operativen Jahre (62). Beim Border-
Im Allgemeinen wurden in den Pha- tientinnen mit Resttumor zeigte eine line-Tumor liegt das mediane pro-
se-II-Studien platinhaltige Thera- Ansprechrate von 15 %. Kliman und gressionsfreie Intervall bei ca. sieben
pieregime eingesetzt (54–56). We- Mitarbeiter behandelten elf Patien- Jahren, bei einer Streubreite von 0,7
nige nichtrandomisierte Studien tinnen mit postoperativem Tumor- bis 16 Jahren (63). Im Gegensatz
wurden an Patientinnen im Stadium rest und beobachteten nur bei einer zum Ovarialkarzinom sollte beim Bor-
I durchgeführt, wobei – wohl auf- Patientin eine passageres Therapie- derline-Tumor die Nachsorge lebens-
grund der Patientenselektion – die Anspechen (11). Einzelne Kasuisti- lang (mindestens 20 Jahre) erfolgen.
Rezidiv- und Überlebensraten im ken über ein Ansprechen von invasi- In der Ovar-Sprechstunde der Frau-
Vergleich zu nicht chemotherapier- ven Implantaten liegen vor (55). enklinik der Charité stellen sich die
ten Patientinnen insgesamt sogar Patientinnen nach Komplettremis-
schlechter waren (57–59). Randomi- Insgesamt existieren in der Literatur sion in dreimonatlichen Intervallen
sierte Studien, welche die Überle- aber keine validen Daten, die eine für die ersten drei postoperativen
genheit eines bestimmten Regimes adjuvante Chemotherapie bei post- Jahre, anschließend in sechsmonati-
belegen (z.B. Monotherapie versus operativer makroskopischer Tumor- gen Abständen bis zum fünften Jahr
Kombination), fehlen. freiheit rechtfertigen – weder in den und anschließend jährlich vor. Bei
Früh- noch in den Spätstadien. Auch Patientinnen mit postoperativem Tu-
Auch ohne jegliche adjuvante Be- wenn in den letzten Jahren wirksa- morrest und Aneuploidie sollte ein
handlung sind die Ergebnisse exzel- me neuere Zytostatika beim Ovarial- engmaschigeres Follow-up erfolgen.
lent (s. Tab. 3). Für den Einsatz ei- karzinom entwickelt worden sind, ist
ner Chemotherapie für das FIGO-Sta- deren Einsatz außerhalb von klini- Die detaillierte Anamnese, die allge-
dium I besteht zur Zeit keine Indi- schen Studien nicht zu empfehlen. meine und gynäkologische Untersu-
kation. Selbst bei den höheren chung in Kombination mit der Vagi-
Tumorstadien und makroskopischer Ob Patientinnen mit aneuploiden Tu- nal- und Abdominalsonographie bil-
Tumorfreiheit besteht keine absolu- moren von einer adjuvanten Chemo- den die Grundpfeiler der Nachsorge.
te Indikation für eine systemische therapie profitieren, muss erst in Für den routinemäßigen Einsatz ei-
Chemotherapie, da auch hier die The- prospektiven Studien untersucht ner Röntgen-Thorax-Aufnahme, Com-
rapie-Ergebnisse ohne adjuvante werden. Vielmehr sollte in Zukunft putertomographie oder Magnetreso-
Therapie hervorragend sind (60, 61). versucht werden, die Risikogruppe nanztomographie besteht keine In-
beim Borderline-Tumor mit Hilfe dikation.
Anders wird die Situation bei fort- klassischer und neuer (molekular-
geschrittenen Stadien und postope- biologischer) Prognosefaktoren bes- Wie beim Ovarialkarzinom kann die
Konzentration des CA-125 bei Pa-
Behandlungsergebnisse ohne adjuvante Therapie tientinnen mit Borderline-Tumor prä-
Stadien Ia-Ic operativ erhöht sein, wenngleich
dies bei letzteren deutlich seltener
Autor (Jahr) Patientinnen Rezidiv Tod vorkommt (64, 65). Dies findet sei-
ne Erklärung in der höheren Rate an
Hart, Norris (1973) 84 0 0
muzinösen Tumoren im Stadium I
Bostwick (1986) 79 6 0 und der besseren Differenzierung der
Kliman (1986) 55 1 1 Borderline-Tumore.
Ras-Zeilmans (1988) 52 0 0
Kaern (1993) 85 2 1 In der Studie von But wiesen 12 von
Sykes (1998) 175 4 3
36 Patientinnen (33,3 %) und FIGO-
Stadium Ia CA-125-Werte >35 U/ml
Tab. 3: Behandlungsergebnisse bei Borderline-Tumoren der Stadien Ia–Ic ohne adjuvante auf. Hierbei zeigten Tumoren mit ho-
Therapie. her Proliferation die höchsten Se-
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10 1205FORTBILDUNG + KONGRESS
rumkonzentrationen von CA-125 Ovarialtumors durch einen in der secondary debulking-operations in
advanced ovarian cancer. J Obstet Gyn Res
(67). Bei muzinösen Borderline-Tu- Ovarialpathologie erfahrenen Patho- 24 (1998) 447–451.
moren sind die CA 19-9-Werte deut- logen. Ergänzt wird das Prozedere 10. Bostwick DG, Tazelaar HD, Ballon SC et al.:
Ovarian epithelial tumors of borderline
lich häufiger pathologisch erhöht als durch umfangreiches Sampling und malignancy. Cancer 9 (1986) 2052–2065.
das CA-125. In der Studie von Enge- sorgfältige Diagnostik von Peritone- 11. Kliman L, Rome RM, Fortune DW: Low
len und Mitarbeitern (67) war bei alläsionen. malignant potential tumors of the ovary:
76 cases. Obstet Gynecol 68 (1986) 338–
muzinösen Borderline-Tumoren das 344.
CA-19-9 in 57 % erhöht, das CA-125 Die Standardoperation des Border- 12. Dgani R, Blickstein I, Shoham Z et al.:
Clinical aspects of ovarian tumors of low
nur in 15 % (p=0,02). line-Tumors beinhaltet die bilate- malignant potential. Eur J Obstet Gynecol
rale Adnektomie, Omentektomie und Reprod Biol 35 (1990) 251-258.
Bei präoperativ erhöhten Tumormar- Peritoneallavage. Die Lymphonodek- 13. Ji H, Yliskoski M, Anttila M et al.: Manage-
ment of stage-I borderline ovarian tumors.
kern konnten verschiedene Autoren tomie ist beim Borderline-Tumor Int J Gynaecol Obstet 54 (1996) 37–44.
in Einzelfällen zeigen, dass patholo- nicht obligat. Nach primär konserva- 14. Chu CS, Menzin AW, Leonard DGB et al.:
Primary peritoneal carcinoma: a review of
gische Werte für CA-125 bzw. CA-19- tivem operativen Management the literature. Obstet Gynecol Surv 54
9 dem bildmorphologisch fassbaren (z.B. wegen Kinderwunsch) sollte (1999) 323–335.
15. Darai E, Teboul J, Walker F et al.: Epithelial
Rezidiv mit einem Abstand von eini- die Komplettierungsoperation ange- ovarian carcinoma of low malignant
gen Monaten vorangehen können strebt werden. Der postoperative potential. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
(68, 69). Obwohl sich in Deutschland Tumorrest, das FIGO-Stadium und 66 (1996) 141–145.
16. Reles A, Wein U, Lichtenegger W: Trans-
die routinemäßige Bestimmung des der DNA-Status sind die wichtigsten vaginal color Doppler sonography and
CA-125 in der Nachsorge des Ovarial- Prognosefaktoren. conventional sonography in the pre-
operative assessment of adnexal masses. J
karzinoms etabliert hat, kommt ihr Clin Ultrasound 25 (1997) 217–225.
bisher keine prognostische Bedeu- Bei fehlendem postoperativen Tu- 17. Hata K, Hata T, Manabe T et al.: Ovarian
tung zu. Die laufende prospektive morrest besteht keine Indikation für tumors of low malignant potential:
transvaginal Doppler ultrasound features.
Studie der EORTC, die im randomi- eine adjuvante Chemotherapie. Ob Gynecol Oncol 45 (1992) 259–264.
sierten Design die CA-125-orientier- Patientinnen mit aneuploidem DNA- 18. Zanetta G, Lissoni A, Cha S et al.: Pre-
operative morphological and color Doppler
te mit der symptomorientierten Status von einer adjuvanten Chemo- features of borderline ovarian tumors. Br J
Nachsorge vergleicht, bleibt abzu- therapie profitieren, muss in pro- Obstet Gynaecol 102 (1995) 990–996.
warten (70). spektiven Studien untersucht wer- 19. Scully RE: World Health Organization
classification and nomenclature of ovarian
den. Die Nachsorge des Borderline- cancer. Natl Cancer Inst Monogr 42 (1975)
Beim Borderline-Tumor zeigt sich ein Tumors hat lebenslang zu erfolgen. 5–7.
20. Frigerio L, Agnello A, Sassi I et al.:
noch größeres Dilemma, da zum ei- Adjuvant role of MIB1 index in
nen das Rezidiv bis zu einem Zeit- differentiating serous ovarian tumors –
raum von 20 Jahren auftreten kann Literatur preliminary report. Anticancer Res 17
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und zum anderem effektive Behand- 1. Taylor HC Jr: Malignant and semimalignant 21. Dietel M, Hauptmann S: Serous tumors of
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Tumor könnte nur dann empfohlen patients with borderline epithelial tumors 23. Schmalfeldt B, Prechtel D, Harting K:
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werden, wenn die Früherkennung des 119. proteinases (MMP)-2, MMP-9, and the
sehr seltenen Rezidivs auch in einer 4. Russel P: Borderline epithelial tumors of urokinase-type plasminogen activator is
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Multifocal tumorigenesis in the upper
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FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10 1207Sie können auch lesen
