Niedermolekulares Heparin bei Tumor-assoziierter venöser Thromboembolie - immer noch "CATCH of the day"?
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Übersichtsarbeit 256
Niedermolekulares Heparin bei
Tumor-assoziierter venöser
Thromboembolie – immer noch
„CATCH of the day“?
A. Matzdorff
Asklepios Klinik Uckermark, Schwedt
Schlüsselwörter boembolie-Rezidive betrachtet, war Tinzaparin Summary
Tumor-assoziierte Thromboembolie, CATCH, sogar signifikant besser. Blutungen waren mit In December 2014 the CATCH study was
Tinzaparin, NMH Tinzaparin auch nicht häufiger, so genannte presented at the annual meeting of the
nicht-schwerwiegende, aber klinisch relevante American Society of Hematology. CATCH is a
Zusammenfassung Blutungen sogar signifikant seltener. Die randomized controlled trial comparing the
Im Dezember 2014 wurde auf dem Jahres- CATCH-Studie ist die bisher größte Studie zur low molecular weight heparin tinzaparin
kongress der American Society of Hematolo- Frage der Langzeitantikoagulation nach Tu- with warfarin for 6 months extended treat-
gy die CATCH-Studie vorgestellt. Sie ver- mor-assoziierter VTE. Sie bestätigt die Empfeh- ment (=secondary prophylaxis) of cancer-as-
gleicht die Gabe des niedermolekularen He- lung der Fachgesellschaften, dass niedermole- sociated venous thromboembolism (VTE).
parins Tinzaparin mit dem Vitamin-K-Ant- kulare Heparine in der Sekundärprophylaxe 6.9 % of patients in the tanzaparin arm ex-
agonisten Warfarin in der 6-monatigen Lang- bei Tumorpatienten mit venöser Thromboem- perienced recurrent symptomatic and asymp-
zeittherapie (Sekundärprophylaxe) nach Tu- bolie den Vitamin-K-Antagonisten vorgezogen tomatic VTE compared with 10 % in the war-
mor-assoziierter venöser Thrombose oder werden sollten. farin arm, this difference was statistically not
Lungenembolie (VTE). Die Studie zeigt, dass significant. However, comparing only symp-
6,9 % der mit Tinzaparin behandelten und tomatic VTE tinzaparin was significantly
10 % der Warfarin-Patienten eine symptoma- better. There was no difference in the inci-
tische und/oder asymptomatische Rezidiv- Keywords dence of major bleeding events, but signifi-
Thromboembolie entwickelten. Der Unter- Cancer-associated venous thromboembolism, cantly fewer patients experienced clinically
schied war statistisch nicht signifikant. Wenn CATCH, tinzaparin, LMH relevant non-major bleeding with tinzaparin
man jedoch nur die symptomatischen Throm- than warfarin. The CATCH study is so far the
largest study on extended treatment of
cancer-associated VTE. It supports the guide-
Korrespondenzadresse Zitierweise des Beitrages/Cite as:
line recommendation that low molecular
Prof. Dr. med. A. Matzdorff
Low molecular heparin for cancer-associated weight heparins should be preferred to vit-
Innere Medizin II, Asklepios Klinik Uckermark
venous thromboembolism – still the “CATCH of
Auguststr. 23, 16303 Schwedt/Od.
the day“?
amin K antagonists for anticoagulation of
Tel. 03332/53–4620, Fax 03332/53–4629 cancer-associated VTE.
Phlebologie 2015; 44: 256–260
E-Mail: a.matzdorff@asklepios.com
http://dx.doi.org/10.12687/phleb2279-5-2015
Received: 4. August 2015
Accepted: 7. August 2015
English version available at:
www.phlebologieonline.de
Zwischen 2000 und 2010 hat die Zahl der Männer und Frauen, die um 1960 geboren bei Tumorpatienten 4–7-mal höher als bei
Krebsneuerkrankungen bei Männern um wurden, wird im Laufe ihres Lebens eine Nicht-Tumorpatienten (6, 7). Zahlreiche,
ca. 21 %, bei Frauen um 14 % zugenommen Krebserkrankung entwickeln (3). für Tumorpatienten spezifische Risikofak-
(1). Dies wird durch die zunehmende Zahl Venöse Thromboembolien (VTE) sind toren sind dafür verantwortlich: häufigere
älterer Menschen, aber auch durch das län- eine häufige Komplikation bei Krebs. Bis operative Eingriffe als bei Nicht-Tumorpa-
gere Überleben von Krebspatienten erklärt. zu 8 % der ambulanten und 20 % der statio- tienten, Immobilisierung durch Schmer-
In Deutschland leben aktuell 1,5 Mio. nären Tumorpatienten entwickeln eine zen, im Rahmen der Chemotherapie oder
Menschen mit Krebs (2). Die Hälfte aller VTE (4, 5). Insgesamt ist das VTE-Risiko bei Infektionen, höheres Alter, Medika-
© Schattauer 2015 Phlebologie 5/2015257 A. Matzdorff: Niedermolekulares Heparin bei Tumor-assoziierter venöser Thromboembolie
mente, die das Thromboserisiko erhöhen selnden Begleitumständen einer Tumor- selber tragen muss (z.B. USA), kann der
(Hormone, bestimmte Anti-Tumorwirk- therapie (Operationen, Tumorblutungen, Preis eines Präparates die Therapie-Ad-
stoffe). Dazu kommt, dass Tumoren häufig veränderte Ernährung wegen Übelkeit u. härenz wesentlich beeinflussen.
selber die Gerinnung aktivieren, weil akti- Erbrechen, Thrombozytopenie) mit einem • Aufgrund dieser zahlreichen Verände-
vierte Gerinnungsfaktoren und Thrombo- NMH viel besser anpassen kann als mit ei- rungen stellt sich die Frage, ob die Leit-
zyten wiederum das Wachstum des Tu- nem langwirksamen VKA. Problematisch linien-Empfehlung eines NMH für die
mors und die Dissemination von Tumor- ist, dass es sich um „alte“ Studien handelt. Therapie Tumor-assoziierter VTE heute
zellen fördern (8, 9). Drei der genannten Studien wurden in den überhaupt noch Gültigkeit haben. In
4–14 % alle Tumor-assoziierten venösen 90er-Jahren des letzten Jahrhunderts initi- der Behandlungsrealität erhalten näm-
Thromboembolien verlaufen tödlich (10, iert, die vierte kurz nach 2000 (LITE 1994, lich 50–60 % aller Tumorpatienten ein
11). Damit ist die Mortalität von VTE bei CANTHANOX 1995, CLOT 1999, ONCE- orales Antikoagulans (VKA, zuneh-
Tumorpatienten vergleichbar der Mortali- NOX 2001). mend auch NOAKs) (21–32). Könnte
tät von Infektionen in der Neutropenie das daran liegen, dass die o.g. Studien zu
(12). alt und die Empfehlungen im heutigen
Onkologie im Wandel Praxisalltag nicht mehr vermittelbar
sind?
Therapie Tumor-assoziierter Die Behandlung von Tumorpatienten hat
Thromboembolien sich in den letzten Jahren stark gewandelt.
• Tumorpatienten leben heute selbst bei Die CATCH-Studie
Die Prävention und die Behandlung von metastasierter Erkrankung oft mehrere
Tumor-assoziierten VTE ist ein wichtiger Jahre. Die Lebensqualität spielt daher ei- Eine aktuelle Studie sollte deshalb die
Aspekt der onkologischen Versorgung ge- ne umso größere Rolle. Für den Patien- Wirksamkeit und Sicherheit der Behand-
worden. Zahlreiche nationale und interna- ten macht es einen Unterschied, ob er lung mit einem NMH bei Patienten mit ak-
tionale Leitlinien empfehlen bei Tumorpa- langfristig eine Spritze bekommt oder tiver Tumorerkrankung und akutem venö-
tienten ein Vorgehen, das sich von der nur eine Tablette einnehmen muss. sem thromboembolischem Ereignis unter-
VTE-Behandlung bei Nicht-Tumorpatien- • Tumorpatienten werden überwiegend suchen. Die CATCH-Studie (Comparison
ten unterscheidet (13–16). Bei Nicht-Tu- ambulant behandelt, auch wenn sie eine of Acute Treatments in Cancer Haemosta-
morpatienten wird man eine VTE in der VTE entwickeln. Sie (oder ihre Lebens- sis [36]) ist eine multinationale, randomi-
Regel mit einem niedermolekularen Hepa- partner) müssen in der Lage sein, die sierte Phase-III-Studie, die das NMH Tin-
rin (NMH) oder Fondaparinux für einige Antikoagulationsbehandlung selber zu zaparin (innohep® 20.000) mit dem Vita-
Tage anbehandeln und dann auf einen ora- applizieren, was bei Spritzen naturge- min-K-Antagonisten Warfarin vergleicht.
len Vitamin-K-Antagonisten (VKA) um- mäß nicht so einfach ist. Allerdings Patienten mit aktiver Krebserkrankung
stellen oder man beginnt gleich mit einem kann auch der Aufwand für Laborun- (d.h. der Tumor wurde in den letzten sechs
der neuen oralen Antikoagulanzien (NO- tersuchungen (INR-Bestimmung bei Monaten diagnostiziert oder behandelt
AK). VKA, häufigere Arztbesuche) langfristig oder eine komplette Remission wurde
Bei Tumorpatienten empfehlen die Leit- als Belastung empfunden werden. nicht erreicht oder ein Rezidiv ist eingetre-
linien jedoch, das NMH nicht nur initial • Tumorpatienten werden immer älter ten) und symptomatischer venöser Throm-
während der akuten Erkrankungsphase, und die Nierenfunktion ist bei älteren bose und/oder Lungenembolie wurden in
sondern auch langfristig für mindestens Patienten häufig eingeschränkt. Das die Studie eingeschlossen. Die Patienten
3–6 Monate zur sog. Sekundärprophylaxe kann das Blutungsrisiko bei einer Anti- wurden randomisiert zwischen
zu geben. NOAKs werden aktuell bei Pa- koagulation mit NMH erhöhen. • 175 IU/kg Tinzaparin 1 x tgl. s.c. für 6
tienten mit aktiver Tumorerkrankung noch • Tumorpatienten bekommen heute ihre Monate oder
nicht empfohlen, weil bisher noch zu weni- Chemotherapie nicht mehr als Infusion • 175 IU/kg Tinzaparin 1 x tgl. s.c. für
ge Daten zu Wirksamkeit, Sicherheit und in der Klinik, sondern zunehmend als 5–10 Tage und dann überlappende Um-
möglichen Interaktionen mit Tumormedi- orale Therapie mit nach Hause. Mit der stellung auf Warfarin für die restlichen 6
kamenten vorliegen. Zahl der einzunehmenden Medikamen- Monate (▶ Abb. 1).
Die Bevorzugung der NMH bei Tumor- te sinkt die Compliance und gerade ein
patienten beruht auf den Ergebnissen von 4 als belastend oder gefährlich (Angst vor Die CATCH-Studie wurde im Sommer
Studien (LITE Studie [17], CANTHA- Blutungen) empfundenes Medikament 2010 geöffnet. 165 Zentren in 32 Ländern
NOX-Studie [18], CLOT-Studie [19], ON- kann dabei „hinten runter fallen“. auf 5 Kontinenten rekrutierten in nur 3
CENOX-Studie [20]). Alle vier Studien • Ökonomische Erwägungen Fließen Jahren die geplante Zahl von 900 Patienten.
zeigten, dass NMH genauso wirksam sind heute viel stärker als früher in Therapie- Die Patienten waren im Mittel 59 Jahre alt
wie VKA, aber weniger Blutungskomplika- entscheidungen ein. In einem Gesund- und in einem guten Allgemeinzustand
tionen haben. Dies erklärt sich daraus, dass heitssystem, wo der Patient einen rele- (ECOG 0–1 77 %, ECOG 2 23 %). Die Tu-
man die Antikoagulation den rasch wech- vanten Teil der Medikamentenkosten morarten verteilten sich auf: Gynäkologi-
Phlebologie 5/2015 © Schattauer 2015A. Matzdorff: Niedermolekulares Heparin bei Tumor-assoziierter venöser Thromboembolie 258
Tinzaparin 175 Anti-Xa IU/kg
Körpergewicht 1x täglich s.c.
Patienten mit aktiver
Abb. 1
Tumorerkrankung und
1 Monat Studienkonzept der
symptomatischer
6 Monate CATCH-Studie (2014
proximaler TVT Follow up
Ann Meet Am Soc
und/oder LE (n=900;
Hematol, Late brea-
Randomisierung 1:1) Warfarin (Ziel-INR 2–3);
überlappend mit initial Tinzaparin
king Abstr #2; mit
über 5–10 Tage freundlicher Geneh-
migung der LEO
Pharma GmbH)
sche Tumore 23 %, Kolorektalkarzinome schied zwischen den Behandlungsarmen CATCH vs. CLOT
13 %, Lungenkarzinome 12 %, Mammakar- (2,9 % Tinzaparin, 2,7 % Warfarin). Das Ri-
zinome 9 %, hämatologische Malignome siko einer schweren Blutung war bei älteren Die CATCH-Studie vergleicht Tinzaparin
10 %. Bei 55% der Patienten war die Tu- Patienten, Patienten mit Metastasen und mit Warfarin. Die CLOT-Studie von 2003
morerkrankung bereits metastasiert. insbesondere mit ZNS-Metastasen erhöht verglich Dalteparin mit Warfarin (19). Da
Der primäre Zielparameter für die Be- (37). Klinisch relevante, nicht-schwere Blu- die Hauptautorin bei beiden Studien die
urteilung der Wirksamkeit war das Auftre- tungen waren mit Tinzaparin jedoch insge- Gleiche war, lag ein Gegenüberstellung na-
ten von Rezidiv-Thromboembolien, der samt seltener (11 % Tinzaparin, 16 % War- he und zeigte, dass sich an der Erkenntnis,
primäre Sicherheitsparameter das Auftre- farin, P=0,03). dass NMH den VKA vorzuziehen sind,
ten schwerer Blutungen. 6,9 % der Tinzapa- Das 6-Monate-Gesamtüberleben war in nichts verändert hat. Zwei Unterschiede
rin- und 10 % der Warfarin-Patienten ent- der Tinzaparin-Gruppe und bei den War- fallen jedoch auf:
wickelten eine symptomatische und/oder farin-Patienten gleich (59 % vs. 60 %). Dass 1. In der „alten“ CLOT-Studie traten unter
asymptomatische Rezidiv-Thromboembo- ~40 % der Patienten am Ende des Beobach- Warfarin und Dalteparin deutlich mehr
lie, der Unterschied war statistisch nicht tungszeitraums verstorben waren zeigt, symptomatische Thrombosen und Lun-
signifikant (Hazard Ratio 0,65; P=0,07) dass nicht nur „leichte“ Fälle in die Studie genembolien auf als in der aktuellen
(▶ Abb. 2). Wenn man allerdings nur die eingeschlossen wurden, sondern ein typi- CATCH-Studie. Dies kann daran gelegen
symptomatischen Rezidiv-Thromboembo- sches onkologisches Patientengut. Dies un- haben, dass in der CLOT-Studie mehr
lien betrachtet, dann war der Unterschied terstreicht die Relevanz der Ergebnisse für Patienten eine aktive Tumortherapie er-
signifikant (2,7 % mit Tinzaparin vs. 5,3 % die klinische Praxis. hielten als in der CATCH–Studie (CLOT
mit Warfarin, HR 0,48; P=0,04). 78 % vs. CATCH 44 %). Patienten mit ak-
Bezüglich des Auftretens schwerer Blu- tiver Tumortherapie haben jedoch eine
tungen gab es keinen signifikanten Unter- höhere Komplikationsrate, weil die Anti-
koagulation bei Operationen, Chemo-
therapie-bedingter Thrombozytopenie,
Nephro- oder Hepatotoxizität auch ein-
HR 0,65 (95% CI 0,41-1,03) Warfarin mal ausgesetzt werden muss.
p = 0,07 n=451 2. In der CATCH-Studie scheinen fatale
Risikoreduktion = 35%
Lungenembolien häufiger zu sein als in
der CLOT-Studie. Dies liegt möglicher-
Cumulative incidence
weise daran, dass in der CATCH-Studie
auch alle plötzlichen und ungeklärten
Tinzaparin Todesfälle ohne spezifische alternative
n=449 Ursache als fatale Lungenembolie ge-
wertet wurden, was in der CLOT-Studie
nicht der Fall war.
Insgesamt zeigt die Gegenüberstellung bei-
der Studien aber, dass sich an der Überle-
Days in trial genheit niedermolekularer Heparine bei
der Behandlung von Tumor-assoziierten
Abb. 2 Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer VTE-Rezidive. (2014 Ann Meet Am Soc He- VTE in den letzten 15 Jahren nichts geän-
matol, Late breaking Abstr #2; mit freundlicher Genehmigung der LEO Pharma GmbH) dert hat (▶ Tab. 1).
© Schattauer 2015 Phlebologie 5/2015259 A. Matzdorff: Niedermolekulares Heparin bei Tumor-assoziierter venöser Thromboembolie
Tab. 1 Vergleich CATCH- mit CLOT-Studie. Literatur
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Patientenzahl N=900 N=667 sarten/Krebs_gesamt/krebs_gesamt_node.html
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Darm-Karz. 13 %, Lunge 12 %, Darm-Karz. 16 %, Lunge 13 %, 3. Ahmad AS, Ormiston-Smith N, Sasieni PD.
Mammakarzinome 9 %, häma- Mammakarzinome 16 %, häma- Trends in the lifetime risk of developing cancer in
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Aktive Tumortherapie* 44 % 78 % 4. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. De-
velopment and validation of a predictive model for
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0–1 77 % 63 % 111: 4902–4907.
2 23 % 36 % 5. Carrier M, Khorana AA, Moretto P, et al. Lack of
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Sympt. Lungenembolien 0,7 % 0,4 % 2,4 % 2,7 % 6. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in
Fatale Lungenembolien 3,8 % 3,8 % 1,5 % 2,1 % cancer: the scale of the problem and approaches to
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tors for deep vein thrombosis and pulmonary em-
bolism: a population-based case-control study.
Arch Intern Med 2000; 160: 809–815.
Zusammenfassung und len? Wie können Palliativpatienten in weit 8. Gil-Bernabé A, Lucotti S, Muschel RJ. Coagulation
fortgeschrittenen Krankheitsphasen anti- and metastasis: what does the experimental litera-
Ausblick koaguliert werden? Viele Tumorpatienten ture tell us? Br J Haematol 2013; 162: 433–441.
9. Lin RJ, Afshar-Kharghan V, Schafer AI. Paraneo-
Die CATCH-Studie ist bis heute die größ- werden heute nicht vom Hämatologen/On- plastic thrombocytosis: the secrets of tumor self-
te Studie zur Rezidivprophylaxe Tumor- kologen, sondern in anderen Fachdiszipli- promotion. Blood 2014; 124: 184–187.
assoziierter Thromboembolien. Die Stu- nen (Gynäkologie, Urologie, Gastroentero- 10. Kroll MH, Pemmaraju N, Oo TH, et al. Mortality
die verfehlt knapp das Signifikanzniveau logie, etc.) oder allein durch den Hausarzt from Cancer-Associated Venous Thromboembol-
ism. Blood 2014; 124: Abstr. #4829.
beim primären Wirksamkeitsparameter betreut. Die Leitlinien zur Thrombose- 11. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al.
(symptomatische plus asymptomatische therapie sind aber bisher fast ausschließlich Thromboembolism is a leading cause of death in
venöse Thromboembolien). Bei den nur in hämato-onkologischen oder hämosta- cancer patients receiving outpatient chemother-
symptomatischen venösen Thrombosen seologischen Fachkreisen publiziert und apy. J Thromb Haemost 2007; 5: 632–634.
12. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality,
wird jedoch das Signifikanzniveau er- diskutiert worden. Es ist von größter Wich- morbidity, and cost associated with febrile neut-
reicht. Klinisch relevante, nicht-schwere tigkeit, dass alle an der Betreuung von Tu- ropenia in adult cancer patients. Cancer 2006 ;
Blutungen sind signifikant seltener mit morpatienten beteiligte Fachgruppen in 106: 2258–2266.
Tinzaparin im Vergleich zu Warfarin. Die diesen Weiterbildungsprozess mit einbezo- 13. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, et al. Inter-
national clinical practice guidelines for the treat-
hohe Gesamtmortalität (ca. 60 % in bei- gen werden. ment and prophylaxis of venous thromboembol-
den Therapiearmen) belegt, dass nicht ism in patients with cancer. J Thromb Haemost.
nur “low-risk” Patienten eingeschlossen 2013; 11: 56–70.
Interessenkonflikt 14. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al;
wurden, sondern ein typisch onkologi-
American Society of Clinical Oncology Clinical
sches Patientengut. Aktienbesitz: Roche, Bayer; Beratungs- Practice Guideline. Venous thromboembolism
Mit der CATCH-Studie ist das Kapitel und Gutachtertätigkeit: AMGEN, Aspen prophylaxis and treatment in patients with cancer:
„Therapie Tumor-assoziierter VTE“ jedoch Germany, Boehringer Ingelheim, Behring, American Society of Clinical Oncology clinical
practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31:
nicht abgeschlossen. Zahlreiche weitere Leo Pharma; Honorare: AMGEN, Glaxo- 2189–2204.
Fragen müssen in den nächsten Jahren be- SmithKline, Baxter, Boehringer Ingelheim; 15. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, et al. Venous
antwortet werden: Welche Antikoagulation Bristol-Myers Squibb, Roche, Leo Pharma; Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in
ist bei Patienten mit Thrombozytopenie, Finanzierung wissenschaftlicher Untersu- Patients With Cancer: American Society of Clini-
cal Oncology Clinical Practice Guideline Update
mit ZNS-Metastasen oder bei VTE-Rezidi- chungen: Leo Pharma. 2014. J Clin Oncol 2015; 33: 654–656.
ven unter korrekter Antikoagulation die 16. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
Beste? Wie gehen wir mit Patienten um, die Cancer-associated venous thromboembolic dis-
Ethische Richtlinien ease. Version 1/2014, www.nccn.org (abgefragt
ein NMH nicht spritzen können oder wol-
1.8.15)
len? Welche Rolle sollen die NOAKs bei Für dieses Manuskript wurden keine Studi-
Patienten unter aktiver Krebstherapie spie- en an Menschen oder Tieren durchgeführt.
Phlebologie 5/2015 © Schattauer 2015260 A. Matzdorff: Niedermolekulares Heparin bei Tumor-assoziierter venöser Thromboembolie
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