"Virusmutanten und Implikationen für die Zukunft ?" - Giftiger Livestream 6.4.2022 - Monika Redlberger-Fritz - infektiologie.co.at
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„Virusmutanten und Implikationen für die Zukunft ?“
Giftiger Livestream
6.4.2022
Monika Redlberger-Fritz
Zentrum für Virologie
Medizinische Universität Wien
Begriffsdefinitionen
Mutation: Änderung des genetischen Codes (Kopierfehler)
Bessere Infektionsfähigkeit (z.B. effizienteres Andocken an die Zielzelle)
Höhere Virusreplikation (leichtere Übertragung)
Besseres Immunescape (längere ungehinderte Virusreplikation)
Variante: Genom das ein Set gleicher spezifischer Mutationen enthält
https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern
Grafik: https://outbreak.info/situation-reports/caveats#delta
Lineage: Gruppe eng verwandter Viren mit gemeinsamer Abstammung
Strain: Virales Genom mit bestimmten antigenen Eigenschaften (spezifische Immunantwort)
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Begriffsdefinitionen - Varianten und ihre Nomenklaturen
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Was erwartet uns in Zukunft ?
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Entwicklung der Varianten
Wuhan D614G Alpha (Beta) Delta Omicron
nextstrain.org Stand 30.3.2022
https://nextstrain.org/groups/neherlab/ncov/austria?c=clade_membership&f_country=Austria
&p=grid&r=division
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Entwicklung der Varianten – in Österreich
160
SARS CoV 2 Variantenanalyse im österr.
140
Sentinelsystem
120
100
80
60
40
20
0
3 7 1 5 9 3 7 1 5 9 3 7 1 3 7 1
/0 /0 /1 /1 /1 /2 /2 /3 /3 /3 /4 /4 /5 /0 /0 /1
021 021 021 021 021 021 021 021 021 021 021 021 021 022 022 022
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
N501 Wildtyp Beta Variante Alpha-Variante
Delta-Variante Omicron-Variante Omicron BA2-Variante
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Entstehung der Omikron Variante
https://www.nature.com/articles/d41586-022-00215-2
https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=unrooted&tl=emerging_lineage
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Omikron Variante Chrarakteristika
- >50 Mutationen, >30 davon im Spike-Protein
- Erstmals entdeckt Anfang November 2021 in S-Afrika
- Retrospective Analysen zeigten bereits Nachweise in: MRC-University of Glasgow Centre
for Virus Research
England 1. und 3. November,
S-Afrika, Nigeria und USA am 2.November 2021
- Nachdem sich Omikron so rasch ausbreitet, kann es frühestens Ende September oder Anfang Oktober
2021 im Menschen aufgetreten sein
- Johannesburg größter Flughafen am afrikanischen Kontinent
- Variante könnte somit überall auf der Welt entstanden und nach S Afrika importiert
worden sein à lokale Ausbreitung
- Weiterer Punkt: besteht aus drei unterschiedlichen sub-Linien die alle drei in etwa
zur selben Zeit auftauchten à d.h. Omicron hatte Zeit sich zu diversifizieren bevor
es erstmals im Menschen auftrat
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Herkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien ?
Silent Spread:
graduelle Evolution - Anhäufung von Mutationen lange Zeit unentdeckt
Chronische Infektion
eines Immunsupprimierten Patienten – Akkumulation von Mutationen
Reverse Zoonose Theorie:
Entwickelte sich parallel in einem anderen Wirt (Maus, Ratte,…)
Rekombination:
Coroanavirus-Rekombinationen zwischen verschiedenen Strains/Varianten
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten
Herkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien
Silent Spread: graduelle Evolution,
- bisherige Erklärung zur Entstehung neuer Varianten
- zufällige Mutationen bedingen Selektionsvorteil
- Änderungsgeschwindigkeit ca. 1-2 Mutationen/Monat (etwa ½ so schnell wie Influenza A(H3N2))
Omicron:
- 50 Mutationen sind zu viel für 1,5 Jahre ?
- Anhäufung von Mutationen so lange Zeit wirklich unentdeckt ? Unbeobachtete Evolution?
- Warum konnte Omicron so plötzlich „explodieren“ ? – Immunevasion?
- Wurde zu wenig sequenziert? 10 Mio Sequenzen in GISAID
gegenüber fast 500 Mio Infektionen?
- Variante könnte in Umwelt ohne Mensch zu Mensch
Übertragung entstanden sein?
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenHerkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien
Chronische Infektion
- eines Immunsupprimierten Patienten à Akkumulation von Mutationen durch „Katz- und Mausspiel“ zwischen
Virus und nicht effizienten Immunsystem
- Selektionsdruck durch Langzeitinfektion bedingt Anhäufung von Mutationen
- Bereits für andere Varianten beobachtet (Entstehungsmechanismus von Alpha?)
Omicron:
- Diese Mannigfaltigkeit von Mutationen bisher noch nie beobachtet v.a. nicht in nur einer Person?
- Evtl. Verbreitung zwischen mehreren Immunsupprimierten Personen? à erst dann in die generelle Population?
- Unterschiedliche Kombinationen von Mutationen könnten Vorteile bringen à effizientere Replikation?
z.B. N501Y mit Q498R 20fache Steigerung der ACE2 Bindung
Kemp SA et al. Nature 2021
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenHerkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien
Reverse Zoonose Theorie: Maus oder Ratte…. Etc. Entwickelte sich parallel in einem anderen Wirt ?
- Bereits in vielen Tierarten nachgewiesen: Leoparden (Wildbahn), Hyänen und Nilpferde (Zoo), Frettchen,
Hamster, Nerze, Weißwedelhirsche (N-Amerika), Haustiere,….
- Omikron Spike Protein kann an ACE2 Rezeptoren von Truthähnen, Hühnern und Mäusen binden
- Manche Omikron Mutationen wurden ausschließlich bei Adaption an Mäusen gefunden
Omicron:
- SARS CoV2 auf Ratten übersprungen, dort parallel weiterentwickelt und danach auf den Menschen zurück
gesprungen
- Drei Sublineages relativ unterschiedlich à das würde drei seperate Events bedeuten?
- Tierpopulationen mit langzeitigen Infektionenà unbeobachtete Entwicklung der Sublinien „reverse Zoonose-
Theorie“?
- Bisher erst 2.000 SARS CoV2 Genome tierischen Ursprugs sequenziert (Nerz, Katzen, Rehe) à große Wissenslücke
was sich in tierischer Population tut????
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenHerkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien
Preprint Chrisman B, et al, bioRxiv
Rekombination: https://doi.org/10.1101/2020.09.01.278952
- Coronaviren bekannt für Rekombination
- während RNA Synthese wechselt Replikase-Komplex von
einer Vorlage zur anderen
- prädisponierte „transcription breakpoints“
Omicron:
- Mögliche Erklärung zur Anzahl der akquirierten
Mutationen in so kurzer Zeit
- Weitere Untersuchungen nötig
- Dabei nicht nur auf genetische Sequenz, sondern auch
auf sekundäre DNA Strukturen achten
à mögliche Erklärungen
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenHerkunft der Omikron Variante – 4 Schüsseltheorien ?
Silent Spread:
graduelle Evolution - Anhäufung von Mutationen lange Zeit unentdeckt
Chronische Infektion
eines Immunsupprimierten Patienten – Akkumulation von Mutationen
Reverse Zoonose Theorie:
Entwickelte sich parallel in einem anderen Wirt (Maus, Ratte,…)
Rekombination:
Coroanavirus-Rekombinationen zwischen verschiedenen Strains/Varianten
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten„Vorhersagen sind schwierig, besonders wenn sie die Zukunft betreffen ….“
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
mehrere Szenarien die sich von aktuell zirkulierenden respiratorisch übertragenen Viren ableiten:
- Masern
- RSV
- Influenza A
- Influenza B
- humanes Coronavirus 229E – Zirkulation
- Rekombinationen von humanen SARS CoV2 Varianten und / oder mit tierischem Reservoir neuer Pandemiestamm
Masern RSV Influenza humane Coronaviren
https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-
6196(20)30548-6/fulltext
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
Masern
- Infektion oder Impfung bieten lebenslangen Schutz
Virus zirkuliert nur noch in der Gruppe der neugeborenen Ungeimpften
- Inkubationszeit 8-12 Tage à genügend Zeit für Hochfahren des Immunsystems Szena
rio fü
- Masern verursachen Virämie r SAR
E in s c S C oV
UNW h 2?
- Masernvirus entkommt nicht der Immunabwehr AHRS ätzung:
C H EI N
L I C H!
!!!!
Masern
SARS CoV2
Masern
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
RSV
RSV Erstinfektion innerhalb der erst beiden Lebensjahre,
schwere Infektionen und häufige Hospitalisierungen bei den Kleinkindern
waning immunity und virale Evolution verursachen alljährlich Erkrankungswellen
viele aber meist milde Infektionen wegen vorhergehenden Kontakt in der Kindheit (vorhandene Grundimmunität)
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
RSV
RSV Erstinfektion innerhalb der erst beiden Lebensjahre,
schwere Infektionen und häufige Hospitalisierungen bei den Kleinkindern
waning immunity und virale Evolution verursachen alljährlich Erkrankungswellen
viele aber meist milde Infektionen wegen vorhergehenden Kontakt in der Kindheit (vorhandene Grundimmunität)
Einschätzung für SARS CoV2 Szenario:
- SARS CoV2 hinterlässt keine langanhaltende Immunität gegen die Infektion per se,
- aber vorhandendes Immungedächtnis (durch Impfung!!!) schützt vor schweren Infektionen
- Impfungen bieten guten Schutz gegen schwere Infektionen à SARS CoV2 entwickelt sich dann zur Kinderkrankheit ?
Szena
rio fü
r SAR
E in s c S C oV
hä 2?
M ÖG t z u n g :
L IC H!
!!
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
Influenza A
Influenza A sehr hohe Mutationshäufigkeit (Antigenic Drift)
durch die schnelle Evolution ständige Immunevasion
à alljährliche Grippewellen,
v.a. bei Älteren mit Grunderkrankungen sehr schwere Verläufe
Grippeimpfung reduziert schwere Verläufe und
verringert Transmission
Einschätzung für SARS CoV2 Szenario:
- hohe genetische Variabilität,
- Immunescape durch Variantenbildung
- Impfung ist guter Schutz vor schweren Infektionen
Szena
rio fü
r SAR
E in s c S C oV
hä 2?
M ÖG t z u n g :
L IC H!
!!
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
Influenza B
Influenza B geringere Mutationshäufigkeit (Antigenic Drift)
Transmission hauptsächlich durch und in Kindern die geringe
Grundimmunität besitzen
v.a. bei Älteren mit Grunderkrankungen sehr schwere Verläufe
Grippeimpfung reduziert schwere Verläufe und
verringert Transmission
Einschätzung für SARS CoV2 Szenario:
- Impfung schützt vor schweren Infektionen,
- Virus zirkuliert hauptsächlich in Ungeimpften und Naiven
à Kinder
- Epidemien in längeren Abständen, da Geimpfte Genesene
vorübergehend Immun sind
Szena
rio fü
r SAR
E in s c S C oV
vielle hä 2?
icht M tzung:
ÖG L I C
H !? M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
Humane Coronaviren Bsp 229E
Langsamer antigener Drift über Jahre
Regelmäßige Zirkulation in den Wintermonaten
https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30548-6/fulltext
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen … Bsp 229E
Eguia RT et al,A human coronavirus evolves antigenically to escape antibody immunity. PLoS Pathog 17(4): e1009453.
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenZukünftige mögliche Entwicklungen
Humane Coronaviren Bsp 229E
Langsamer antigener Drift über Jahre
Regelmäßige Zirkulation in den Wintermonaten
Einschätzung für SARS CoV2 Szenario:
- Wiederkehrende Reinfektionen je nach
epidemischer Aktivität
- Alte CoV haben langsameren Drift als SARS CoV2
https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30548-6/fulltext
- Verlangsamung der Drift wenn SARS CoV2 bereits sehr lange im
Menschen zirkuliert?
Szena
rio fü
r SAR
e he r E in s c S C oV
nicht hätzung: 2?
Wahr
sche i
nlich
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenAktuelle Situation – SARS CoV2
https://outbreak.info/situation-reports#voc
N=20 Stand: 29.03.2022
N= 54 Stand: 06.04.2022
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenAktuelle Situation – SARS CoV2 – neue BA.2 sub-lineage
Mutationen S: L452R und S: F486V
89% davon noch zusätzlich del69/70 dzt. 38 Nachweise (Stand 05.04.2022)
Warum von Bedeutung:
L452 und F486 anigenic sites die bisher noch nicht von Änderungen in BA.2 betroffen waren
L452R präsent in VOC Delta (und auch in Epsilon und Kappa)
- Assoziiert mit verminderter neutralisierender Aktivität monoklonaler AK
(auch bei Rekonvaleszenten und Geimpften)
- Evtl. Assoziiert mit erhöhter Übertragbarkeit ?
F486V bisher sehr selten nachgewiesene Mutation
- F486L in Nerz-Varianten gefunden
- F486 interagiert mit ACE2 Positionen 79, 82 und 83 a hotspot für
ACE2 Unterschiede zwischen Säugetierspezies
https://academic.oup.com/ve/article/8/1/veac023/6550415
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenRekombinationen
1.Nachweis N Gebiet
13.12.2021 81 F (70), DK (8), BEL-NL-GER (1)
19.01.2022 763 UK growth rate +9,8%
07.01.2022 39 UK
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenRekombinationen
XD-Variante
https://www.gisaid.org/hcov19-variants/
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – VirusmutantenReinfektionen / Durchbruchsinfektionen
Individuell abhängig von:
Immunsystem, AK Status, Infektionsstatus, sekretorischen Antikörpern,
Viruslast bei Infektion,…….
Population wird wieder empfänglich wenn:
- Virale Evolution, genetische Veränderungen der antigenen
Eigenschaften
- Abnehmende Immunität über die Zeit (waning immunity)
- Neue Geburtenkohorte die noch niemals mit dem Virus in
Berührung kam (naive Gruppe)
M. Redlberger-Fritz
Giftiger Livestream – Virusmutanten„Die Zukunft kann man am besten voraussagen, wenn man sie selbst gestaltet. “
Danke für Ihre Aufmerksamkeit
M. Redlberger-Fritz
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