Cannabis Schädlicher Gebrauch, Abhängigkeit und psychische Folgeerkrankungen - Dr. Patrik Roser
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Cannabis Schädlicher Gebrauch, Abhängigkeit und psychische Folgeerkrankungen Dr. Patrik Roser Psychiatrische Dienste Aargau AG Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen
Gliederung 1. Epidemiologie 2. Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem 3. Psychische Wirkungen bei einmaligem Konsum 4. Psychische Wirkungen bei chronischem Konsum 5. Cannabis und Psychose 6. Exkurs: Therapeutisches Potential von Cannabinoiden 7. Zusammenfassung 19.03.2018 2
1. Epidemiologie 19.03.2018 3
Epidemiologie
Anteil der 15- bis 34-Jährigen, die während der letzten 30 Tage Cannabis
konsumiert haben
Europäische Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (EMCDDA), 2016
19.03.2018 4Epidemiologie
Häufigkeit des aktuellen
Cannabiskonsums in den
letzten 30 Tagen nach Alter
und Geschlecht
Suchtmonitoring Schweiz, 2015
19.03.2018 5Epidemiologie
Hauptproblemsubstanz bei Eintritt in eine ambulante oder stationäre
Suchthilfeeinrichtung bei unter 25-jährigen Klienten
act-info, 2016
19.03.2018 6Cannabis-Legalisierung
Cannabis-Legalisierung
Stand: Nov 2016
USA: Alaska, Arizona, Colorado,
Massachusetts, Nevada, Oregon,
Washington, Washington DCCannabis-Legalisierung
Cannabis use
USA: Medical Marijuana Laws (MML)
Cannabis use disorder
Hasin et al. (2017) JAMA Psychiatry
19.03.2018 92. Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem 19.03.2018 10
Cannabis Cannabis sativa (Hanf)
Cannabis
Haschischöl
THC-Gehalt: > 30%
Haschisch
THC-Gehalt: bis 30%
Marihuana
THC-Gehalt: bis 12%
Sinsemilla: bis 22%
Mehmedic et al. (2010) J Forensic SciCannabis
THC-Gehalt
CBD-Gehalt
ElSohly et al. (2016) Biol PsychiatryExogene Cannabinoide
> 500 Inhaltsstoffe
> 100 Cannabinoide
∆-9-Tetrahydrocannabinol-Typ (∆-9-THC)
∆-8-Tetrahydrocannabinol-Typ (∆-8-THC)
Cannabidiol-Typ (CBD)
Cannabigerol-Typ (CBG)
Cannabichromen-Typ (CBC)
Cannabicyclol-Typ (CBL)
Cannabielsoin-Typ (CBE)
Cannabinol-Typ (CBN)
Cannabinodiol-Typ (CBDL)
Cannabitriol-Typ (CBTL)
Cannabivarin-Typ (CBV)
Cannabidivarin-Typ (CBDV)
Stand: 2015 ∆-9-Tetrahydrocannabivarin-Typ (∆-9-THV)Exogene Cannabinoide
CB1-Agonismus CB1-Antagonismus Alternativer
Wirkmechanismus
Natürlich
∆9-Tetrahydro-
Cannabidiol (CBD)
cannabinol (THC)
Synthetisch
Rimonabant
19.03.2018 15Exogene Cannabinoide
HWZ 18-96 h
Fettgewebe
11-OH-THC (psychoaktiv)
∆9-Tetrahydrocannabinol (THC)
HWZ 12-33 h
HWZ 4-6 d
Ausscheidung:
Fettgewebe
• Faeces (ca. 70%)
• Urin (ca. 30%)
THC-COOH (nicht psychoaktiv)Exogene Cannabinoide
Befund Beurteilung
THC-COOH < 5 ng/ml Einmaliger und Verdacht auf gelegentlichen Konsum
THC-COOH < 5 ng/ml Gelegentlicher Konsum
+ THC positiv
THC-COOH ≥ 5 und < 75 ng/ml Erheblicher Konsum und Verdacht auf regelmäßigen
Konsum
THC-COOH ≥ 75 ng/ml regelmäßiger Konsum
Daldrup et al. (2000) Blutalkohol
19.03.2018 17Cannabinoidrezeptoren
zentral peripher
v.a. Nervensystem v.a. Immunsystem
Devane et al. (1988) Mol Pharmacol Munro et al. (1993) NatureCannabinoidrezeptoren
Zerebraler Kortex
Striatum
Zerebellum
Hypothalamus
Amygdala
Hippokampus
CB1-R-PET Terry et al. (2010) J Nucl MedEndogene Cannabinoide N-Arachidonylethanolamid (Anandamid, AEA) 2-Arachidonylglycerol (2-AG) Devane et al. (1992) Science Mechoulam et al. (1995) Pharmacol Biochem
Endogene Cannabinoide
retrograde Neuromodulation
eC-Synthese „on demand“
Freund et al. (2003) Physiol Rev3. Psychische Wirkungen bei
einmaligem Konsum
19.03.2018 22Akute psychische Wirkungen
Reaktion Symptomatik
affektiv gehobene Stimmungslage bis hin zur Euphorie („High“-Gefühl), grundlose
Heiterkeit, Albernheit und Lachlust, innere Gelassenheit und
Zufriedenheit, globalen Passivität, Apathie und Lethargie
sensorisch verstärkte Wahrnehmung externer sensorischer Stimuli, Gefühl einer
Bewusstseinserweiterung, manifeste Wahrnehmungs- und
Erlebnisstörungen im Sinne von illusionären Verkennungen,
Pseudohalluzinationen und Synästhesien
somatisch Körperschemastörungen mit einem veränderten Identitätserleben bis hin
zu Depersonalisations- und Entfremdungserlebnissen
kognitiv Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, der Konzentrationsfähigkeit und
des Kurzzeitgedächtnisses, Störungen der Zeitwahrnehmung,
Veränderungen des formalen Denkablaufs und der Psychomotorik
Iversen LL (2008) The Science of Marijuana
Solowij N (2006) Cannabis and Cognitive Functioning
19.03.2018 234. Psychische Wirkungen bei
chronischem Konsum
19.03.2018 24Chronische psychische Wirkungen 1. Abhängigkeit vom Cannabistyp 2. Anhaltende kognitive Störungen 3. Amotivationales Syndrom 4. Cannabis-induzierte Psychosen 19.03.2018 25
Abhängigkeit
vom Cannabistyp
Häufigkeit • 4 - 7 % aller Cannabiskonsumenten (D)
• 15 - 20 % aller Cannabiskonsumenten (USA, AUS)
Abhängigkeitstyp • deutliche psychische Abhängigkeit
• mässige körperliche Abhängigkeit
Abhängigkeitskriterien • Kontrollverlust (94 %)
• Entzugssymptome (90 %)
• Toleranzentwicklung (70 %)
• Craving (53 %)
• soziale und berufliche Einschränkungen (44 %)
• Konsum trotz bekannter negativer Konsequenzen (35 %)
Risikofaktoren • Alter bei Konsumbeginn < 16 Jahre ist mit 28,5-fach erhöhtem
Risiko für Abhängigkeit im Alter > 21 Jahre assoziiert
• hoher THC-Gehalt und geringer CBD-Gehalt
Fergusson et al. (2003) Arch Gen Psychiatry
Perkonigg et al. (1999) Addiction
Swift et al. (2001) Drug Alcohol Depend
19.03.2018 26Entzugssyndrom
Beginn 1 - 3 Tage nach Absetzen
Dauer 4 - 14 Tage (in Abhängigkeit von der Schwere der Abhängigkeit)
Symptomatik • Craving
• Stimmungsschwankungen
• Nervosität, Anspannung, Unruhe, Angst
• Ablenkbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität
• Schlafstörungen, ggf. Albträume
• Appetitminderung
• Schwitzen, v.a. nachts
• Zittern
• Hitzegefühl, Hitzewallungen
• Diarrhoe, Verdauungsstörungen
• Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen
Psychometrie Cannabis Withdrawal Scale Allsop et al. (2011) Drug Alcohol Depend
Budney et al. (2001) Arch Gen Psychiatry
19.03.2018 275. Cannabis und Psychose 19.03.2018 28
Cannabis und Psychose
Lebenszeitprävalenzen für Missbrauch und Abhängigkeit
40
35
30
25
% 20
15
10
5
50
0
45
Alkohol illegale Drogen 40
35
Allgemeinbevölkerung Schizophrenie 30
% 25
20
15
10
5
0
Schizophrenie Depression Angst
Regier et al. (1990) JAMACannabis und Psychose
Lebenszeitprävalenz für eine schizophrene Psychose
8
7
6
5
% 4
3
2
1
0
Allgemeinbevölkerung Alkohol illegale Drogen
Regier et al. (1990) JAMACannabis und Psychose
Cannabis ist die häufigste konsumierte Substanz bei schizophrenen
Patienten
Cannabis
Alkohol
Stimulanzien
Polytoxikomanie
Mauri et al. (2006) Clin Pract Epidemiol Ment HealthCannabis und Psychose
Verlauf und Prognose:
• früheres Ersterkrankungsalter
• ausgeprägtere psychotische Symptome, v.a. Positivsymptome
• häufigere psychotische Rückfälle
• schlechtere Behandlungscompliance
• häufigere notfallmäßige Vorstellungen und stationäre Aufnahmen
• höhere Chronifizierungsrate
• schlechteres psychosoziales Funktionsniveau
Linszen et al. (1994) Arch Gen Psychiatry
Zammit et al. (2008) Br J PsychiatryModell der sekundären
Suchtentwicklung („Selbstmedikation“)
Schizophrenie Antipsychotika
Anspannung
Anhedonie
Angst
Antriebsarmut Unruhe Anhedonie
Halluzinationen
soz. Rückzug
Schlafstörungen
Konsum Konsum Konsum Konsum
dämpfender aktivierender dämpfender aktivierender
Substanzen Substanzen Substanzen Substanzen
(Alkohol, Cannabis) (Amphetamine) (Alkohol, Cannabis) (Amphetamine)
Khantzian et al. (1985) Am J PsychiatryModell der Psychoseinduktion
10 Studien
N = 66.816
Dosis-Wirkungs-Beziehung
OR 3.90
Marconi et al. (2016) Schizophr BullModell der Psychoseinduktion
5
OR 4.5
Psychoserisiko im 26. Lj.
4
3
Alter-Wirkungs-
OR 1.65 Beziehung
2
1
0
Cannabiskonsum Cannabiskonsum
im 15. Lj. im 18. Lj. Arseneault et al. (2002) BMJ
19.03.2018 35Gen-Umwelt-Interaktion
Cannabis nur eine Komponente bei der
COMT Ätiologie der Schizophrenie
→ genetische Prädisposition
→ Alter bei Erstkonsum
→ frühe Traumata
→ Migrationsstatus
Trauma
→ Urbanität
Henquet et al. (2008) Schizophr BullModell der Psychoseinduktion
Collip et al. (2008) Schizophr BullModell der gemeinsamen
ätiologischen Faktoren
gemeinsame neurobiologische
Grundlage
schizophrene Vulnerabilität
Symptomatik für Sucht
→ Dysfunktion des zentralen dopaminergen Systems ?
Aus: Gouzoulis-Mayfrank (2007) Komorbidität Psychose und SuchtDopaminerges System
Mesokortikale Projektionen
Mesolimbische Projektionen
Ventrales tegmentales Areal (VTA)
Substantia nigra
Aus: Stahl (2013) Essential PsychopharmacologyDopamin-Hypothese
der Schizophrenie
Stress Drogen
Genetik
Dopaminerge
„final common pathway“
Dysregulation
Frontale Striatale
Hypoaktivität Hyperaktivität
Negativ- Positiv-
symptome symptome
Carlsson (1978) Am J Psychiatry
Davis et al. (1991) Am J Psychiatry
Kapur et al. (2005) Schizophr ResCannabis und Psychose
Dopaminerge
Dysregulation
?Cannabis und Psychose
N=22
Placebo
CB1-R-Agonist THC induziert 2.5 mg THC
Schizophrenie-typische Positiv- und 5 mg THC
Negativsymptome sowie kognitive
Defizite bei gesunden Probanden
D‘Souza et al. (2004) NeuropsychopharmacologyCannabis und Psychose
N=13
CB1-R-Agonist THC verstärkt Positiv- und
Negativsymptome sowie kognitive
Defizite bei schizophrenen Patienten D‘Souza et al. (2005) Biol PsychiatryCannabis und Psychose
Dopaminerge
Dysregulation
?
CB1-R THCCannabis und Psychose
CB1-R-Aktivierung vermindert
Dopaminausschüttung im
präfrontalen Kortex der Ratte
→ präfrontale Hypoaktivität
Verrico et al. (2003) Synapse
CB1-R-Aktivierung erhöht
Dopaminausschüttung im
Striatum der Ratte
→ striatale Hyperaktivität
Sperlágh et al. (2009) Neurochem IntCannabis und Psychose
CB1-R-Aktivierung mittels THC
erhöht Dopaminausschüttung im
Striatum gesunder Probanden
→ striatale Hyperaktivität
[11C]-Racloprid-PET; N=7
Bossong et al. (2009) NeuropsychopharmacologyCannabis und Psychose
CB1-R-Aktivierung mittels THC erhöht Dopamin-
ausschüttung im Striatum schizophrener Patienten
→ striatale Hyperaktivität
[18F]-Fallyprid-PET; N=8 Kuepper et al. (2013) PLoS ONE
19.03.2018 47Cannabis und Psychose
Dopaminerge
Dysregulation
+
?
CB1-R THCCannabis und Psychose
Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF schizophrener Patienten
*
Kontrollen: N=11
SCZ: N=10
AEA PEA OEA Leweke et al. (1999) NeuroreportCannabis und Psychose
Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF prodromaler Patienten
Kontrollen: N=81
Prodrom: N=27
Koethe et al. (2009) Br J PsychiatryCannabis und Psychose
Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF schizophrener Patienten
ohne Medikation bzw. mit atypischen Antipsychotika
C (Kontrollen): N=84
S-N (SCZ Ø Antipsychotikum): N=47
S-AT (SCZ + Atypikum): N=34
S-CT (SCZ + Typikum): N=37
D (Demenz): N=13
AD (Depression): N=22
Giuffrida et al. (2004) NeuropsychopharmacologyCannabis und Psychose
Kein Unterschied zwischen schizophrenen Patienten mit
konventionellen Antipsychotika und gesunden Kontrollen
C (Kontrollen): N=84
S-N (SCZ Ø Antipsychotikum): N=47
S-AT (SCZ + Atypikum): N=34
S-CT (SCZ + Typikum): N=37
D (Demenz): N=13
AD (Depression): N=22
Giuffrida et al. (2004) NeuropsychopharmacologyCannabis und Psychose
Schizophrenie
∅ AP AAP KAP
D2-R
AEA AEA AEACannabis und Psychose
Negative Korrelation zwischen
AEA-Konzentration und
psychotischer Symptomatik (PANSS)
→ protektive Eigenschaften von AEA ?
Giuffrida et al. (2004) NeuropsychopharmacologyCannabis und Psychose
Gegenregulation
der dopaminergen
Dysfunktion via
AEA und CB1-R
Leweke et al. (2016) Biol PsychiatryCannabis und Psychose
Dopaminerge
−
Dysregulation
−
+ ?
AEA CB1-R THCCannabis und Psychose
Kuepper et al. (2010) Schizophr ResCannabis und Psychose
Downregulation der AEA-Aktivität durch hohen Cannabiskonsum
bei Antipsychotika-naiven schizophrenen Patienten
N=25 N=19
N=55 N=26
Leweke et al. (2007) Schizophr ResCannabis und Psychose
Dopaminerge
−
Dysregulation
+
+ −
+ ?
AEA CB1-R THC6. Exkurs: Therapeutisches Potential von
Cannabinoiden
19.03.2018 60Exogene Cannabinoide
CB1-Agonismus CB1-Antagonismus Alternativer
Wirkmechanismus
Natürlich
∆9-Tetrahydro-
Cannabidiol (CBD)
cannabinol (THC)
Synthetisch
WIN 55,212-2 Rimonabant
19.03.2018 61Therapeutisches Potential
CBD hemmt AEA-Wiederaufnahme (via Blockade des AEA-Transporters) und
AEA-Hydrolyse (via Blockade der FAAH) und steigert synaptische AEA-
Konzentration
Bisogno et al. (2001) Br J PharmacolRCT Cannabidiol vs. Amisulprid
CBD steigert AEA-Konzentration im Serum schizophrener Patienten
CBD: 800 mg/d; t=4 Wochen; N=20
AMI: 800 mg/d; t=4 Wochen; N=19
Leweke et al. (2012) Transl PsychiatryRCT Cannabidiol vs. Amisulprid
Leweke et al. (2012) Transl PsychiatryRCT Cannabidiol vs. Amisulprid
Leweke et al. (2012) Transl PsychiatryCannabis und Psychose
−
CBD
−
FAAH
+
AEA CB1-R7. Zusammenfassung 19.03.2018 67
Zusammenfassung • Konsum von Cannabis ist für die psychische Gesundheit nicht unbedenklich • Regelmässiger Konsum von Cannabis kann eine Abhängigkeit einschliesslich Toleranzentwicklung und Entzugssyndrom zur Folge haben • Psychische Wirkungen von Cannabis werden über THC und CB1-R vermittelt • Exzessiver und frühzeitiger Konsum von Cannabis erhöht das Risiko für manifeste psychische Störungen, insbesondere für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose • THC führt zu einer dopaminergen Dysfunktion mit nachfolgenden psychotischen Symptomen • Endogene Cannabinoide wirken der dopaminergen Dysfunktion im Sinne eines Gegenregulationsmechanismus‘ entgegen • CBD erhöht die endocannabinerge Aktivität und zeigt antipsychotische Eigenschaften 19.03.2018 68
Fragen und Anmerkungen 19.03.2018 69
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