DER METHUSALEM-COCKTAIL - MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT
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Die Fruchtfliege Droso-
phila melanogaster wird nur
zwei bis drei Millimeter
groß. Mit einem Pinsel
können Wissenschaftler
Tiere mit unterschied-
lichen Merkmalen vonein-
ander trennen.
F o t o: F r a n k V i n k e n
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Der Methusalem-
Cocktail
Text: Kl aus Wilhelm
Max Planck Forschung · 1 | 2020
wissen
Aus
biologie & medizin
Das ewige Leben können Linda
Partridge und ihr Mitarbeiter Sebastian
Grönke am Kölner Max-Planck-Institut
für Biologie des Alterns nicht verspre-
chen – aber zumindest ein gesünderes Leistung wie sonst nur im Jugend im Alter können wir sicher verrin- 57
Leben. An Fruchtfliegen und Mäusen alter“, erklärt Grönke. gern.“ Fast ein ganzes Forscherleben
haben die Forscher bereits ganz er- hat sie damit verbracht, das Altern
Zusätzlich zu einer täglichen Portion von Zellen, Geweben und Organis-
staunliche Erkenntnisse über das Älter- Rapamycin sind aber noch zwei wei- men zu verstehen. Heute leitet sie
werden gewonnen, die auch uns tere Medikamente im Futter: Li- Forscherteams am Max-Planck-In
Menschen zugutekommen werden. thium, bekannt als Stimmungs stitut in Köln und am University
stabilisator zur Behandlung der De- College in London. Da sich viele
pression, sowie ein Wirkstoff na- Vorgänge im Körper über Artgren-
mens Trametinib, der in der The- zen hinweg ähneln, forschen die
Für die Fruchtfliegen von Sebastian rapie von Krebspatienten eingesetzt Wissenschaftler vor allem an Fliegen
Grönke sind die Röhrchen mit dem wird. „Der Dreiercocktail verlängert und Mäusen. „Die Zeit drängt, denn
Kürzel „Rapa“ ein Sechser im Lotto die übliche Lebensdauer der Frucht- die Lebenserwartung wird in vielen
– wer es dort hineingeschafft hat, ist fliegen um fast 50 Prozent“, erklärt westlichen Industrieländern weiter
auch im hohen Fliegenalter von zwei Linda Partridge, die am Kölner steigen“, sagt Partridge. Berechnun-
Monaten noch fit wie ein Turnschuh. Max-Planck-Institut die Abteilung gen zufolge werden etwa in Deutsch-
Die Abkürzung steht für „Rapamy- „Biologische Mechanismen des Al- land im Jahr 2060 mehr als zehn Mil-
cin“ – die wahrscheinlich vielver- terns“ leitet. Dank der Medikamente lionen über 80-Jährige leben. Jedes
sprechendste Anti-Aging-Substanz sind einige der Sechsbeiner vier Mo- fünfte Baby, das heute geboren wird,
unserer Zeit. nate alt geworden – das höchste je könnte 100 Jahre alt werden.
durch die Gabe von Medikamenten
Bekommen die Fliegen das eigentlich erreichte Alter. Normalerweise ist Gene spielen beim Altwerden ledig-
als Immunblocker nach Nierentrans- für die Tiere zwischen zwei und drei lich eine Nebenrolle: „Ihr Anteil an
plantationen eingesetzte Rapamycin Monaten Schluss. der Lebenserwartung beträgt we-
verabreicht, leben sie nicht nur deut- niger als 20, vielleicht sogar weni-
lich länger – sie bleiben auch gesün- Ergebnisse wie diese stimmen Partridge ger als zehn Prozent“, erklärt die
der. Messen können das die Max- optimistisch, dass auch der Mensch Biologin. Eine wesentlich größere
Planck-Forscher mithilfe eines spe- bis ins hohe Alter weitgehend gesund Bedeutung haben Umweltein-
ziellen Fitnesstests für Fliegen: „Mit bleiben kann. „Wir werden den Tod flüsse, das individuelle Verhalten so-
Rapamycin im Futter bringen sie im nicht abschaffen können“, sagt sie, wie der gesellschaftliche und wirt-
Alter von 60 Tagen noch die gleiche „aber Krankheit und Gebrechlichkeit schaftliche Status eines Menschen.
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Gesundheitsschädliche Angewohn- die Lebensdauer und Gesundheit
heiten wie Rauchen und Alko- im Alter positiv beeinflussen: Ein
holkonsum zum Beispiel verrin- hoher Gehalt an Proteinen bezie-
gern nachgewiesenermaßen die hungsweise Aminosäuren lässt die
Lebenserwartung. Fruchtfliegen früher sterben. Im
Gegenzug legen die Insekten viele
Experimente an unterschiedlichen Eier. Umgekehrt werden die Flie-
Tierarten fördern immer neue Stell- gen älter, wenn sie Futter mit weni-
schrauben zutage, mit denen sich of- ger Protein fressen. Der Preis: ver-
fenbar die biologische Uhr zurück- ringertes Wachstum und geringere
drehen lässt. So hat vor zwei Jahren Fruchtbarkeit.
ein Befund von Partridges Instituts-
kollegen Dario Valenzano für Aufse- Die Wissenschaftler wollten es aber
hen gesorgt. Demnach leben Fische noch genauer wissen. „Unsere Er-
länger, wenn sie die Mikroorganis- gebnisse zeigen, dass nicht alle Ami-
F o t o s: F r a n k V i n k e n
men aus dem Darm jüngerer Artge- nosäuren gleich wichtig sind. Ent-
nossen fressen. Und amerikanische scheidend für die Lebenserwartung
Kollegen haben das Blutplasma äl- und die Gesundheit sind essenzielle
terer Mäuse durch das Plasma jün- Aminosäuren wie Leucin, Isoleucin
gerer Tiere ausgetauscht und damit oder Valin“, erklärt Grönke. Diese
eine verblüffende Wirkung auf den kann der Körper nicht selbst herstel-
Alternsprozess erzielt. len, sie müssen deshalb mit der Nah-
rung aufgenommen werden. Essen-
Bei vielen Tieren beeinflussen vor al- zielle Aminosäuren regulieren den
lem Bewegung und Ernährung das sogenannten TOR-Signalweg, der
Tempo des Alterns. So leben Mäuse, an wichtigen Alternsprozessen in
die mit 60 Prozent ihres normalen Zellen beteiligt ist.
Futters auskommen müssen, erheb-
58 lich länger als ihre Artgenossen auf Bei Mäusen beobachteten die Forschen-
Standarddiät und bleiben gesünder. den das gleiche Phänomen. Aus ei-
Auch für Affen ist die lebensverlän- ner Studie weiß man, dass gerin-
gernde Wirkung einer Diät bei aus- gere Mengen bestimmter essenzi-
reichender Versorgung mit Vitami- eller Aminosäuren sich auch beim
nen und Mineralien nachgewiesen. Menschen positiv auf die Gesund-
In den letzten Jahren keimte in Par heit auswirken. Ob dies auch die Le-
tridge und ihrem Team allerdings benserwartung verlängert, ist jedoch
der Verdacht, dass möglicherweise noch unbekannt. Die Wissenschaft-
nicht die geringere Kalorienzahl ein ler haben zudem anhand der im Erb-
längeres und gesünderes Leben im gut kodierten Proteine den Bedarf an
Alter ermöglicht, sondern einzelne Aminosäuren von Fruchtfliegen be- Im Labor von Linda Partridge und
Sebastian Grönke leben die Fruchtflie-
Komponenten in der Nahrung. Sind rechnet. „Auf diese Weise haben wir gen in etwa fingerlangen Röhrchen,
zu viele davon im Essen, sinkt dieser eine Spezialdiät für Fruchtfliegen die mit einem gasdurchlässigen Stopfen
Überlegung zufolge die Lebenser- entwickelt, bei der weder ein Man- verschlossen werden.
wartung, und das Risiko von Alters- gel noch ein Überschuss an Amino-
erkrankungen steigt. säuren entsteht“, sagt Grönke. „Die
so gefütterten Tiere werden frü-
Im Labor weist Sebastian Grönke auf her satt und fressen deshalb weni-
ein unscheinbares Regal mit Dut- ger. Trotzdem wachsen sie schneller,
zenden Dosen. Darin enthalten: werden größer und legen mehr Eier
Chemikalien für das Futter der Flie- als ihre Artgenossen mit Standard-
gen. In einem langwierigen Prozess futter. Und trotzdem leben sie genau
haben Partridges Mitarbeiter in so lang“, sagt Grönke.
London eine Fliegennahrung entwi-
ckelt, deren Zusammensetzung bis Die verringerte Menge an essenziellen
ins Kleinste festgelegt ist und sich Aminosäuren wirkt auf ein Netz-
deshalb nach Belieben verändern werk aus Signalwegen in den Zellen,
lässt. Auf diese Weise hat Grönke he- das als IIT-Netzwerk bezeichnet
rausgefunden, welche Inhaltsstoffe wird. Es ist in so unterschiedlichen
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Fitnesstest für Fliegen:
Nur körperlich leistungs-
fähige Individuen können in
den Röhrchen schnell nach
oben klettern. Sind die Ersten
im linken Röhrchen oben
angekommen, wird der obere
Teil nach rechts versetzt,
und die nächste Runde
beginnt. Die Fliegen werden
durch sanftes Klopfen wieder
auf den Boden befördert und
müssen dann erneut nach
oben klettern. Dieser Ablauf
wird fünfmal wiederholt,
bis die Fittesten unter den
Fliegen ganz rechts angekom-
men sind.
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Organismen wie der Fruchtfliege bis die verfügbare Nahrung anzupassen. allein wirkt negativ auf den Fettstoff-
hin zum Menschen aktiv und steuert Eine reduzierte Nahrungsaufnahme wechsel, Lithium scheint diesen Ef-
Entwicklung, Zellvermehrung, bremst offenbar die Aktivität des fekt dann wieder aufzuheben.
Wachstum, Fortpflanzung und die Netzwerkes.
Reaktion auf Stress. Zum Netz- Medikamente für ein langsameres und
werk gehören der sogenannte Insu- Auch die Medikamente Lithium, Tra- gesünderes Altwerden – völlig ab-
lin/IGF-1- sowie der mTOR-Sig- metinib und Rapamycin wir- wegig ist die Vorstellung also nicht
nalweg mit jeweils vielen verschie- ken auf verschiedene Signalstoffe mehr. Das Diabetesmedikament
denen Signalmolekülen, die wich- des IIT-Netzwerks und fahren es Metformin ist ein weiterer Kandi-
tigsten davon IGF-1 und mTOR. herunter. Jede einzelne Substanz dat dafür. In den USA soll in Kürze
Fliegen und Mäuse, die veränderte verlängert die Lebensdauer der Flie- in einem Großversuch mit mehre-
Gene für diese Moleküle besitzen, gen um durchschnittlich elf Prozent. ren Tausend Menschen die Wirkung
altern langsamer und werden so zu Zwei davon erhöhen die Lebenser- auf die Lebenserwartung unter-
wahren Methusalems. Wie ein fei- wartung um etwa 30, alle zusammen sucht werden. Solche Medikamente
ner Sensor misst das IIT-Netzwerk um fast 50 Prozent. Gleichzeitig er- könnten Menschen zugutekommen,
den Nährstoffstatus im Körper, um gänzen sie sich darin, die Nebenwir- denen auch eine optimale Ernäh-
den Stoffwechsel an den Bedarf und kungen zu verringern: Rapamycin rung nicht zu einem längeren Leben
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verhelfen kann. Und den meisten Zelltypen reagieren dann unter- Qualität der Mitochondrien, der zel-
Menschen fällt es sowieso schwer, schiedlich“, erklärt Partridge. Von lulären Energiekraftwerke. Auch
sich jahrzehntelang an Ernährungs- den 6000 untersuchten Proteinen dies verlängert die Lebenszeit der
vorgaben zu halten. werden 2400 in Gehirn, Muskeln, Tiere. Das IIT-Netzwerk kontrol-
Darm und Fett unterschiedlich liert also in verschiedenen Gewe-
Auf der Suche nach weiteren An- stark gebildet. Der Darm beispiels- ben unterschiedliche lebensverlän-
ti-Aging-Kandidaten haben die For- weise produziert bei schwach akti- gernde Prozesse.
schenden in einer Substanzdaten- vem IIT-Netzwerk mehr Enzyme,
bank nach Wirkstoffen mit bereits die die Qualität der Proteinsynthese Hinzu kommt, dass sich äußere Ein-
bekannten Nebenwirkungen ge- flüsse je nach Alter unterschiedlich
fahndet und mithilfe von Compu- auf verschiedene Gewebetypen aus-
termodellen berechnet, ob diese an wirken. Die Max-Planck-Forscher
Signalmoleküle des IIT-Netzwerks haben beispielsweise junge und äl-
binden. tere Mäuse auf Diät gesetzt und
die Auswirkungen auf die Lebenser-
Auf den Punkt
Und sie wurden schnell fündig: Ein gebracht wartung gemessen. Bei den jungen
Wirkstoff namens Tanespimycin hat Tieren lief alles wie erwartet: Der
bereits im Modellorganismus der Al- Das IIT-Netzwerk Verzicht auf Nahrung ließ die Na-
tersforscher schlechthin – dem Fa- beeinflusst das Altern eines ger zu wahren Greisen heranreifen,
denwurm Caenorhabditis elegans – Organismus maßgeblich. die selbst im Alter noch vergleichs-
Werden Gene dieses Systems
sein Potenzial bewiesen. Er blockiert weise gesund waren. Die Tiere, die
aus Signalwegen in Zellen
das Hitzeschockprotein Hsp90 und gehemmt, steigt die Lebens- sich erst spät im Leben einschränken
verringert die Zahl der sogenannten erwartung. mussten, profitierten dagegen kaum
seneszenten Zellen. Diese ausgereif- noch oder gar nicht mehr.
ten Zellen werden im Alter immer Weniger Nahrung und
essenzielle Aminosäuren
mehr und schütten Stoffe aus, die verringern die Aktivität des Eine Analyse der Genaktivität ergab,
eine chronische Entzündung för- IIT-Netzwerks. Fruchtflie- dass sich zum Beispiel die Leber
dern. Dadurch begünstigen sie typi- gen und Mäuse leben daher schnell an die neue Ernährung an-
60 sche Alterserkrankungen wie Herz- in Laborversuchen länger, passt. Im Fettgewebe dagegen beob-
wenn sie auf eine ausgewo-
infarkt oder Krebs. In jüngeren Jah- gene Diät gesetzt werden. achteten die Forscher eine Art Ge-
ren werden die Zellen noch vom Im- dächtniseffekt: Die Vorläuferzellen
munsystem entfernt. Im Alter hin- Eine Kombination von der eigentlichen Fettzellen scheinen
gegen werden sie von genau diesem Rapamycin, Lithium und durch den Lebensstil in jungen Jah-
Trametinib verlängert
Hsp90-Protein vor der Zerstörung die Lebenserwartung von ren so geprägt zu sein, dass eine ver-
geschützt. Fruchtfliegen deutlich. Die änderte Ernährung die Aktivität der
Medikamente drosseln eben- Fettgene nicht mehr verändern kann.
Tanespimycin kann zwar wegen seiner falls das IIT-Netzwerk. So kommt es, dass die erst spät fas-
starken Nebenwirkungen nicht ein- Manche Gewebetypen wie
tenden Mäuse zwar an Gewicht ver-
fach so verabreicht werden. „Mit das Fettgewebe besitzen eine lieren, die Gene im Fettgewebe aber
einer kurzzeitigen lokalen Anwen- Art Gedächtnis für Umwelt- ähnlich aktiv sind wie die von Tieren
dung könnte man aber unter Um- einflüsse und Lebensstil. mit normaler Ernährung. Außerdem
ständen altersbedingte Erkrankun- Deshalb verlängert eine ändert sich die Fettzusammenset-
Umstellung der Ernährung
gen bekämpfen – zum Beispiel eine bei Mäusen die Lebens- zung bei alten Mäusen nicht mehr so
Makuladegeneration im Auge, die erwartung nur, wenn sie be- stark. Die verschiedenen Fettmole-
häufigste Ursache von Altersblind- reits bei jungen Erwachsenen küle haben unterschiedliche Funkti-
heit“, erklärt Partridge. Die For- erfolgt. onen: Triglyceride zum Beispiel wir-
scher untersuchen deshalb, ob Wirk- ken als Speicherfette, Phospholipide
stoffe, die auf das IIT-Netzwerk ab- als Membranbausteine, Cholesterole
zielen, den Alterungsprozess im ge- als Signalstoffe.
samten Körper verzögern können,
auch wenn sie nur in einzelnen Ge- Das Fettgewebe spielt also eine wich-
weben aktiv werden. Dazu haben kontrollieren. „Das allein kann die tige Rolle für das Altern des Körpers.
sie analysiert, ob Gehirn-, Mus- Lebensspanne des gesamten Orga- Die Ernährungsweise wirkt sich dort
kel-, Darm- und Fettgewebe einer nismus verlängern“, so Partridge. vor allem auf die Mitochondrien aus.
Fruchtfliege die gleichen Proteine Wird das IIT-Netzwerk dagegen im Wenn die Tiere weniger Nahrung
herstellen, wenn das IIT-Netzwerk Fettgewebe der Fliege herunterge- aufnehmen, werden diese Energie-
weniger aktiv ist. „Das ist aber offen- fahren, werden ganz andere Proteine produzenten der Zellen vermehrt
bar nicht der Fall: Die verschiedenen gebildet. Diese verbessern die gebildet – allerdings nur, wenn sie
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Überlebenswahrscheinlichkeit
in prozent
maximale Lebensdauer
einer Fruchtfliege 98% 84% 64% 54% 28% 14%
ALLE
Rapamycin 100% 98% 90% 72% 62% 48% 20%
ALLE
Lithium 100% 99% 98% 82% 62% 48% 20%
ALLE
Gr a f i k : G C O M e di e nage n t u r
Trametinib 100% 99% 97% 83% 72% 56% 30%
ALLE
Kombination Rapamycin,
Lithium und Trametinib 100% 100% 100% 100% 98% 95% 82% 21% 18%
ALLE
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
lebensdauer in tagen
schon früh im Leben weniger fres- Erbgut genau bewirken, ist noch ein Entdeckung aus den Labors der Köl- 61
sen. „Früh“ heißt im Fall der Mäuse Rätsel. ner Forscher bieten. Zusammen mit
schon nach ein paar Monaten, wie Kollegen des Leiden University Me-
eine weitere Studie der Kölner For- Die reduzierte Nahrungsaufnahme dical Center in den Niederlanden ha-
scher ergeben hat. Dem Gedächtnis- wirkt sich offenbar auf solche alters- ben sie in Blutproben von mehreren
effekt liegen möglicherweise soge- abhängigen epigenetischen Verän- Zehntausend Menschen nach Mole-
nannte epigenetische Veränderun- derungen aus. Gleichzeitig kurbelt külen gesucht, welche die noch zur
gen am Erbgut zugrunde. Durch die sie eine Umprogrammierung des Verfügung stehende Lebenszeit ei-
Anheftung kleiner Molekülgruppen Fettstoffwechsels an. Sie bewahrt nes Menschen anzeigen. Nach einer
an die DNA werden Gene an- oder den Körper vor einer erhöhten Fett- umfangreichen Analyse haben die
abgeschaltet. Auf diese Weise kön- ablagerung in der Leber sowie einer Wissenschaftler 14 Biomarker iden-
nen Umwelteinflüsse vergleichs- Insulinresistenz – einem typischen tifiziert; darunter sind verschiedene
weise schnell die Gene beeinflussen Anzeichen von altersbedingtem Aminosäuren, der Gehalt an „gu-
und ihre Auswirkungen sogar an die Typ-2-Diabetes. tem“ und „schlechtem“ Choleste-
nächste Generation weitergegeben rin, Fettsäuren und Signalmoleküle
werden. Will man die Ergebnisse der Studien für Entzündungen. Zunächst sollen
an den Mäusen auf den Menschen diese Zeigermoleküle für die Alters-
Studien in den USA haben gezeigt, dass übertragen, müsste man sagen: Wer forschung an Tieren sowie in klini-
ein Teil der epigenetischen Verände- lange leben will, muss früh damit schen Studien an Menschen einge-
rungen altersabhängig ist. Das bio- anfangen. „Unsere Ergebnisse zei- setzt werden. Eines Tages könnten
logische Alter eines Menschen lässt gen, dass man sich schon von klein junge Menschen aber anhand von
sich auf diese Weise an rund 350 auf entsprechend ernähren sollte. Biomarkern im Blut mit hoher Si-
DNA-Veränderungen mit verblüf- Der Grundstein für ein gesundes cherheit bestimmen lassen, ob sie im
fender Genauigkeit ablesen. Die epi- Alter wird bereits im frühen Er- Alter an bestimmten Erkrankungen
genetische Uhr tickt dabei in allen wachsenenalter gelegt“, sagt Linda leiden werden. Dann könnte jeder
untersuchten Zelltypen gleich – und Partridge. selbst entscheiden, ob er mit mehr
das, obwohl manche Zellen laufend Bewegung und besserer Ernährung
neu gebildet werden, andere dage- Einen Anreiz, sich schon früh mit vorsorgen oder sogar präventiv Me-
gen bereits im Embryo entstanden dem eigenen Altern zu beschäfti- dikamente für seine Gesundheit im
sind. Was die Veränderungen am gen, könnte vielleicht eine weitere Alter nehmen will.
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