Grundlagen der Pharmakologie von Cannabinoiden - Cannabis in der Schmerztherapie
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Tetrahydrocannabinol (THC) ist neben
Cannabidiol (CBD) eines der beiden
Phytocannabinoide, die für die medizinische
und pharmazeutische Verwendung bisher am
besten erforscht sind.
Cannabis in der Schmerztherapie
Grundlagen der Pharmakologie von
Cannabinoiden
Theodor Dingermann
Das Cannabinoidsystem ist an der Regulation vieler physiologischer Cannabinoidrezeptor-vermittelte
Prozesse beteiligt, darunter auch an der körpereigenen Schmerz- Funktionen
Schnell wurde klar, dass das Cannabino-
hemmung. Dies ermöglicht es, Cannabinoide für die Schmerzthera- idsystem über die Cannabinoidrezepto-
pie zu nutzen, allerdings braucht es hierfür noch eine breitere ren Typ 1 (CB1) und Typ 2 (CB2) an der
Evidenzgrundlage. Dieser Beitrag beschreibt die pharmakologische Regulation vieler physiologischer Pro-
zesse beteiligt ist, darunter Kognition
Basis für den Einsatz von Cannabinoiden. und Verhalten, Immun- und endokrine
Funktionen, Antinozizeption, Appetit
und Verdauung, zudem Entzündungsre-
N
ach wie vor werden Wirksamkeit dem Jahr 1967 [3]. Damals wurde dieser aktionen und das autonome Nervensys-
und Einsatz von Cannabinoiden zu Begriff als kollektive Bezeichnung für tem [4, 5].
wenig beforscht. Etliche Gruppen, einige sauerstoffhaltige aromatische
CB-Rezeptoren kommen im Körper
darunter die American Medical Associa- C21-Hydrokarbon-Verbindungen geprägt, fast in allen Organen und Körpergewe-
tion [1] und die American Nurses Associ- die in der Pflanze Cannabis sativa L. vor- ben vor. CB1-Rezeptoren dürften sogar
ation [2], fordern beispielsweise dringend kommen. Heute wird dieser Name aus- die mengenmäßig größte Gruppe von
klinische Studien zum Einsatz von Can- gehend von der ursprünglichen Defini- Bindungsstellen für Liganden im Zent-
nabinoiden in der Schmerztherapie. tion für alle natürlich vorkommenden ralnervensystem sein.
Die Entdeckung des endogenen Can- oder synthetisch hergestellten chemi- Die verschiedenen Gewebetypen, die
nabinoidsystems (ECS) als ein homöo- schen Verbindungen verwendet, welche solche Rezeptoren bilden, sind für die
statisches Regulationssystem datiert zu- die Wirkungen von pflanzlichen Canna- Diversität der physiologischen Effekte
rück auf die frühen 1990er-Jahre. Die binoiden imitieren oder eine ähnliche von Cannabis verantwortlich. Wo im
Definition „Cannabinoid“ stammt aus Molekülstruktur aufweisen. Körper diese Bindungsstellen liegen, ist
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demnach ein Hauptfaktor für die durch flusst werden. So ist es beispielsweise se durch sie reguliert werden können [12,
die Substanzen hervorgerufenen Effekte. möglich, dass Cannabinoide, die nor- 13, 14].
Es macht prinzipiell keinen Unterschied, malerweise als Mittel gegen Übelkeit Eine wichtige Funktion der Endo
ob an die beiden Rezeptoren Phytocan- und Erbrechen bei Chemotherapie ein- cannabinoide und der in Cannabis ent-
nabinoide oder Endocannabinoide als gesetzt werden, bei manchen Patienten haltenen Cannabinoide ist die Neuro-
Agonisten binden. ebensolche Beschwerden sogar verstär- protektion. Zu viel Erregung ist extrem
ken [9, 10]. gefährlich für Nervenzellen. Diese Exzi-
Vorkommen der totoxizität ist maßgeblich an den gehirn-
Cannabinoidrezeptoren Endogene Cannabinoide schädigenden Auswirkungen vieler neu-
CB1-Rezeptoren befinden sich im Ge- Endocannabinoide sind lipidbasierte re- rologischer Störungen beteiligt. Weil
hirn, wie zum Beispiel im Kleinhirn, im trograde Neurotransmitter, die an die Endocannabinoide der Exzitotoxizität
Hirnstamm und in den limbischen Be- Cannabinoidrezeptoren (CB1 oder CB2) entgegenwirken, schreibt man ihnen
reichen. Sie lassen sich auch im Rücken- binden. Alle bisher identifizierten Endo- eine Schlüsselposition in der Zellprotek-
mark, im Trigeminalganglion, in Mak- cannabinoide sind Arachidonsäureana- tion des Gehirns zu [15, 16].
rophagen, Mastzellen und epidermalen loga. Die wichtigsten dieser Eicosanoid- Auf der anderen Seite zeigen Endocan-
Keratinozyten nachweisen [6, 7]. Über moleküle sind: nabinoide in manchen natürlichen
diese Rezeptoren werden die Cannabi- — Arachidonoylethanolamid (Anand Kreisläufen des Gehirns paradoxe Effek-
noid-Neurotransmitter-Effekte inner- amid), te. Sie entkoppeln die Zellen von hem-
halb des ZNS reguliert [8]. — 2-Arachidonylglycerol (2-AG), menden Signalen und erlauben ihnen so,
CB2-Rezeptoren sind hauptsächlich in — Arachidonylglycerylether (Noladin wieder uneingeschränkt zu feuern. Die-
der Peripherie in den hämatopoetischen ether). ser Vorgang wird als Disinhibition be-
Stammzellen, Makrophagen und ande- Die endogenen Cannabinoide werden zeichnet und scheint zusammen mit der
ren Immunzellen vorhanden. Die Men- von postsynaptischen Neuronen freige- synaptischen Plastizität wesentlich zur
ge an CB2-mRNA zeigt folgende Vertei- setzt, um dann an das präsynaptische gesunden Hirnfunktion beizutragen.
lung: B-Zellen > natürliche Killerzellen Axonende zu binden. Durch diesen Anandamid und 2-AG sind die beiden
> Monozyten > polymorphkernige Neu- Rückkopplungsmechanismus verstär- am besten untersuchten Endocannabi-
trophile, T4 und T8-Zellen. ken oder unterbrechen die Endocanna- noide. Anandamid reagiert auf Nerven-
CB2-Rezeptoren vermitteln die Regu- binoide die Synthese oder Freisetzung verletzungen und Entzündungen. Es hat
lation neuroimmuner Interaktionen des Neurotransmitters. Zu den Neuro- eine hohe Affinität zu CB1-Rezeptoren
und schützen Neuronen vor Pathogenen. transmittern, deren Freisetzung durch und spielt eine Rolle bei der Verarbei-
Zudem beeinflussen sie Entzündungs- die Aktivierung von Cannabinoidrezep- tung von nozizeptiven Informationen.
mediatoren, die die Empfindlichkeit toren gehemmt wird, gehören L-Gluta- 2-AG ist in hohen Konzentrationen im
sensorischer Neuronen gegenüber noxi- mat, GABA, Noradrenalin, Dopamin, ZNS vorhanden, wo es ebenfalls als Ago-
schen Reizen erhöhen. Und schließlich Serotonin und Acetylcholin. Daher in- nist an CB1-Rezeptoren bindet. Es wird
reagieren sie auf periphere Nervenverlet- duzieren Endocannabinoide je nach Be- bei Gewebeverletzungen aktiviert und
zungen [7, 8]. schaffenheit des präsynaptischen Termi- spielt eine herausragende Rolle bei der
nals entweder, dass die Hemmung der absteigenden Modulation von Schmerz
Rezeptorunabhängige Erregung unterdrückt wird oder die Er- während akutem Stress [17, 18].
Reizvermittlung regung gedrosselt wird.
Neben den rezeptorvermittelten Effek- Im gesunden ZNS sind Endocannabi- Exogene Cannabinoide
ten rücken in jüngerer Zeit auch zuneh- noide an der Regulation der synapti- Phytocannabinoide sind exogene Can-
mend die rezeptorunabhängigen Canna- schen Plastizität und damit an der Regu- nabinoide, die als Liganden an Cannabi-
binoidwirkungen ins Zentrum des Inte- lation kognitiver Funktionen und Emo- noidrezeptoren binden. Tetrahydrocan-
resses. Es wird immer deutlicher, dass tionen beteiligt. So modulieren sie nabinol (THC) und Cannabidiol (CBD)
Cannabinoide mit vielen Neurotrans- neuronale Schaltkreise in den entspre- sind die beiden Phytocannabinoide, die
mittern und Neuromodulatoren in In- chenden Regionen des ZNS. In den Ba- für die medizinische und pharmazeuti-
teraktion treten. salganglien und im Cerebellum, wo sche Verwendung bisher am besten er-
Diese Wechselwirkungen können in CB1-Rezeptoren in großer Dichte expri- forscht wurden.
Abhängigkeit von Person und Erkran- miert sind, modulieren Endocannabino- THC ist das Cannabinoid, das am
kung zu teilweise unerwarteten oder ide die dopaminerge Neurotransmission meisten mit kognitiven Nebenwirkun-
gegensätzlichen Wirkungen führen. und üben so Einfluss auf Bewe- gen assoziiert ist. Die Substanz steigert
Dazu zählen zum Beispiel die mögliche gungskoordination und Körperhaltung die Dopaminfreisetzung im Nucleus ac-
Induktion oder Verstärkung von Erbre- beim Menschen aus [11]. Darüber hin- cumbens und im präfrontalen Kortex.
chen, Schmerzen oder von Spastik. Dies aus wirken sie in Bereichen des sensori- THC-Konsum kann auch hyperphagi-
beruht auf der Kontrolle dieser Effekte schen und autonomen Nervensystems, sche Verhaltensweisen hervorrufen [19].
durch verschiedene neuronale Regel- sodass Schmerzwahrnehmung, kardio- Im Gegensatz dazu hat CBD stark redu-
kreise, die durch Cannabinoide beein- vaskuläre und gastrointestinale Prozes- zierte psychoaktive Eigenschaften und
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kann den Metabolismus von THC hem- von Zytokinen innerhalb und außerhalb THC und mehr als 30 von CBD be-
men. des Gehirns. Endocannabinoide vermit- stimmt [26].
teln entzündungshemmende Effekte im Die Elimination von oralen Cannabi-
Cannabinoid-Pharmakologie gesamten Körper und in der Mikroglia noiden verläuft biphasisch, mit einer An-
Aktivierte CB1-Rezeptoren koppeln an des Gehirns. Diese Eigenschaft könnte fangshalbwertszeit von ungefähr vier
das Gi/o-Protein und hemmen in der zur Behandlung vieler neurodegenerati- Stunden und einer terminalen Plasma
Folge die Adenylatzyklase. Zudem kön- ver Krankheiten wie Morbus Alzheimer, eliminationshalbwertszeit zwischen ein
nen über Ionenkanäle des A-Typs Kali- Morbus Parkinson oder anderer motori- und vier Tagen. Hauptverantwortlich für
umströme und über N- und P/Q-Typ- scher Erkrankungen genutzt werden. diese lange Eliminationsspanne ist die
Kanäle Calciumströme moduliert wer- Während für die psychotropen Eigen- hohe Lipophilie der Cannabinoide. Die
den. Weiterhin kann CB1 über Gs-Pro- schaften des Hanfs hauptsächlich die hohe Lipophilie ist auch der Grund für
teine Signale übertragen [20]. Die Rezeptoren vom CB1-Typ verantwort- den schnellen Abfall der THC-Plasmale-
präsynaptisch lokalisierten CB1-Rezep- lich sind, scheint die Fähigkeit von Can- vel nach bereits 30 Minuten. Bei chroni-
toren modulieren nach Bindung von nabinoiden wie THC und CBD, Entzün- schem Cannabiskonsum können Meta-
Cannabinoiden die Neurotransmitter- dungen und Schmerz zu bekämpfen, boliten wie THC-COOH-O-Glukuronid
freisetzung aus Axonterminalen. durch CB2-Signale vermittelt zu sein. noch bis zu drei Monate nach dem letz-
Die an den terminalen Enden von zen- ten Konsum im Urin nachgewiesen wer-
tralen und peripheren Nervenzellen lo- Pharmakokinetik den, da es zu einer Akkumulation in li-
kalisierten CB1-Rezeptoren vermitteln THC kann dem Körper auf viele Wege pidreichen Geweben (auch dem Gehirn)
eine Hemmung der Freisetzung exzita- zugeführt werden. Die gängigsten sind kommt, aus denen sie sich erst langsam
torischer und inhibitorischer Neuro- die inhalative, die perorale und die sub- wieder lösen. Außerdem trägt die ausge-
transmitter. Auch ist eine Hemmung der linguale Applikation. Der Weg der Ap- prägte enterohepatische Metabolisierung
elektrischen Aktivität durch Depolarisa- plikation beeinflusst die Bioverfügbar- von THC maßgeblich zu dieser langen
tionsphänomene möglich [21, 22]. keit der Cannabinoide beträchtlich. Eliminationszeit bei [25, 26, 29].
In höchster Dichte kommen CB1-Re- Die weltweit am häufigsten angewand- Ungefähr 80 % des THC wird mit dem
zeptoren in den Basalganglien, im Hip- te Applikationsart ist die Inhalation Stuhl ausgeschieden. Davon 50–90 % in
pocampus und im Cerebellum vor. durch Rauchen. Bereits wenige Sekun- den ersten vier bis fünf Tagen. Die Elimi-
Durch die Verteilung der Rezeptoren im den nach Inhalation des ersten Zuges ist nation über den Urin erfolgt nur in gerin-
zentralen Nervensystem und deren Akti- THC im Blutplasma nachweisbar. Es er- gem Maße. Der Grund dafür dürfte eine
vierung können verschiedene kognitive reicht nach etwa 20 Minuten den Höhe- annähernd komplette tubuläre Rück
Prozesse (z. B. die Aufmerksamkeit und punkt der Wirkung, die für etwa zwei resorption in der Niere sein [25, 26, 29].
das Gedächtnis) sowie verschiedene mo- bis drei Stunden anhält. Den systemi-
torische Funktionen und die Schmerz schen Kreislauf erreicht nur etwa Literatur
wahrnehmung beeinflusst werden. 15–50 % der Cannabinoidkonzentration. 1. American Medical Association House of De-
legates. Report 3 of the Council on Science
Da Agonisten eine langanhaltende Ak- Die Bioverfügbarkeit von inhaliertem and Public Health (I-09) – Use of cannabis for
tivierung von CB1-Rezeptoren in allen THC variiert zwischen 5 und 24 % [23, medicinal purpose. Council of science & Pub-
Hirnregionen bewirken, besteht ihre Ge- 24]. CBD besitzt eine mittlere systemi- lic Health Report. 2009; https://www.ama-
samtwirkung in einer anhaltenden Hem- sche Bioverfügbarkeit von 38 % [25]. assn.org/sites/ama-assn.org/files/corp/me-
dia-browser/public/about-ama/councils/
mung der Neurotransmitterfreisetzung Die Bioverfügbarkeit von THC nach Council%20Reports/council-on-science-pub-
von Nervenendigungen, die CB1-Rezep- peroraler Applikation liegt dagegen nur lic-health/i09-csaph-medical-marijuana.pdf
toren exprimieren. Zudem sind Endocan- bei 5–10 % [26, 27]. Wird ein Extrakt 2. American Nurses Association. Position
nabinoide an der schnellen Modulation sublingual verabreicht, lassen sich THC statement: therapeutic use of marijuana
and related cannabinoids. 2016; https://
der synaptischen Übertragung im ZNS und CBD innerhalb von 15 Minuten im www.nursingworld.org/~49a8c8/globalas-
durch einen retrograden Signalweg betei- Blutplasma nachweisen [28]. sets/practiceandpolicy/ethics/therapeutic-
ligt. Dadurch werden Synapsen in einer THC und CBD werden in der Leber use-of-marijuana-and-related-cannabino-
ids-position-statement.pdf
lokalen Region beeinflusst, mit der Kon- verstoffwechselt und unterliegen einem 3. Mechoulam R, Gaoni Y. Recent advances in
sequenz, dass relativ langanhaltende hem- hepatischen First-pass-Effekt. Aber auch the chemistry of hashish. Fortschr Chem
mende Effekte sowohl auf die exzitatori- Lunge und Darm tragen zur Biotrans- Org Naturst. 1967;25:175-213
sche als auch auf die hemmende Neuro- formation der Cannabinoide bei. Die 4. DiMarzo V. The endocannabinoid system:
its general strategy of action, tools for its
transmitterfreisetzung resultieren. Dies Metabolisierung ist ein sehr komplexer pharmacological manipulation and potenti-
kann bei der Steuerung neuronaler Schalt- Vorgang von Oxidationen und mikroso- al therapeutic exploration. Pharmacol Res.
kreise, wie zum Beispiel der nozizeptiven malen enzymatischen Hydroxylierun- 2009;60(2):77-84
Signalgebung, von Bedeutung sein. gen [26]. Der Hauptmetabolit von 5. Janero DR, Makriyannis A. Cannabinoid re-
ceptor antagonists: pharmacological op-
CB2-Rezeptoren sind vornehmlich in Δ9-THC ist das ebenfalls aktive portunities, clinical experience, and transla-
Immunzellen lokalisiert. Werden sie ak- 11-OH-THC. CBD wird in erster Linie tional prognosis. Expert Opin Emerg Drugs.
tiviert, modulieren sie beispielsweise die zu 7-OH-THC metabolisiert. Insgesamt 2009;14(1):43-65
6. Sugawara K et al. Cannabinoid receptor I
Zellmigration und die Ausschüttung wurden bereits über 100 Metaboliten des
10 Schmerzmedizin 2021; 37 (S1)DGS Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V.
controls human mucosal-type mast cell de- 15. Katona I, Freund TF. Endocannabinoid signa- 25. European Monitoring Centre for Drugs and
granulation and maturation in situ. J Allergy ling as a synaptic circuit breaker in neurolo- Drug Addiction. EMCDDA Monographs – A
Clin Immunol. 2013;132(1):182-93 gical disease. Nat Med. 2008;14(9):923-30 cannabis reader: global issues and local ex-
7. Mackie K. Cannabinoid receptors: where 16. Mechoulam R, Lichtman AH. Neuroscience. periences. 2008;2(8)
they are and what they do. J Neuroendocri- Stout guards of the central nervous system. 26. Grotenhermen F, Brenneisen R (Hrsg.). Can-
nol. 2008;20(Suppl 1):10-4 Science. 2003;302(5642):65-7 nabis und Cannabinoide: Pharmakologie,
8. Castillo PE et al. Endocannabinoid signaling 17. Piomelli D et al. A neuroscientist’s guide to Toxikologie und therapeutisches Potenzial.
and synaptic function. Neuron. lipidomics. Nat Rev Neurosci. 2. Aufl., Bern: Verlag Hans Huber Hogrefe,
2012;76(1):70-81 2007;8(10):743-54 2004
9. Braida D et al. Conditioned place prefe- 18. Palazzo E et al. The role of cannabinoid re- 27. Grotenhermen F (2003). Pharmacokinetics
rence induced by the cannabinoid agonist ceptors in the descending modulation of and pharmacodynamics of cannabinoids.
CP 55,940: interaction with the opioid sys- pain. Pharmaceuticals (Basel). Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):327-60
tem. Neuroscience. 2001;104(4):923-6 2010;3(8):2661-73 28. GW-Pharma. Sativex® Product Monograph. 5
10. Haney M et al. Interaction between naltre- 19. Bloomfield MA et al. The effects of Δ9- 29. Nahas GG et al. (Hrsg.) Marihuana and me-
xone and oral THC in heavy marijuana smo- tetrahydrocannabinol on the dopamine dicine. Totowa: Humana Press, 1999
kers. Psychopharmacology (Berl). system. Nature. 2016;539(7629):369-77
2003;166(1):77-85 20. Howlett AC. The cannabinoid receptors.
11. Van der Stelt M, Di Marzo V. The endocan- Prostaglandins Other Lipid Mediat. Prof. Dr. rer. nat. Theodor Dingermann
nabinoid system in the basal ganglia and in 2002;68-69:619-31 Institut für Pharmazeutische Biologie
the mesolimbic reward system: implica- 21. Katona I et al. GABAergic interneurons are Biozentrum
tions for neurological and psychiatric disor- the targets of cannabinoid actions in the
Max-von-Laue-Straße. 9
ders. Eur J Pharmacol. 2003;480(1-3):133-50 human hippocampus. Neuroscience.
12. Iversen L, Chapman V. Cannabinoids: a real 2000;100(4):797-804 60438 Frankfurt/Main
prospect for pain relief? Curr Opin Pharma- 22. Schlicker E, Kathmann M. Modulation of E-Mail: Dingermann@em.uni-frankfurt.de
col. 2002;2(1):50-5 transmitter release via presynaptic cannabi-
13. Randall MD et al. Cardiovascular effects of noid receptors. Trends Pharmacol Sci.
cannabinoids. Pharmacol Ther. 2001;22(11):565-72
2002;95(2):191-202 23. Holland J (Hrsg). The Pot Book: A Complete
14. Di Carlo G, Izzo AA. Cannabinoids for gast- Guide to Cannabis. Rochester: Park Street
rointestinal diseases: potential therapeutic Press, 2010.
applications. Expert Opin Investig Drugs. 24. Hall W, Solowij N. Adverse effects of canna-
2003;12(1):39-49 bis. Lancet. 1998;352(9140):1611-6
Webinar mit Prof. Dr. Rembert Koczulla
Neue S1-Leitlinie Post-COVID: Vorschau auf die wichtigsten Eckpunkte
Die Langzeitfolgen von COVID-19, mit denen sich Genesene herumschlagen
müssen, rücken immer stärker in den Fokus. Vor allem pulmonale, kardiale,
nephrologische aber auch neurologische beziehungsweise psychiatrische
Folgen beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen teils erheblich.
Unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und
Beatmungsmedizin steht nun eine S1-Leitlinie „Post-COVID“ kurz vor der Ver
öffentlichung, die eine Hilfestellung für ein angemessenes diagnostisches und
therapeutisches Vorgehen geben soll. Im Webinar beleuchtet der Koordinator
dieser Leitlinie, Prof. Rembert Koczulla, wichtige Eckpunkte – mit einem Fokus
auf pneumologische Aspekte.
Dieses Webinar wurde am 30. Juni 2021 aufgezeichnet.
Zur Person
Prof. Dr. med. A. Rembert Koczulla ist Professor für Pneumologische Rehabilita-
tion an der Philipps Universität Marburg und Chefarzt am Fachzentrum für
Pneumologie der Schön Klinik Berchtesgadener Land in Schönau am Königssee.
Er ist zudem Schriftleiter für Pneumologische Rehabilitationsmedizin der Zeit-
schrift Pneumo-News.
Hier geht es zum Webinar
Die AMWF-S1-Leitlinie Post-COVID wird voraussichtlich am 15. Juli 2021 veröffentlicht.
Die Leitlinie und weitere Informationen dazu finden Sie unter https://go.sn.pub/UI8zs1 oder über den QR-Code.
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