Spice' und synthetische Cannabinoide - pharmakologische und toxikologische Aspekte
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Machtlose Helfer? – „Legal Highs“
und ihre Folgen für die stationäre Suchthilfe
Fachtagung Fachklinik Schloss Bornheim, 20. Februar 2013
‚Spice’ und synthetische Cannabinoide –
pharmakologische und toxikologische Aspekte
PD Dr. Volker Auwärter
Institut für Rechtsmedizin, Universitätsklinikum Freiburg
„Spice“ und Nachfolgeprodukte
Rechtliche Einordnung
BtMG: AMG:
BtM sind nur Stoffe, die in den Arzneimittelbegriff:
Anlagen I-III aufgeführt sind. 1. Anwendung am/im Körper
2. Bestimmung zur Behandlung/Prophylaxe
Nur Einzelsubstanzen! (Präsentationsarzneimittel)
-> Designerdrogen oder
pharmakol. Wirkung / Diagnostikum
(Funktionsarzneimittel)
Abgrenzung zu Lebensmitteln, Kosmetika, Tabakerzeugnis-
sen, Biozid-Produkten und Futtermitteln
Begriffsdefinitionen Designerdroge - Wirksamkeit als Rauschmittel - synthetisch hergestellt - erhalten durch (geringfügige) chemische Modifizierung einer Leitstruktur - Leitstrukturen: bekannte Drogenwirkstoffe - bewusste Umgehung BtM-rechtlicher Vorschriften „Research Chemical“ - Wirkstoff mit chemischer Bezeichnung - Meist als Reinsubstanzen in Pulverform erhältlich - „Codebezeichnung“ „Legal High“ - Rauschdroge - Nicht von Drogengesetzen erfasst - synthetisch oder natürlich
Beispiele für Strukturmodifikationen
O
O
N
N AM-2201
Ki (CB1): 1,0 nM
UR-144
F
Ki (CB1): 150 nM O
N
O
JWH-018 O
O
Ki (CB1): 9.0 nM
+
N N N
N
AM-1220
N AB-001
Ki (CB1): 0,27 nM
Ki (CB1): ?
Synth. Cannabinoide: Welche sind bereits BtM?
Aminoalkylindole Cyclohexylphenole Andere
• JWH-018 • AM-1248
• CP-47,497-C6 • CRA-13
• AM-2233
• JWH-073 • AM-2232 • CP-47,497 • JWH-307
• JWH-019 • JWH-020 • CP-47,497-C8 • JWH-370
• JWH-250 • JWH-387
• CP-47,497-C9 • APINACA
• JWH-398
• JWH-081 • JWH-412 • Dimethyl-CP-47,497-C8 • AKB-48F
• JWH-122 • MAM-2201
• JWH-203 • UR-144
• XLR-11
• JWH-210 • APICA schwarz: BtM
• JWH-251
• JWH-007 grün: mit der 26. BtMÄndV vom 25.07.2012 in die
• JWH-015 Anlage II des BtMG aufgenommen
• JWH-200
• AM-694 rot: weiterhin nicht kontrolliert (die fett gedruckten
• Adamantyl-JWH-018 sind für die 27. BtMÄndV „in Planung“)
• RCS-4
• Ortho-RCS-4
• AM-2201
• AM-1220
• AM-1220-Azepan
• RCS-8
Neue Drogen: Marktdynamik
Klassifizierung nach Struktur oder Wirkung
Struktur Wirkung
Cathinone halluzinogen
Benzyl- und entaktogen/empathogen
Phenyl-Piperazine
Tryptamine euphorisierend
Naphthoylindole stimulierend
Phenethylamine sedierend
Cannabinoide: Klassifizierung nach der Struktur
- Chemische Strukturelemente
- Räumliche Struktur (kann durch unterschiedliche chemische
Strukturen realisiert werden) und Rezeptorbindungsfähigkeit
O
THC
OH
H N
JWH-018
H
O
Cannabishauptwirkstoff Synthetisches Cannabinoid
Klassifizierung nach der Wirkung
Körperliche Wirkung
Herz-Kreislauf Schmerzempfinden
Pupillengröße KörpertemperaturKlassifizierung nach der Wirkung
Psychotrope Wirkung
griechisch: „auf die Seele wirkend“,
psychische Prozesse beeinflussend
euphorisierend
halluzinogen
kognitive Prozesse stimulierend oder
sedierendEU-Projekt: „Spice and synthetic cannabinoids“
• Epidemiologische Studien
• Entwicklung bioanalytischer Methoden
• Zeitnahe Identifizierung neuer Cannabinoide
• Produkt-Monitoring der „Räuchermischungen“
• Erstellung toxikologischer Profile
• Pharmakologische Evaluierung
Entwicklung von Präventionsmaßnahmen
Das Projekt soll beitragen zur
Reduktion der Verfügbarkeit
Reduktion der Nachfrage und resultierender Schäden
Project No. JUST/2009/DPIP/AG/0948Intoxikationsfälle (Notaufnahme)
CH3
O
CH3 N
O
JWH-210
CH
3 09/2010
O N H3C Ki (CB1): 0.46 nM
O
JWH-122
H3C 07/2010
N
O Ki (CB1): 0.69 nM
JWH-081
N 03/2010
H3C
Ki (CB1): 1.2 nM
JWH-018 Gesamtzahl analytisch und
H3C
12/2008 klinisch dokumentierter Fälle:
Ki (CB1): 9.0 nM
>100 (Freiburg und Umgebung)
Hermanns-Clausen et al. Addiction 2012Intoxikationsfälle: Häufige Symptome
Risikopotential synthetische Cannabinoide Akute Effekte: - Tachykardie - Psychose - Krampfanfälle - Übelkeit/Erbrechen & Somnolenz/Koma => Aspiration!? - Hypokaliämie
Risikopotential synthetische Cannabinoide Langzeit-Folgen: - Schnelle Toleranzentwicklung (Abhängigkeit?) - ??? -> problematisch sind hohe Dosen über längere Zeiträume (Umverteilung, lange terminale Eliminationshalbwertszeit)
Pharmakologie synthetischer Cannabinoide - Wirken am gleichen Rezeptorsystem wie THC und Endocannabinoide (->„Cannabimimetika“), direkt oder indirekt - Binden meist mit hoher Affinität an den CB1-Rezeptor (hohe Potenz) - Viele Wirkstoffe wirken als volle Agonisten am CB1-Rezeptor (starker Maximaleffekt bei hoher Dosierung) - Auch Abbauprodukte im Körper können Wirkung entfalten -> komplexe Pharmakodynamik
Zelllinien für Testung auf Zyto- und Genotoxizität
Knasmüller et al. (Meduni Wien)
HepG2: Menschliche
Zelllinie, die Phase I-
und Phase II-Enzyme
und
Cannabinoid-rezeptoren
exprimiert.
MCF-7: Klassische TR146:
Brustkrebs-Zelllinie Mundschleimhaut-zelllini
mit (Rauchen!).
Östrogen-rezeptoren.Ergebnisse für synthetische Cannabinoide - Toxische Effekte erst bei relativ hohen Konzentrationen -> Schädigung der Zellmembran, antiöstrogene Effekte - 4 Aminoalkylindole zeigten DNA-schädigende Eigenschaften - CP-47,497-C8 zeigte Chromosomen-schädigende Wirkung mit Bildung von Mikronuklei (Krebsrisiko!?)
Analytik synthetischer Cannabinoide (Blut/Serum) ‚Gold Standard‘: LC-MS/MS (MRM) - Hohe Empfindlichkeit (LOD < 0,10 ng/ml) - Schnelle Adaption/Nachvalidierung möglich - Quantifizierung (klinische/forensische Fragestellungen) Nachteil: Targetanalyse GC-MS(/MS) - Mangelnde Sensitivität / Robustheit - Aufwendigere Probenaufarbeitung ELISA, andere Immunoassays ??? -> hohe strukturelle Vielfalt! - Falsch positive / falsch negative Befunde
Exkurs: Immunoassays
Vor- und Nachteile
- Relativ einfache Handhabung
- Kostengünstig
- Spezifität / Sensitivität (binäre Klassifikation mit „Cut-off“ =
Kompromisslösung)
Besonders problematisch:
- Amphetamine (biogene Amine)
- Benzodiazepine (Potenz, Strukturvielfalt, Glucuronide)
- Synthetische Cannabinoide, „Badesalze“ (Cathinonderivate,
Piperazine)Urinanalyse LC-MS/MS, IRM Freiburg • Praktisch nur Metabolite! • Mindestens 5 positive Urinproben aus Kliniken (gleichzeitig mit Blut abgenommen) • Spektren der antizipierten Metabolite (mindestens 3) • Integration selektiver Ionenübergänge in die MRM-Methode • Hochempfindliche Detektion möglich (LOD ~ 10 pg/ml) • Bisher 15 Hauptwirkstoffe integriert, damit Abdeckung aller praxisrelevanten Analyte -> Nachteil: „Exoten“ werden ggf. nicht detektiert (-> Serum!), aber: meist mehrere Wirkstoffe nebeneinander vorhanden
Befundinterpretation Erneuter Konsum? - Änderung des Substanzprofils - Konzentrationssprünge Passiv-Aufnahme? - Konzentrationshöhe - Vergleich mit konsumierenden „Kollegen“ Welche Substganz wurde konsumiert? JWH-018 -> HO-JWH-073 AM-2201 -> HO-JWH-018 Immer den Einzelfall betrachten!
Analyse synthetischer Cannabinoide in Biomatrix
Blut (Serum): 34 synthetische Cannabinoide
„up to date“, quantitativ -> klinische/forensische Evaluation
invasiv
Urin: 15 synthetische Cannabinoide (Metabolite)
nicht-invasiv, hohe Sensitivität (Nachweisfenster!),
„lag time“ (Metabolismus), Referenzstandards, komplexe
Methodenentwicklung
Haar: Retrospektive Bewertung, Kontamination(?)
Oral fluid: kurze Nachweisfenster (Rauchen), nicht-invasivSchlussfolgerungen - Synthetische Cannabinoide sind gefährlicher als Cannabis (Potenz, intrinsische Aktivität, strukturelle Vielfalt) - Risikogruppen: Erstkonsumenten und „Hochdosierer“ - Analytische Methoden wirken präventiv, müssen aber immer auf dem aktuellen Stand sein - Systematisches Marktmonitoring und schnelle Anpassung der Methoden ist unumgänglich – aber sehr aufwendig - Befundinterpretation kann schwierig sein (niedrige Konzentrationen, Umverteilung, Metabolismus…) - Immunchemische Tests bisher ungeeignet für sicheren Nachweis/Ausschluss eines Konsums
Danksagung EU-Kommission (DG Justice), JUST/2009/DPIP/AG/0948 Bundesministerium für Gesundheit Stadt Frankfurt a. M., Drogenreferat … und an alle Projektpartner! volker.auwaerter@uniklinik-freiburg.de http://www.uniklinik-freiburg.de/rechtsmedizin/live/SpiceConference.html http://legal-high-inhaltsstoffe.de
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