Nicht-invasiver Pränataltest - ANALYTIK - LADR.de
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ANALYTIK
Ausgabe 246 · 08/2020
Nicht-invasiver
Pränataltest
Der nicht-invasive Pränataltest (NIPT) NaTALIA für die Trisomien 21, 13 und 18 sowie das Ullrich-
Turner-Syndrom (Monosomie X) ist über die LADR Labore im Laborverbund Dr. Kramer & Kollegen
verfügbar. Die molekulargenetische Analyse der Proben erfolgt im Fachbereich Humangenetik
des LADR Laborzentrums Recklinghausen.
Hintergrund zur Einführung des NaTALIA über (siehe Abb. 1) und kann dort durch eine
Pränataltests im LADR Laborverbund Hochdurchsatz-Sequenziertechnologie
Seit 2012 werden weltweit nicht-invasive quantitativ analysiert werden. Bereits ab der
Pränataltests (NIPT) zum Screening auf die 10. SSW stellt die fetale DNA-Fraktion durch-
Trisomien 21, 13 und 18 sowie, je nach Test- schnittlich etwa 10 % der Gesamt-DNA im Blut
angebot, weitere Chromosomenaberrationen der Schwangeren dar, die dann etwa ab der
aus dem mütterlichen Blut bei zunehmender 20. SSW von 10 % bis zum Ende der Schwanger-
Nachfrage angeboten. Da nicht-invasive Prä- schaft auf ca. 30 % ansteigt (siehe Abb. 2 und 3).
nataltests ein hohes Maß an Zuverlässigkeit Die quantitative Analyse spezifischer DNA-
aufweisen und in der Schwangerenbetreuung Sequenzen der einzelnen Chromosomen erlaubt
als Screeninguntersuchung zunehmend an ab der 10. SSW mit hoher Zuverlässigkeit den
Bedeutung gewinnen werden, bietet der Nachweis zusätzlicher oder fehlender DNA-
LADR Laborverbund jetzt mit NaTALIA einen Kopien der speziell analysierten Chromosomen.
eigenen Pränataltest an. Erwartet die Schwangere ein Kind mit einer
Trisomie, lassen sich neben DNA-Abschnitten
Wie funktioniert der Test? der beiden mütterlichen Kopien des betref-
Bereits in der frühen Schwangerschaft tritt fenden Chromosoms DNA-Abschnitte von drei
kindliche DNA in den mütterlichen Kreislauf anstelle von zwei kindlichen Kopien des
Abb. 1
Das Prinzip
mütterliche DNA
des NaTALIA
Pränataltests.
fetale DNA Ab der 10. SSW
liefert er
zuverlässige
Blutabnahme Ergebnisse.
von der Mutter
Bereits in der frühen Schwangerschaft gelangt kindliche DNA über die
Plazenta in den Blutkreislauf der Mutter. Eine Blutprobe der Mutter
kann dann auf Chromosomenstörungen beim Kind untersucht werden.
1
Abb. 2
Einfluss des
Gestationsalters
auf den Anteil
der fetalen DNA
(entspricht
cfDNA) im Fetale cfDNA (%)
mütterlichen
Blut.
Gestationsalter (Wochen)
Quelle: modifiziert nach Wang E. et al. Prenat Diagn. 2013
jeweiligen Chromosoms quantitativ nachweisen. Die Häufigkeiten kindlicher Chromosomen-
Berücksichtigt man, dass der Anteil der kind- störungen in der Frühschwangerschaft
lichen DNA in der 10. Schwangerschaftswoche unterscheiden sich deutlich von denjenigen
insgesamt nur ca. 10 % der Gesamt-DNA im bei Neugeborenen. So gelangen von der
mütterlichen Blut beträgt, wird deutlich, welche Konzeption einer Trisomie 21 weniger als 30 %
methodischen Anforderungen der Test erfüllen bis zur Geburt, bei den anderen Chromosomen-
muss, um ein zuverlässiges Ergebnis zu liefern anomalien ist der Anteil noch geringer.
(siehe Abb. 3).
Monosomie X
Bei der Monosomie des fetalen X-Chromosoms Der NaTALIA Pränataltest analysiert zusätzlich
(Ullrich-Turner-Syndrom) lässt sich hingegen DNA-Sequenzen des X-Chromosoms als
nur eine kindliche Kopie des X-Chromosoms Hinweis auf das Vorliegen der Monosomie X
(bei fehlendem Y-Chromosom im männlichen (Ullrich-Turner-Syndrom, Häufigkeit: ca. 1:2500
Geschlecht) nachweisen. Mädchen). Andere Geschlechtschromosomen-
Aneuploidien (abnorme Anzahl von X- bzw.
Was wird untersucht – und warum? Y-Chromosomen: Klinefelter-Syndrom (47, XXY),
Triple X-Syndrom (47, XXX) und XYY-Syndrom)
Trisomien 21, 13 und 18 werden mit unserem Test nicht untersucht, vor
Wie die meisten nicht-invasiven vorgeburt- allem weil Menschen mit diesen Veränderungen
lichen Screening-Tests untersucht der NaTALIA in der Regel eher geringe Auffälligkeiten
Pränataltest das Risiko für die häufigsten aufweisen. Die Aufnahme weiterer Chromoso-
Trisomien bei Lebendgeborenen: Trisomie 21 menstörungen in den Screening-Test würde die
(Down-Syndrom, Häufigkeit ca. 1:700), Zahl der falsch positiven Untersuchungsergeb-
18 (Edwards-Syndrom, Häufigkeit ca. 1: 3000) nisse und damit der nachfolgenden invasiven
und 13 (Pätau-Syndrom, Häufigkeit ca. 1: 5000). Untersuchungen erhöhen und so die Vorteile
Die Häufigkeiten für diese Trisomien steigen des NIPT wieder relativieren, so dass wir diese
mit dem mütterlichen Alter. nicht in den Test eingeschlossen haben.
2
Geschlechtsdiagnose Abb. 3
Im NaTALIA Pränataltest kann auch das Erwartete
100
kindliche Geschlecht festgestellt werden. DNA-Fraktion
Nach den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes 80 bei einer fetalen
erfolgt auf Wunsch die Mitteilung des kindlichen Trisomie in
60
Geschlechts nach der 14. SSW. Abhängigkeit
40 vom Anteil
Wie zuverlässig ist der NaTALIA Pränataltest? fetaler DNA
20
im mütterlichen
Trisomien 0 Blut.
Referenz 10 % 5% 2,50 %
Falsch negative Testergebnisse:
Fetale DNA-Fraktion im mütterlichen Blut
Mit Hilfe des Tests können ca. 99 % der
jeweils analysierten Chromosomenstörungen
erkannt werden (Sensititvität > 99 %). DNA des zusätzlichen Chromosoms
Hieraus folgt, dass durch ein unauffälliges
kindliche DNA von zwei Chromosomen
(negatives) Testergebnis mit sehr hoher
Wahrscheinlichkeit die jeweiligen Trisomien mütterliche DNA von zwei Chromosomen
ausgeschlossen werden können. Für den
Nachweis der Trisomie 21 (Down-Syndrom)
würde dies bei 787.000 Geburten in Deutsch- Chromosomenstörung ab, das heißt, das
land im Jahre 2018 bei einer angenommenen Ergebnis des NIPT wird für Frauen mit einem
durchschnittlichen Häufigkeit des Down- höheren Ausgangsrisiko für eine Chromo-
Syndroms aller Schwangeren von ca. 1:700 somenstörung, also ältere Schwangere, mit
Neugeborenen bedeuten, dass theoretisch 1125 höherer Wahrscheinlichkeit durch eine invasive
Kinder mit Down Syndrom geboren würden. Diagnostik bestätigt werden als für jüngere
In dieser sehr vereinfachten Modellrechnung Schwangere, die ein geringeres Ausgangsrisiko
werden z. B. weder die unterschiedlichen tragen. Für die Trisomien ergeben sich die
Häufigkeiten der Chromosomenstörungen in Anhaltswerte der Tab. 1 (siehe S. 5) und Abb. 4
verschiedenen fetalen Entwicklungsstadien, (siehe S. 4) dafür, dass ein auffälliges Ergebnis
noch mögliche Schwangerschaftsabbrüche eines NIPT durch eine nachfolgende invasive
berücksichtigt. Mit Hilfe des NIPT könnten mehr Diagnostik bestätigt wird (positiv prädiktiver
als 99 % (Sensitivität 99,13 % für die Trisomie 21), Wert).
also 1115 betroffene Schwangerschaften,
erkannt werden, wenn sich alle Schwangeren Da die Häufigkeiten der Trisomien 13 und 18
dem Test unterzögen. In lediglich 10 Schwanger- deutlich geringer sind (Trisomie 13: ca. 1:5.000,
schaften würde der Test fälschlicherweise ein Trisomie 18: ca. 1:3.000) als für die Trisomie 21
negatives Ergebnis ausweisen, obwohl das Kind (ca.1:700) sind die positiv prädiktiven Werte auch
betroffen ist. deutlich geringer. Bedacht werden muss bei
entsprechend auffälligen Befunden, dass in
Falsch positive Testergebnisse: einem hohen Anteil der positiven (patholo-
Bei einer Spezifität von 99,95 % des Tests für gischen) Fälle auffällige Ultraschallbefunde
die Trisomie 21 würde dann, wenn alle 787.000 erhoben werden können, so dass die Beurteil-
Schwangeren den Test durchführen ließen, in ung des Ergebnisses immer im Zusammenspiel
ca. 400 Fällen ein falsch positives Testergebnis aller Befunde erfolgen muss. Weiterhin ist von
erhoben. Bei 1125 erwarteten Fällen von Down- Bedeutung, dass das Risiko für eine nachfol-
Syndrom wäre ein positives (auffälliges) NIPT- gende Fehlgeburt für Schwangerschaften mit
Ergebnis daher nur in knapp 75 % richtig. einer Chromosomenstörung deutlich erhöht ist
In 25 % wird der Verdacht durch eine nach- und die im Rahmen eines NIPT in einer frühen
folgende invasive Diagnostik nicht bestätigt Phase einer Schwangerschaft erhobenen
werden. Diese als positiv prädiktiver Wert (PPW) Befunde nicht den Wahrscheinlichkeiten für die
bezeichnete Größe hängt von der Prätest- Geburt eines Neugeborenen mit der jeweiligen
wahrscheinlichkeit der jeweiligen Chromosomenstörung entsprechen.
3
Abb. 4
Positiv prä-
diktive Werte
der Trisomien
21, 18 und 13 in
Abhängigkeit
vom mütter-
lichen Alter.
Der positiv
prädiktive Wert
gibt an, in
welchem Anteil
das auffällige
Ergebnis des
NIP-Tests durch
eine invasive
Diagnostik
bestätigt wird.
Monosomie X Tumorerkrankung sein. In diesen Fällen kann
Die Beurteilung eines auffälligen Befundes bei u.U. eine spätere Wiederholung des NIPT die
Verdacht auf eine Monosomie X (Ullrich-Turner- Situation klären. Ggf. ist eine umfassende
Syndrom) ist komplex. Wesentlicher Grund ist Abklärung durch einen Pränatalmediziner
die Mosaikproblematik (auffälliger Chromo- notwendig.
somenbefund in nur einem Teil der Körper-
zellen). Das NIPT-Ergebnis kann jedoch nicht Warum werden keine weiteren Chromoso-
nur durch das Vorliegen eines kindlichen, menstörungen mit dem NaTALIA Pränataltest
sondern auch eines mütterlichen Mosaiks des untersucht?
X-Chromosoms, dessen Häufigkeit mit zunehm- Die Analyse von DNA-Sequenzen zur Erkennung
endem mütterlichen Alter ebenfalls ansteigt, der Trisomie 21 hat im NaTALIA Pränataltest die
beeinflusst werden. Dies erklärt u. a., dass ein größte Bedeutung. Die ebenfalls untersuchten
auffälliger NIPT-Befund nur in ca. 20 %–40 % Trisomien 13 und 18 sind jeweils sehr viel
der Fälle durch eine nachfolgende invasive seltener (Trisomie 13: ca. 1:3.000, Trisomie 18:
Diagnostik bestätigt werden kann. Für die ca. 1:5.000) und gehen sehr oft mit Fehlbild-
Monosomie X gilt insbesondere, dass es im ungen und einer schweren Entwicklungsstörung
Laufe der Schwangerschaft zu einem starken einher und führen häufig bereits in der Schwan-
natürlichen Verlust von mehr als 90 % der gerschaft zu Fehlgeburten bzw. sind mit einer
Schwangerschaften mit Monosomie X kommt. stark verkürzten Lebenserwartung verbunden.
Wann erlaubt der NaTALIA Pränataltest keine Da die Rate der falsch positiven Testergebnisse
Aussage? zunimmt, je seltener eine Störung ist, führt die
In weniger als 2 % aller Analysen ist eine gleichzeitige Untersuchung einer größeren
Auswertung des NaTALIA Pränataltests nicht Anzahl sehr seltener Chromosomenstörungen
möglich. Hauptgrund ist eine zu geringe fetale (z. B. Mikrodeletionssyndrome) auch zu einer
DNA-Fraktion im mütterlichen Blut. Dies kann höheren Anzahl falsch positiver Testergebnisse,
z. B. bei stark adipösen Schwangeren häufiger womit der Vorteil des NIPT durch die notwendig
auftreten. Andere Ursachen können eine werdende größere Zahl invasiver Folgeunter-
frühere Zwillingsschwangerschaft („vanishing suchungen deutlich relativiert würde.
twin“) oder sehr selten eine mütterliche Schwangerschaften mit seltenen fetalen
4
Alter der Schwangeren Tab. 1:
Bestätigung der
20 Jahre 30 Jahre 40 Jahre Diagnose einer
kindlicher Tri-
Trisomie 21 35 % 48 % 90 %
somie nach auf-
Trisomie 18 12 % 22 % 72 %
fälligem NIPT
Trisomie 13 8% 14 % 63 %
durch eine
invasive Prä-
nataldiagnostik.
Chromosomenstörungen sind häufig bereits Für wen ist der NaTALIA Screeningtest
ultrasonografisch auffällig. In diesen Fällen geeignet?
kommt der invasiven Pränataldiagnostik eine Der NIPT ist vor allem für Schwangere
zentrale Rolle zu. geeignet, die vorgeburtlich ohne Gefährdung
der Schwangerschaft abklären lassen
Warum ist der NaTALIA Pränataltest, wie auch möchten, ob ihr werdendes Kind eine
alle anderen NIP-Tests, ein Screeningtest und Trisomie 21 (Down-Syndrom) haben könnte.
kein diagnostischer Test? Vorgeburtliche Screeningverfahren haben in
Als Ergebnis umfassender Analysen an der Folge zu einer starken Reduktion invasiver
inzwischen sehr großen Kollektiven liegen pränataler Untersuchungen und damit auch
sehr valide Daten zur Aussagekraft von NIPT untersuchungsbedingter Fehlgeburten mit
vor. Trotz seiner hohen Qualität erlaubt der normalem Chromosomensatz geführt.
Test selbst für Schwangere mit hohem Aus- Der Test ist zur weitergehenden Abklärung
gangsrisiko für eine Chromosomenstörung kindlicher Fehlbildungen jedoch nicht generell
keine Diagnosestellung (siehe Tab. 1 und Abb. 4, geeignet. Da im Falle eines unauffälligen Unter-
S. 4). Ein auffälliges Ergebnis muss in jedem suchungsergebnisses des NIPT lediglich die
Fall durch eine invasive Untersuchung bestätigt untersuchten Chromosomenstörungen mit
werden. hoher Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden
Abb. 5
Häufigkeitsverteilung
der Chromosomen-
störungen beim
ungeborenen Kind.
NIPT kann ca. 80 %
nachweisen.
nach Wellesley et al. EJHG 2012
5können, ist eine weitergehende invasive 5, S. 5). Die o. g. Zahlenangaben beziehen
Abklärung in diesen Fällen dennoch oft sich auf alle Schwangerschaften, die alters-
notwendig. Selbst im Falle eines auffälligen abhängigen Risiken können hiervon individuell
Untersuchungsergebnisses eines NIP-Tests z. T. deutlich abweichen.
würde in dieser Situation zur invasiven Bestä-
tigung des Ergebnisses des NIPT geraten. Ein unauffälliges Ergebnis des NaTALIA
Pränataltests kann insgesamt nur einen kleinen
Die Anwendung des NaTALIA Pränataltests Teil möglicher kindlicher Entwicklungsstörun-
bei Nachweis kindlicher Fehlbildungen bedarf gen ausschließen. Die Häufigkeitsangaben für
unbedingt einer umfassenden Aufklärung Chromosomenstörungen bei Neugeborenen
über die Grenzen der Aussagekraft des NIPT sind wesentlich geringer als bei einer Unter-
in dieser Situation durch den Spezialisten. suchung in der 10. SSW im Rahmen eines NIPT.
Wie hoch ist das verbleibende Risiko für eine Pränatale Ultraschalluntersuchungen,
kindliche Entwicklungsstörung, wenn der Ersttrimester-Screening (ETS) und NIPT
NaTALIA Pränataltest ein unauffälliges Gelegentlich wird empfohlen, den NIPT
(negatives) Testergebnis aufweist? als Zweitlinientest erst nach auffälligem
Etwa eines von 30 Neugeborenen (3 %) weist Ersttrimesterscreening (ETS) oder auffäl-
angeborene Fehlbildungen auf. Ca. 5–10 % ligem Ultraschallbefund durchzuführen.
hiervon sind chromosomal bedingt. Bei etwa Dieses Vorgehen ist jedoch allenfalls nach
0,5 % der Neugeborenen liegt eine Chromo- einer umfassenden Aufklärung über die
somenstörung vor, die sich wie folgt verteilen: Grenzen der Aussagen der NIP-Screening-
Trisomie 21: 0,25 %; Trisomie 18: 0,07 %; Trisomie tests vertretbar (siehe auch Kasten unten).
13: 0,03 %; Monosomie X: 0,04 %, andere: 0,11 % .
Mit Hilfe des NaTALIA Pränataltests können Eine qualifizierte Beratung über das Test-
etwa 80 % der Chromosomenveränderungen prinzip, die Aussagekraft, die Bedeutung
des Neugeborenen erfasst werden (siehe Abb. der Chromosomenstörungen und mögliche
Überlegungen zur Anwendung eines NIPT 3. Das allgemeine Fehlbildungsrisiko beträgt
nach auffälligem Ersttrimesterscreening etwa 3 %, wovon Chromosomenstörungen in
(ETS) oder pathologischem Ultraschall- ca. 5-10 % die Ursache darstellen und der
befund: NIPT hiervon wiederum nur ca. 80 % erfassen
kann. Mit Hilfe qualifizierter vorgeburtlicher
1. Obwohl das ETS vor allem der Detektion Ultraschalluntersuchungen können heute
bzw. dem Ausschluss der Trisomie 21 dienen Hinweise auf eine Vielzahl kindlicher
soll, können hiermit nur maximal 90 % aller Entwicklungsstörungen gewonnen werden.
Fälle von Down-Syndrom erkannt werden.
Die Detektionsrate des ETS ist für diese 4. NIPT und ETS können einen nicht völlig
Fragestellung einem NIPT mit einer deckungsgleichen, jeweils aber nur relativ
Detektionsrate von mehr als 99 % deutlich kleinen Anteil möglicher kindlicher
unterlegen. Entwicklungsstörungen mit unterschiedlicher
Präzision erkennen. NIPT kann in diesen
2. ETS kann bei nicht chromosomal bedingten Fällen in der Regel weder eine qualifizierte
kindlichen Auffälligkeiten und bis zu ca. 15 % vorgeburtliche Ultraschalluntersuchung,
von Chromosomenstörungen auffällig sein, noch, je nach Befund, eine invasive
die mit Hilfe eines NIPT nicht erfasst und Chromosomenanalyse ersetzen.
damit bei unauffälligem Ergebnis des NIPT
auch nicht ausgeschlossen werden können.
6Konsequenzen ist essentiell. Da der NaTALIA werden. Die Beratung ist an eine Qualifikation
Pränataltest allen Schwangeren zugänglich gebunden und kann von Fachärzten für Human-
gemacht werden kann, ist eine qualifizierte genetik, Inhabern der Zusatzbezeichnung Medi-
Beratung vor Anwendung des Tests von zinische Genetik oder der Qualifikation zur
besonderer Bedeutung. Inhalte müssen das fachgebundenen humangenetischen Beratung
Testprinzip, die Aussagekraft und die Bedeutung (im Kontext prädiktiver genetischer Untersuch-
der untersuchten Chromosomenstörungen, vor ungen) vorgenommen werden. Die Schwan-
allem die möglichen Konsequenzen im Falle geren müssen schriftlich in die Untersuchung
eines auffälligen Untersuchungsergebnisses einwilligen.
sein. Die Schwangere sollte darüber informiert
werden, dass der Test, je nach Alter der Was kostet der NaTALIA Pränataltest?
Schwangeren, nur einen Teil aller möglichen Der NaTALIA Pränataltest ist noch keine Kas-
kindlichen Entwicklungsstörungen detektieren senleistung (das gilt ebenso für vergleichbare
kann. Pränataltests anderer Hersteller), die Patientin
zahlt also selbst. Als ärztliches Labor rechnet
Welche Voraussetzungen müssen vor der das LADR Laborzentrum Recklinghausen
Durchführung des NaTALIA Pränataltests seine Leistung nach der GOÄ ab, in diesem
erfüllt sein? Fall betragen die Kosten für die Patientin 269 €.
Entsprechend der Vorgaben des Gendiagnostik- Allerdings: Bei entsprechender Indikation
gesetzes müssen vor Inanspruchnahme des erstatten manche gesetzliche und private
Tests alle Schwangeren genetisch beraten Krankenkassen die Kosten auf Antrag.
Informationen für Patienten und NaTALIA Pränataltest Entnahmeset:
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Fachbereich
Humangenetik
Alle (Fach-)
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für Ärzte und
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Informationen für Patienten ein Aufklärungs-
Pränataltest
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Nicht-invasiver Bluttest NaTALIA
auf Chromosomenstörungen
beim ungeborenen Kind – Pränataltest
Information für Schwangere
finden Sie unter
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Zur Durchführung des NaTALIA Pränataltests steht das
LADR Entnahmeset zur Verfügung (Best.-Nr. 187999).
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T: 02361 30 00 - 201
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