Ocrelizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose
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Der Nervenarzt
Übersichten
Nervenarzt 2020 · 91:722–734 Jonas Graf · Philipp Albrecht · Norbert Goebels · Orhan Aktas · Hans-Peter Hartung
https://doi.org/10.1007/s00115-020-00937-6 Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität,
Online publiziert: 10. Juni 2020 Düsseldorf, Deutschland
© Der/die Autor(en) 2020
Ocrelizumab zur Behandlung der
Multiplen Sklerose
Hintergrund folgepräparate mit ähnlichem Wirkpro- 2005 und 2006. In einer ersten Fallserie
fil [8] in der klinischen Entwicklung von PPMS-Patienten wurde zunächst das
Die Multiple Sklerose (MS) ist mit welt- befinden bzw. gerade zugelassen wur- B-Zell-Muster sowohl im peripheren Blut
weit ca. 2,5 Mio. Betroffenen die häufigste den (z. B. der oral applizierte Bruton- als auch im Liquor vor und nach Gabe
immunvermittelte, chronisch-entzünd- Tyrosin-Kinase-Hemmer Evobrutinib von Rituximab untersucht. Erwartungs-
liche Erkrankung des zentralen Nerven- [9] NCT04032158 und die monoklo- gemäß depletierte Rituximab B-Zellen
systems (ZNS). Der Krankheitsverlauf ist nalen Antikörper Ofatumumab [10] im peripheren Blut rasch, effektiv und
entweder schubförmig (RMS) – mehr- NCT02792218 bzw. NCT02792231, Ub- längerfristig, die Wirkung auf B-Zellen
heitlich im Verlauf mit Übergang in die lituximab NCT03277261 bzw. NCT0327 im Liquor war jedoch gering ausgeprägt.
sekundär progrediente Form (SPMS) 7248 und NCT04032171). Die Ergebnis- Auch konnte gezeigt werden, dass die
oder primär progredient [1]. Trotz jahr- se der Ofatumumab-Zulassungsstudien Kinetik der B-Zell-Repopulation indivi-
zehntelanger Forschung sind die eigent- wurden 2019 auf dem ECTRIMS-Kon- duell bei Patienten deutlich schwanken
lichen Ursachen der Erkrankung nicht gress präsentiert. Ofatumumab führ- kann [15]. Diese Ergebnisse stehen teil-
geklärt. Derzeitigen Hypothesen zufolge te zu einer relativen Risikoreduktion weise im Widerspruch zu einer weiteren
handelt es sich um eine komplexe Ge- von 50,5 % (ASCLEPIOS I) bzw. 58,5 % Fallserie, bei der Rituximab als Zusatz-
nese, zu der sowohl genetische als auch (ASCLEPIOS II) der auf ein Jahr um- therapie bei RRMS-Patienten verabreicht
immunologische und umweltbedingte gerechneten Schubrate im Vergleich zu wurde: Bei diesen Patienten zeigte sich
Faktoren beitragen. Eine Heilung der MS Teriflunomid [11]. Die Substanz wurde ein Abfall von sowohl B- als auch T-Lym-
ist bis dato nicht möglich. In den letzten gut vertragen. phozyten im Liquor [16]. Bei einem an-
zwei bis drei Dekaden gab es jedoch eine Interessanterweise führen niedrig do- deren RRMS-Patienten mit fulminantem
erfreuliche Entwicklung zahlreicher im- sierte intrathekale Gaben von Rituximab
munmodulatorischer Therapieoptionen zu einer kompletten CD20-Depletion im
[1–3]. Mechanistisch neuartig ist die peripheren Blut [12], jedoch zu keiner Tab. 1 Hinweise auf die möglichen patho-
Depletion von CD20-positiven Zellen, vollständigen CD20-Depletion im ZNS physiologischen Rollen von B-Lymphozyten
bei der Multiplen Sklerose
ein Therapieprinzip, das sich bei anderen [13]. Diese therapeutischen Entwicklun-
Intrathekale Produktion von Immunglobuli-
Autoimmunerkrankungen in Form von gen haben dazu beigetragen, unsere Kon- nen (oligoklonale Banden)
Rituximab bereits länger bewährt hat [4, zepte der pathophysiologischen Rolle der
Produktion von Antikörpern gegen Myelin-
5]. Das CD20-Molekül ist ein Mitglied Immunzellen in der MS wesentlich zu bestandteile in Blut und Liquor
der „membrane spanning 4A family“ wandeln [14].
B-Zell- und Komplementablagerungen in
und wird vom MS4A1-Gen auf Chro- Aktuell geht man davon aus, dass Hirnläsionen
mosom 11 kodiert [6]. Mittels CD20- B-Zellen – und nicht mehr ausschließ- Meningeale B-Zell-Aggregate bei SPMS
Depletion konnte nicht nur der schub- lich oder dominant T-Zellen – eine
Expandierte Plasmablasten in Blut und
förmige (RMS bzw. RRMS), sondern zentrale Bedeutung in der MS zukommt Liquor
erstmals auch der primär chronisch- (. Abb. 2, adaptiert aus [14]). . Tab. 1
Antigenpräsentation, Zytokinproduktion,
progrediente Krankheitsverlauf (PPMS) fasst die Rolle von B-Zellen in der Pa- Förderung des „homing“ autoreaktiver
positiv beeinflusst werden. . Abb. 1 thophysiologie der MS zusammen. T-Zellen ins ZNS
veranschaulicht die Entwicklungssta- Induktion und Regulation der Proliferation
dien der B-Zell-Linie, die von einer Rituximab bei RRMS und PPMS: autoreaktiver, proinflammatorischer T-Zel-
gegen das CD20-Differenzierungsanti- Fallberichte und -serien len (u. a. TH17-Zellen)
gen gerichteten Therapie betroffen sind Induktion der Apoptose von Neuronen und
(adaptiert aus [7]). Dieser therapeuti- Die ersten Berichte über den Einsatz von Oligodendrozyten
sche Ansatz ist hoch effektiv und es CD20-Depletion bei Patienten mit Mul- SPMS Sekundär progrediente Multiple Skle-
spricht für sich, dass sich aktuell Nach- tipler Sklerose stammen aus den Jahren rose
722 Der Nervenarzt 8 · 2020Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle Unreife B-Zelle Reife B-Zelle Gedächtnis-B-Zelle Plasmablast Plasmazelle
CD27-posiv
CD138-
posiv
Knochenmark Peripheres Blut bzw. sekundäre, lymphasche Organe
CD20-posiv = Ziel von Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab, Ublituximab
CD19-posiv = Ziel von Inebilizumab Atacicept
Abb. 1 8 Zelluläre Ziele der CD20-Depletion. Während der B-Zell-Reifung werden unterschiedliche Differenzierungsantige-
ne auf der Oberfläche der Zellen exprimiert, die von den therapeutisch eingesetzten monoklonalen Antikörpern erkannt wer-
den. Die Bindung führt schließlich über antikörper- oder komplementabhängige zytotoxische Mechanismen zur Depletion.
Von Bedeutung ist, dass die frühesten und spätesten Reifungsstufen wegen fehlender CD20-Expression nicht depletiert wer-
den. Somit ist die Fähigkeit zur B-Zell-Repopulation erhalten sowie auch das humorale Immungedächtnis unbeeinträchtigt.
Dadurch werden natürliche Abwehrmechanismen in ihrer Funktionalität bewahrt. Atacicept ist ein Wirkstoff, der die Differen-
zierung der B-Zelle hemmt. Atacicept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, welches zwei für B-Zell-Reifung, -Funktion und
-Überleben notwendige Zytokine, „B-lymphocyte stimulator“ (BlyS) und „A proliferation-inducing ligand“ (APRIL), über den
Fc-Teil von Immunglobulin bindet und somit neutralisiert. (Adaptiert aus [7])
Teff (TH1; TH17)
T-Zelle T-Zelle Treg (nTreg; iTreg) Anti-inflammatorische
Teff (TH1; TH17)
Makrophage
Treg (nTreg; iTreg)
Treg Treg Bregg Tregg
Proinflammatorische
Treg Makrophage
TH17T 17 TBHeff
1177 TH1177
H
TH17 TH17 TH177
TH17
ZNS-gerichtete ZNS-gerichtete
B-Zelle
Autoimmunantwort CD80/86 Autoimmunantwort
MHC
Makrophage CD40
B-Zelle
Relativ homogen,
Makrophage
warten passiv auf T-Zell-Hilfe,
um Antikörper zu produzieren Proinflammatorische Makrophagen
(IL-12, IL-23, IL-6 and IL-1b) Beff
Anti-inflammatorische Makrophagen (TNF, LTb, IL-6, IL-15 and GM-CSF)
(IL-10) Breg Proinflammatorische Makrophagen
(IL-10, TGF-b and IL-35) + Antikörper (IL-12, IL-23, IL-6 and IL-1b)
Anti-inflammatorische Makrophagen
a b (IL-10)
Abb. 2 8 Hypothesen zur Rolle von Immunzellen bei der Multiplen Sklerose (MS) im Wandel. a Traditionell war man der An-
sicht, dass T-Zellen eine primäre zentrale Bedeutung in der Pathophysiologie der MS haben. MS-Schübe stehen im Zusam-
menhang mit einem Missverhältnis zwischen proinflammatorischen TH1-Helferzellen und TH17-Effektor-T-Zellen (Teff) und
Treg-Zellen. Antigenpräsentierende Zellen prägen T-Zell-Antworten und vice versa. B-Zellen produzieren ZNS-autoreaktive
Antikörper. b Aktuell ist man der Ansicht, dass B-Zellen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der MS einnehmen, die
wahrscheinlich sowohl antikörpervermittelt als auch antikörperunabhängig ist. Zytokinvermittelte Immunantworten von
proinflammatorischen B-Effektorzellen (Beff) oder antiinflammatorischen, regulatorischen B-Zellen (Breg), die sich gegensei-
tig beeinflussen und sowohl antigenpräsentierende Zellen, als auch T-Zellen regulieren, scheinen im Mittelpunkt zu stehen.
IL Interleukin, TNF Tumornekrosefaktor, TGF Transforming growth factor, GM-CSF Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimu-
lierende Faktor, ZNS Zentralnervensystem. (Modifiziert nach [14])
Der Nervenarzt 8 · 2020 723Zusammenfassung · Abstract
Krankheitsverlauf kam es nach intrave- Nervenarzt 2020 · 91:722–734 https://doi.org/10.1007/s00115-020-00937-6
nöser Gabe von Rituximab nicht nur zum © Der/die Autor(en) 2020
Stillstand der Erkrankung, sondern auch
zu Besserungen des klinischen Funkti- J. Graf · P. Albrecht · N. Goebels · O. Aktas · H.-P. Hartung
onsstatus [17–19]. Ocrelizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose
Rituximab bei RRMS: Phase-1- Zusammenfassung
Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper, sowohl ein Blick zurück auf die Entwicklung
und -2-Studien der antikörpervermittelten CD20-Depletion
der sich gegen das Differenzierungsantigen
CD20 richtet und zu einer effektiven als auch auf die der Zulassung zugrunde
Eine nichtkontrollierte „Open-label“- längerfristigen Depletion von Lymphozyten, liegenden Studien sowie deren Extensions-
Phase-1-Studie mit 26 RRMS-Patienten insbesondere von B-Zellen, führt. Unlängst phasen. Diese Übersichtsarbeit diskutiert
belegte ein günstiges Sicherheitspro- publizierte Phase-3-Studien belegen, dass die verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und
fil von Rituximab über 72 Wochen. Ocrelizumab sowohl bei der Behandlung Sicherheit der langfristigen B-Zell-Depletion
der schubförmigen als auch der primär bei MS-Patienten und erörtert den aktuellen
Der Antikörper verminderte die An-
progressiven Multiplen Sklerose (MS) wirksam Kenntnisstand zur Rolle von B-Lymphozyten
zahl neu aufgetretener Hirnläsionen ist. Darauf basierend wurde Ocrelizumab in der Immunpathogenese der MS.
zwischen Woche 4 und 72 und re- als erstes Medikament zur Behandlung
duzierte die Schubrate im Vergleich der primär chronisch-progredienten Schlüsselwörter
zum Jahr vor Studienbeginn [20]. Die MS zugelassen. Um diesen Durchbruch B-Zell-depletierende monoklonale Antikör-
besser in den Kontext des heutigen MS- per · B-Zellen · Immunsuppression · Klinische
anschließende, doppelblinde, placebo-
Therapiekanons einordnen zu können, lohnt Neuroimmunologie · Neuroinflammation
kontrollierte Phase-2-Studie (HERMES,
. Tab. 2) konnte dokumentieren, dass
Rituximab nicht nur im primären ma- Ocrelizumab for treatment of multiple sclerosis
gnetresonanztomographischen (MRT-)
Endpunkt, sondern auch in den sekun- Abstract
dären klinischen Zielkriterien gegenüber Ocrelizumab is a monoclonal antibody at the development of antibody-mediated
Placebo überlegen war [21]. directed against the differentiation antigen CD20 depletion, the studies underlying the
CD20, which leads to an effective long- approval of ocrelizumab and their open
term depletion of lymphocytes, in particular extension phases. This review article discusses
Rituximab bei PPMS: B cells. Recently published phase 3 studies the available data on the efficacy and safety
Phase-2/3-Studie confirmed that ocrelizumab is effective in of long-term B-cell depletion in MS patients
the treatment of both relapsing multiple and reviews current knowledge on the role of
Aufgrund der überraschend guten Wirk- sclerosis (RMS) and primary progressive B-lymphocytes in the immunopathogenesis
multiple sclerosis (PPMS). Based on these of MS.
samkeit der CD20-Depletion bei Patien-
results, ocrelizumab was the first drug to be
ten mit schubförmiger Multipler Sklerose approved for primary chronic progressive Keywords
wuchs die Hoffnung, dass dieser thera- MS. To place this therapeutic breakthrough B cell depleting monoclonal antibodies ·
peutische Ansatz ebenfalls einen positi- in the context of the current MS therapeutic B cells · Immunosuppression · Clinical
ven Einfluss auf den primär chronisch- landscape, it is worthwhile taking a look back neuroimmunology · Neuroinflammation
progredienten Krankheitsverlauf haben
könnte. Die randomisierte, doppelblinde,
placebokontrollierte Phase-2/3-OLYM- Ocrelizumab: RRMS-Phase- zahl der gadoliniumaufnehmenden T1-
PUS-Studie bei PPMS (. Tab. 2) ver- 2-, RRMS-Phase-3- und Läsionen im der zerebralen MRT). Hin-
fehlte jedoch den primären klinischen PPMS-Phase-3-Studien sowie sichtlich der Nebenwirkungen zeigte
Endpunkt: Es konnte kein signifikan- Folgestudien nach Zulassung sich kein relevanter Unterschied zwi-
ter Unterschied in der Wirksamkeit auf schen den einzelnen Gruppen [24].
die bestätigte Behinderungsprogression In den folgenden Studien zur Wirk- Zur Zulassung von Ocrelizumab bei
nachgewiesen werden. Doch der sekun- samkeit der CD20-Depletion bei MS- RMS und PPMS führten die anschlie-
däre radiologische Endpunkt, die sig- Patienten wurde nun nicht mehr der ßenden Phase-3-Studien, die alle ihre pri-
nifikante Reduktion der T2-Läsionslast, chimäre monoklonale Antikörper Ritu- märenklinischdefiniertenEndpunkte er-
wurde erreicht und Subgruppenanalysen ximab, sondern der strukturell huma- reichten: die beiden identisch designten
zeigten, dass insbesondere jüngere Pati- nisierte Antikörper Ocrelizumab ver- Studien OPERA I und II zu Ocrelizu-
enten, die im MRT aktive entzündliche wendet (. Tab. 3). Die randomisierte, mab vs. Interferon-β1a (intramuskulär)
Läsionen aufweisen, auch klinisch von doppelt verblindete Phase-2-Studie mit bei RMS [25] sowie die Studie ORA-
einer Therapie mit Rituximab profitier- Interferon-β1a (IFN-β1a 30 μg pro Woche TORIO zu Ocrelizumab vs. Placebo bei
ten [22, 23]. intramuskulär) als aktivem Komparator früher PPMS [26] definiert über Alter
zeigte die Überlegenheit von Ocreli- (18 bis 55 Jahre) und Erkrankungsdauer
zumab hinsichtlich des radiologisch (5,0 bzw.Tab. 2 Phase-2- und -3-Studien von Rituximab zur Behandlung von Multiple-Sklerose-Patienten
Studie Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt
Ergebnis Ergebnis
Phase-2-RRMS Summe der Anzahl der gadoliniumpo- Anteil der Patienten mit Schüben
Hauser et al. [21] sitiven T1-Läsionen in Serien-MRTs des Auf das Jahr umgerechnete Schubrate
(HERMES) Gehirns in den Wochen 12, 16, 20, 24 Absolute Anzahl von neuen gadoliniumpositiven T1-Läsionen in Serien-MRTs
n = 104 Patienten → Rituximab Placebo überlegen des Gehirns in den Wochen 12, 16, 20, 24 und
Änderung des T2-Läsionsvolumens im Vergleich zum Ausgangswert
→ Rituximab Placebo überlegen
Phase-2/3-PPMS Zeit bis zum Einsetzen von CDP Änderung des absoluten T2-Läsionsvolumens in Woche 96 im Vergleich zum
Hawker et al. [22] Prozentsatz der Patienten mit CDP Ausgangswert
(OLYMPUS) → Kein Hinweis für einen signifikanten Änderung des Hirnvolumens in Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert
n = 439 Patienten Unterschied → Patienten, die Rituximab erhalten haben, hatten eine signifikant geringere Zu-
nahme an T2-Läsionsvolumen
MRT Magnetresonanztomographie, CDP „confirmed disability progression“ (bestätigte Krankheitsprogression)
Tab. 3 Phase-2- und -3-Studien von Ocrelizumab zur Behandlung von Multiple-Sklerose-Patienten
Studie Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt
Ergebnis Ergebnis
Phase-2-RRMS Anzahl der gado- Auf das Jahr umgerechnete Schubrate
Kappos et al. liniumpositiven Prozentsatz der schubfreien Patienten
[24] T1-Läsionen zwischen Änderung des absoluten T2-Läsionsvolumens
Woche 12 und 24 Anzahl der neuen gadoliniumpositiven T1-Läsionen zwischen Woche 4 und 24
→ Ocrelizumab Place- Anzahl der gadoliniumpositiven T1-Läsionen zwischen Woche 4 und 24
bo überlegen → Ocrelizumab Placebo in allen Punkten überlegen außer Prozentsatz der schubfreien Patienten und Änderung
des absoluten T2-Läsionsvolumens
Phase-3-RMS Auf das Jahr umge- Zeit bis zum Einsetzen von CDP
Hauser et al. rechnete Schubrate Anzahl der gadoliniumpositiven T1-Läsionen
[25] → Ocrelizumab IFN-β1a Anzahl der neuen und/oder vergrößerten T2-Läsionen
(OPERA I überlegen Prozentsatz der Patienten mit CDI
und II) Anzahl der T1-Läsionen
Änderung des MSFC im Vergleich zum Ausgangswert
Prozentsatzänderung des Hirnvolumens
Änderung des Short Form Health Survey-36 (SF-36) Physical Component Summary (PCS) im Vergleich zum
Ausgangswert
Prozentsatz der Patienten mit NEDA
→ Ocrelizumab überlegen in allen sekundären Endpunkten außer MSFC und SF-36 in OPERA I und überlegen in
allen sekundären Endpunkten außer CDI und Prozentsatzänderung des Hirnvolumens in OPERA II
Phase-3-PPMS Zeit bis zum Einsetzen Zeit bis zum Einsetzen von anhaltender CDP für mindestens 24 Wochen
Montalban von anhaltender Prozentsatzänderung des T25-FW im Vergleich zum Ausgangswert
et al. [26] CDP für mindestens Prozentsatzänderung des absoluten T2-Läsionsvolumens im Vergleich zum Ausgangswert
(ORATORIO) 12 Wochen Prozentsatzänderung des Hirnvolumens
→ Ocrelizumab Place- Änderung im Physical Component Summary Score (PCS) und SF-36 Health Survey
bo überlegen Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis
→ Ocrelizumab überlegen in Bezug auf Zeit bis zum Einsetzen von anhaltender CDP für mindestens 24 Wo-
chen, Prozentsatzänderung des T25-FW im Vergleich zum Ausgangswert; Prozentsatzänderung des absoluten
T2-Läsionsvolumens im Vergleich zum Ausgangswert, Prozentsatzänderung des Hirnvolumens
T25FW Timed 25-Foot Walk, MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite, NEDA „no evidence of disease activity“ (kein Anhalt für Krankheitsaktivi-
tät), CDP „confirmed disability progression“ (bestätigte Krankheitsprogression), CDI „confirmed disability improvement“ (bestätigte Verbesserung des
Behinderungsgrads), IFN Interferon
Tab. 4 Indikationen für Ocrelizumab gemäß EMA [30]
In den OPERA-Zwillingsstudien bei
Ocrelizumab ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler
RMS reduzierte Ocrelizumab die jähr-
Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung
liche Schubrate gegenüber IFN-β1a um
Ocrelizumab ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit früher primär progredien-
ter Multipler Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der
46 % bzw. 47 % (jeweils p < 0,0001). Zu-
Behinderung sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind dem wurden alle sekundären Endpunkte
erreicht, darunter die Reduktion der Be-
hinderungsprogression bzw. die Besse-
rung der Behinderung (jeweils mit Bestä-
tigung nach 12 und 24 Wochen) und ma-
Der Nervenarzt 8 · 2020 725Übersichten
Tab. 5 Dosierungs- und Anwendungsschema von Ocrelizumab
Infusionsmenge Infusionsgeschwindigkeit und -dauer
Ocrelizumab
Initialdosis (600 mg) Infusion 1 300 mg in Infusionseinleitung mit einer Geschwindigkeit von 30 ml/h über 30 min
aufgeteilt auf 250 ml Die Geschwindigkeit kann in Schritten von 30 ml/h alle 30 min bis auf einen Höchstwert
2 Infusionen Infusion 2 (2 Wo- 300 mg in von 180 ml/h gesteigert werden
chen später) 250 ml Die Infusionsdauer sollte jeweils ca. 2,5 h betragen
Folgedosen (600 mg) Einmalinfusion 600 mg in Infusionseinleitung mit einer Geschwindigkeit von 40 ml/h über 30 min
einmal alle 6 Monate 500 ml Die Geschwindigkeit kann in Schritten von 40 ml/h alle 30 min bis auf einen Höchstwert
von 200 ml/h gesteigert werden
Die Infusionsdauer sollte jeweils ca. 3,5 h betragen
gnetresonanztomographische Wirksam- EDSS-Wert von >5,0 oderTab. 6 Schwerwiegende Nebenwir- den Kontrollgruppen höhere Anzahl sierender Läsionen beschrieben [61]. Es
kungen unter Ocrelizumab in den Pha- maligner Erkrankungen (einschließlich sind wenige Fälle einer „carry-over“ pro-
se-3-Zulassungsstudien Mammakarzinom) beobachtet [53, 54]. gressiven multifokalen Leukenzephalo-
Studie Anzahl Davon Infek- In der 2:1 randomisierten Zulassungs- pathie (PML) bekannt geworden. Die-
tionen
studie zur PPMS wurden unter Ocrelizu- se traten nach vorangegangener Therapie
OPERA I 28 (6,9 %) 5 (1,2 %) mab (486 Patienten) in der placebokon- mit anderen Immunmodulatoren mit be-
OPERA II 29 (7,0 %) 6 (1,4 %) trollierten Phase 11 Neoplasien verzeich- kannt erhöhtem PML-Risiko auf (7 Fälle
ORATORIO 99 (20,4 %) 30 (6,2 %) net, (Mammakarzinom 4, Basalzellkar- Stand Ende 2019) [62, 63]. Aktuell ist ei-
zinom 3, endometrioides Adenokarzi- ne nichtinterventionelle Studie geplant,
nom 1, anaplastisches großzelliges Lym- die das Langzeitrisikoprofil von Ocrelizu-
fache [47]. Eine Analyse der gepoolten phom 1, fibröses Histiozytom 1, Pankre- mab besser erfassen soll [64]. Die Ergeb-
Daten aus den Phase-2- und -3-Studien askarzinom 1), während in der Placebo- nisse dieser Studie in Deutschland flie-
legt nahe, dass Ocrelizumab die MRT- gruppe (239 Patienten) in der kontrol- ßen auch in globale Sicherheitsregister
Läsionsaktivität innerhalb von 4 Wo- lierte Studienphase 2 Neoplasien auftra- ein [65].
chen und klinische Krankheitsaktivität ten (Basalzellkarzinom 1, zervikales Ade- Dieser Kontext ist ähnlich wie bei
innerhalb von 8 Wochen effektiv un- nokarzinom in situ 1; [26]). den Fällen einer PML in Assoziation
terdrückt [48]. Eine MR-Spektroskopie- Bei den RMS-Patienten unter Ocre- mit dem Vorläuferpräparat Rituximab
Studie mit sequenzieller Messung über lizumab traten in den 2-jährigen kon- in anderen Nicht-MS-Indikationen, wie
96 Wochen eines Markers des „neuro- trollierten Phasen der OPERA-Studien z. B. rheumatoider Arthritis [66]. Die
nal-myelin coupling“ (NAA, tCr, tCho insgesamt 4 maligne Erkrankungen auf Auswertung eines Rituximab-Therapie-
und NAA/tCr) zeigt, dass Ocrelizumab (Mammakarzinom 2; Nierenzellkarzi- registers ergab keine neuen Aspekte hin-
das Ausmaß einer zerebralen Gliose im nom 1, malignes Melanom 1) und in sichtlich des Nebenwirkungsprofils von
Vergleich zu Interferon-β reduziert [49]. der mit IFN-β1a behandelten Gruppe 2 CD20-Depletion [67]. Es gibt Hinweise
Die klinische Progression scheint bei (Mantelzell-Lymphom 1 und pulmonales dafür, dass ein sekundärer Immunglo-
PPMS-Patienten mit chronischer Lä- Plattenepithelkarzinom 1; [25]). bulinmangel das Auftreten schwerer
sionsaktivität in der weißen Substanz Jährlich aktualisierte Analysen (aktu- Infektionen begünstigen kann [68]. In
assoziiert zu sein [50]. eller Stand Januar 2019) zur Inzidenz- einem Review über das Risiko einer Hy-
rate von malignen Erkrankungen (ohne pogammaglobulinämie bzw. Infektion
Ocrelizumab: Nebenwirkungen nichtmelanotische Hautmalignome) bei unter Rituximab konnten jedoch keine
den weiter beobachteten Patienten des klaren Risikofaktoren herausgearbeitet
Akute Infusionsreaktionen klinischen Studienprogramms zu Ocre- werden [69]. Wie unter Rituximab sollte
lizumab zeigen, dass die alters- und ge- unter Ocrelizumab regelmäßig der IgG-
Als relevante Nebenwirkungen traten schlechtsstandardisierten Raten pro 100 Spiegel kontrolliert werden [70]. Dies
unter Ocrelizumab gegenüber Placebo Patientenjahre in der exponierten Popu- ist insbesondere relevant, da die Infekti-
häufiger akute Infusionsreaktionen und lation über die Zeit stabil blieben und onsrate unter CD20-Depletion bei MS-
Infektionen auf. Die Häufigkeiten der keinen zeitabhängigen Expositionseffekt Patienten am höchsten zu sein scheint
schwerwiegenden Nebenwirkungen in zeigen. Des Weiteren ergaben Verglei- [71].
den Zulassungsstudien sind in . Tab. 6 che der standardisierten Inzidenzraten Bei einer 78 Jahre alten Patientin,
zusammengefasst. Weitere laufend ak- für alle maligne Erkrankungen und für mit niedrigen CD4+- und CD8+-Lym-
tualisierte Daten – insbesondere zu Mammakarzinome mit der US-amerika- phozytenzahlen vor Therapiebeginn und
Infektionen und Neoplasien – werden nischen SEER-Datenbank (Allgemeinbe- vermuteter Immunseneszenz wurde eine
regelmäßig auf Kongressen vorgestellt völkerung) und dem dänischen MS-Re- PML unter Ocrelizumab ohne Vorexpo-
und ergaben bislang keine neuen Sicher- gister, dass die beobachteten Inzidenz- sition gegenüber anderen immunologi-
heitsaspekte [51]. raten im gesamten bisherigen Beobach- schen Therapien gemeldet [72].
Eine retrospektive Studie konnte zei- tungszeitraum innerhalb der epidemio- Bezüglich anderer infektiöser Kom-
gen, dass das Auftreten von infusionsas- logischen Referenzbereiche lagen [55]. plikationen wurden einzelne Fallberich-
soziierten Reaktionen durch die zusätzli- te von Patienten publiziert, die unter ei-
che Gabe von Histaminantagonisten und Infektionen ner Ocrelizumab-Behandlung eine Her-
oraler Flüssigkeitszufuhr deutlich redu- pes-simplex-Typ-2-Enzephalitis [73], ei-
ziert werden kann [52]. Fallberichte weisen auf das Risiko einer ne Parvovirus-B19-Infektion [74] und in
Hepatitisreaktivierung unter CD20-De- 2 Fällen eine Meningitis entwickelten. In
Malignome pletion hin [56, 57], daher ist eine Risiko- einem Fall verlief die Meningitis asep-
stratifizierung vor Therapiebeginn sinn- tisch, bei der anderen konnte eine ver-
Im klinischen Studienprogramm wur- voll [58]. Ferner wurden als Risiken ei- mutete Borreliengenese nicht verifiziert
de bei Patienten, die mit Ocrelizumab ne Late-onset-Neutropenie [59, 60] und werden [75]. Ein Fallbericht legt nahe,
behandelt wurden, eine verglichen mit das Auftreten tumefaktiver, demyelini- dass Ocrelizumab zwar B-Zellen deple-
Der Nervenarzt 8 · 2020 727Übersichten
tiert, jedoch nicht die T-Zell-Immunant- bei RMS-Patienten unter Ocrelizumab einen Immunglobulinklassenwechsel er-
wort auf Varizella Zoster beeinflusst [76]. im Vergleich zu Interferon-β1a zu mehr fahren haben [101], und dass B-Zellen
Kürzlich wurde unter Ocrelizumab Varizella-Zoster-Infektionen (17 vs. 8 von MS-Patienten vermehrt Antigene
das Auftreten einer Endokarditis berich- [25]) und bei PPMS-Patienten unter präsentieren [102]. Diese Immunzellen
tet [77]. Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo zu müssen dabei mittels komplexer, mehr-
Die Therapie mit Ocrelizumab ist mehr oralen Herpesinfektionen (2,3 % schrittiger Kaskaden Immunbarrieren
wahrscheinlich nicht mit einem erhöh- vs. 0,4 %; [26]) gekommen ist. überwinden [103], um dort klonal zu
ten Risiko einer Tuberkuloseinfektion expandieren [104] und spezifische Im-
assoziiert [78]. Pathomechanistische Aspekte munglobuline zu produzieren [105] und
Es ist zu beachten, dass es bei RMS-Pa- der Rolle von B-Zellen in der MS Lymphangiogenese zu fördern [106]. Die
tienten unter Ocrelizumab im Vergleich Reifung der ZNS-ständigen B-Zellen bei
zu Interferon-β1a mehr Infektionen mit Die rasch einsetzenden tiefgreifenden MS-Patienten erfolgt nach aktuellem
Varizella-Zoster-Viren (n = 17 vs. 8 [25]) Effekte einer CD20-B-Zell-gerichteten Wissenstand in den drainierenden zer-
auftraten und bei PPMS-Patienten un- Therapie haben zu einer Neubewer- vikalen Lymphknoten [107]. B-Zellen
ter Ocrelizumab im Vergleich zu Place- tung der humoralen Immunantwort von RRMS-Patienten sind in der Lage,
bo mehr Episoden mit oralem Herpes bei MS geführt. Nach ursprünglicher komplement- und immunglobulinunab-
simplex (2,3 % vs. 0,4 %; [25]). In der Vorstellung würde eine B-Zell-Deple- hängige Faktoren zu produzieren, die in
Zusammenschau sind regelmäßige Ver- tion vermutlich wesentlich über eine vitro toxisch für Neurone und Oligoden-
laufskontrollen bei MS-Patienten unter Verminderung der Produktion von Au- drozyten sind [108]. Bei Patienten mit
CD20-depletierendenTherapiensinnvoll toantikörpern wirken. Myelitis als klinisch isoliertem Syndrom,
[79]. Die Wirkungsweise von CD20-De- die sich somit im Anfangsstadium einer
Obwohl sowohl eine retrospektive pletion bei MS und den autoimmunen möglichen MS befinden, konnte sowohl
Analyse von Patienten mit neuroim- Tiermodellen ist allerdings bisher nicht eine expandierte und mutierte Plasma-
munologischen Erkrankungen unter vollständig verstanden [88]. Die aktu- blastensubgruppe [109] als auch eine
7-jähriger Rituximab-Therapie [80] als elle Datenlage hinsichtlich der B-Zell- bestimmte Verteilung von Interleukin-
auch eine Metaanalyse von Patienten Rolle bei MS wurde rezent mehrfach 6/-10-produzierenden B-Lymphozyten
mit rheumatoider Arthritis [81] ein zusammengefasst [7, 14, 89–92] und die differenziert werden [110], was im Ein-
günstiges Sicherheitsprofil bestätigen Interaktion von B- und T-Zellen dis- klang mit dem aktuellen Verständnis
konnten, ist der Einfluss einer Langzeit- kutiert [93]. Die Effektivität der B-Zell- über die Rolle der Zytokine bei autoim-
B-Zell-Depletion auf Malignom- und Depletion bei MS unterstützt die Hy- munen Erkrankungen steht [111]. Somit
Infektionsrisiken nicht vollständig cha- pothese, dass mit Epstein-Barr-Viren scheint es, dass B-Zellen sowohl zu Be-
rakterisiert [82, 83]. Für Ocrelizumab latent infizierte B-Zellen eine wichtige ginn als auch bei der Aufrechterhaltung
liegen aktuell aus klinischen Studien Rolle bei der Pathogenese der MS spielen der MS-Erkrankung eine wichtige Rolle
Daten von Patienten mit bis zu 6 Jahren könnten [94, 95]. Aus tierexperimen- spielen [112]. Wichtig dabei scheint die
Exposition vor, mit einer Gesamtexpo- tellen Studien gibt es Hinweise, dass Regulierung des „Macrophage-migrati-
sition von über 14.000 Patientenjahren eine CD20-Depletion die Aktivierung on-inhibitory-factor“(MIF)-Signalwegs
(Stand Mai 2019; [55]). von Mikrogliazellen und die Rekru- zu sein, da ein supprimiertes CD74
tierung von T-Lymphozyten reduziert und ein hochreguliertes CXCR4 mit ei-
Schwangerschaften unter CD20- [96]. Die pathogene CD40-vermittelte ner frühen MS-Diagnose assoziiert sind
gerichteter Therapie NF-κB-Aktivierung in B-Zellen ist bei [113]. Ferner wird diskutiert, dass nicht
MS-Patienten verstärkt [97]. Zusätzlich alle B-Lymphozyten pathophysiologisch
Es zeigten sich keine klaren Sicherheitssi- werden B-Zell Aggregate in lymphfolli- relevant sind, sondern insbesondere eine
gnale (i.e. Spontanaborte oder kindliche kelähnlichen Strukturen im Subarach- bestimmte Subgruppe, und zwar „Granu-
Fehlbildungen) bei Schwangeren, die in noidalraum, insbesondere bei Patienten locyte-macrophage-colony-stimulating-
den ersten 6 Schwangerschaftsmonaten mit sekundär chronisch-progredienter factor“(GM-CSF)-exprimierende hu-
eine CD20-Depletion mittels Rituximab Verlaufsform, als erkrankungsrelevant mane B-Gedächtnis-Zellen [114], bzw.
erfahren haben [84]. Die Auswertung der diskutiert [98, 99]. Eine tierexperimen- verschiedene B-Lymphozyten-Subgrup-
bisher dokumentierten Schwangerschaf- telle Studie konnte diesbezüglich zeigen, pen im Liquor entscheidend sind für den
ten mit Ocrelizumab-Exposition ergab dass eine intrathekale Gabe von Anti- Erkrankungsphänotyp [115]. Basierend
keine Auffälligkeiten [85]. Weitere Da- CD20-Antikörpern zu einer relevanten auf den Erkenntnissen über die phasen-
ten werden im Ocrelizumab-Schwanger- Depletion von B-Zellen in etablierten abhängige Oberflächenexpression von
schaftsregister erhoben [86]. ZNS-Läsionen führt [100]. Des Weiteren Differenzierungsantigenen in der B-Zell-
Die Datenlage bezüglich intrathekaler gibt es Hinweise dafür, dass es bei MS- Reifung und der Diskussion einer aktuel-
Applikation von CD20-depletierenden Patienten einen Transit zwischen dem len Phase-2/3-Studie von Inebilizumab,
monoklonalen Antikörpern ist gering ZNS und der Peripherie von insbeson- ein gegen CD19 gerichteter monoklo-
[87]. Ferner ist hervorzuheben, dass es dere immunaktiven B-Zellen gibt, die naler Antikörper, bei NMOSD [116]
728 Der Nervenarzt 8 · 2020muss zwischen CD20- und CD19-De- nicht für Fingolimod, Natalizumab und aktionen geschult sein, ferner ist ein un-
pletion unterschieden werden (. Abb. 1): Alemtuzumab vor. eingeschränkter Zugang zu intensivme-
CD20 wird nicht auf der Oberfläche von Je nach Vortherapie sollte vor Ocreli- dizinscher Versorgung in der eigenen
Plasmazellen exprimiert, wohingegen zumab-Therapiebeginn ein Sicherheits- oder nächstliegenden Einrichtung sinn-
CD19 auf der Mehrheit von Plasma- abstand zur Vortherapie eingehalten voll. Patienten sollten nach Ocrelizumab-
zellen in sekundären lymphatischen werden. Nach Interferon-β, Dimethyl- Infusion für mindestens 1 h nachbeob-
Organen (z. B. Milz, Tonsillen), auf allen fumarat oder Glatirameracetat sollten achtet werden. Eine klinisch-neurologi-
Plasmazellen im Blut und bei mehr als mögliche Effekte auf Laborwerte abge- sche Behandlungskontrolle ist nach dem
50 % der Plasmazellen im Knochenmark klungen sein, Teriflunomid sollte ausge- ersten Behandlungsmonat und im Ver-
nachgewiesen werden kann [117, 118]. waschen und nicht mehr im Blut nach- lauf einmal im Quartal sinnvoll. Fer-
Zusätzlich muss beachtet werden, dass weisbar sein, bei Fingolimod beträgt der ner sollte nach einem Jahr Therapie ei-
CD19 nur von Plasmazellen, CD20 je- Sicherheitsabstand mindestens 4 Wo- ne kritische Prüfung der Therapieindi-
doch auch von einer Untergruppe CD- chen, bei Natalizumab 6 bis 8 Wochen, kation nicht nur hinsichtlich des Effekts
positiver T-Zellen exprimiert wird [119]. bei Cladribin 6 Monate und bei Alemtu- auf den Krankheitsverlauf, sondern auch
In der Zusammenschau sind B-Zellen zumab 6 bis 12 Monate. Laborchemische hinsichtlich Nebenwirkungen und pa-
allerdings nicht alleinig für die Entste- Untersuchungen vor Ocrelizumab-Infu- raklinischer Befunde erfolgen. Eine MRT
hung und Aufrechterhaltung der MS sion sind erforderlich. Wichtig ist, dass des Schädels ist 3 Monate („baseline“
verantwortlich: Es gibt Hinweise dafür, in Einzelfällen ggf. von oben genann- nach Einsetzen der therapeutischen Wir-
dass (Gedächtnis-)B-Zellen autoreakti- ten Sicherheitsabständen abgewichen kung) nach Therapiebeginn und im Ver-
ve, autoproliferative [120], proinflam- werden muss, basierend auf einer indi- lauf einmal jährlich sinnvoll. Auf eine
matorische T-Zellen (u. a. TH17-Zellen) viduellen Risiko-Nutzen-Bewertung. Es Kontrastmittelgabe kann dabei verzich-
induzieren, die wiederum eine entschei- wird ein Differenzialblutbild, ein IgG- tet werden [133]. Sollte es notwendig sein,
dende Rolle in den Entzündungskaska- Spiegel im Serum, CRP, Urinstatus und die Ocrelizumab-Therapie umzustellen,
den im ZNS spielen [121–123], und dass ggf. ein Schwangerschaftstest empfohlen. ist eine 6- bis 12-monatige Therapiepau-
„polymorphonuclear myeloid-derived Infektiologisch sollte vor Ocrelizumab- se sinnvoll, ferner sollte eine Zytopenie
suppressor cells“ (PMN-MDSCs) selek- Therapiebeginn eine Hepatitis-B/C-, möglichst abgeklungen sein.
tiv die Akkumulierung von B-Zellen im HIV-, VZV-Serologie sowie bez. Tuber- Sollte es bei einer schubförmigen MS
ZNS kontrollieren [124]. Nichtsdesto- kulose ein Interferon-γ-Freisetzungstest zu Krankheitsaktivität unter Ocrelizu-
trotz war es bis heute nicht möglich, ein (z. B. Quantiferon) erfolgen. Patienten mab kommen, kann eine Umstellung auf
bestimmtes Zielantigen dieser Immun- mit ausgeheilter, nicht mehr aktiver eine andere hochaktive Therapie sinn-
zellen zu identifizieren [125]. Zusätzlich Hepatitis B können ggf. Ocrelizumab voll sein. Der Einsatz von Ocrelizumab
ist bislang unklar, welche Rolle die kleine erhalten, jedoch ist analog zu dem Vor- ist bei PPMS-Patienten im frühen Krank-
Subgruppe der CD20-positiven T-Zel- gehen bei Rituximab eine Vorstellung heitsstadium mit entzündlicher Aktivität
len bei der MS spielt [126]. So zeigte in einem Leberzentrum zur Diskussion sinnvoll [134]. Da Ocrelizumab das einzi-
eine Phase-2a-Studie mit dem CD20- einer prophylaktischen Therapie mit Te- ge zur Behandlung der primär chronisch-
depletierenden Antikörper Ublituximab nofovir und engmaschige Kontrollen der progredienten MS zugelassene Medika-
eine Veränderung des T-Zell-Profils bei HBV-DNA im Blut sinnvoll [129–131]. ment ist, kann bei PPMS-Progression
MS-Patienten unter Therapie [127]. Alle 6 Monate sollte unter Therapie unter Ocrelizumab mangels zugelasse-
das Differenzialblutbild und ein IgG- ner Therapiealternativen keine Empfeh-
Ocrelizumab: Indikationen, Serumspiegel kontrolliert werden. Ocre- lung zur Umstellung erfolgen, sondern
praktische Aspekte und lizumab kann zu einem erniedrigten die Therapie wird in den meisten Fällen
Therapiehinweise IgG-Spiegel führen [132]. Bei erhöh- fortgeführt werden. Patienten, die bereits
ter Infektanfälligkeit und erniedrigtem vor Zulassung von Ocrelizumab auf Ritu-
Die Indikationen von Ocrelizumab sind IgG-Serumspiegel kann eine intravenöse ximab eingestellt sind und keine Krank-
in . Tab. 4, das Anwendungsschema IgG-Substitution nach internistischer heitsaktivität und Nebenwirkungen zei-
in . Tab. 5 und der detaillierte Infusi- Maßgabe erfolgen. Immunphänotypisie- gen, können aus medizinischer Sicht die
onsablauf im Handbuch Ocrelizumab rungen vor und während der Therapie Rituximab-Therapie fortsetzen. Da dies
des Kompetenznetzes Multiple Sklerose sind nicht obligat, sondern fakultativ. „off label“ ist, empfiehlt sich die vorhe-
[128] dargestellt: Hinsichtlich der Indika- Vor Ocrelizumab-Infusion sollte eine rige Einholung einer Kostenübernahme-
tionen ist zu beachten, dass Ocrelizumab Vortherapie mit 100 mg Methylpredni- erklärung der Krankenversicherung.
auch für die Behandlung einer sekundär solon intravenös und ein Antihistamini- Hinsichtlich viraler Epidemien (wie
chronisch-progredienten MS zugelassen kum verabreicht werden, um eine mög- z. B. aktuell SARS-CoV-2/COVID19)
ist, sofern weiterhin aufgelagerte Schübe liche Infusionsreaktion zu minimieren. besteht laut einer Stellungnahme der
vorliegen. Diese relativ breite Zulas- Das medizinische Personal, das Ocre- Deutschen Multiple Sklerose Gesell-
sung liegt ebenfalls für die hochaktive lizumab verabreicht, sollte für die Be- schaft (DMSG) ein erhöhtes Risiko,
Therapie mit Cladribin, jedoch formal handlung schwerer anaphylaktischer Re- unter Ocrelizumab zu erkranken [135].
Der Nervenarzt 8 · 2020 729Übersichten
Da bei Ocrelizumab das Infektionsrisiko für mindestens 12 Monate nach jeder Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme sowie Honorare
und Reisekostenunterstützung durch Allergan, Bayer
unmittelbar nach Infusion am größten Ocrelizumab-Gabe von der EMA emp- Healthcare, Biogen, Celgene, Ipsen, Merck, Merz, No-
ist, kann eine Streckung des Intervalls in- fohlen wird. Neue Daten legen nahe, vartis, Roche, Sanofi-Genzyme und Teva. N. Goebels
dividuell diskutiert werden [136] und die dass dieser Sicherheitsabstand in Zu- hat Forschungsförderung, Reisekostenunterstüt-
zung und/oder Honorare erhalten von BMBF, HHU-
Indikation zur Ersteinstellung ist kritisch kunft möglicherweise verkürzt werden Forschungskommission, Progressive MS Alliance,
zu stellen. Laut Kompetenznetz Multiple kann [85]. Wellcome Trust, Biogen, Novartis, Roche und Sanofi-
Sklerose (KKNMS) besteht bei Patienten Genzyme. O. Aktas erhielt Forschungsförderung durch
das Bundesministerium für Bildung und Forschung
unter Ocrelizumab insbesondere in den Schlussfolgerung (BMBF, NationNMO im KKNMS, FKZ 01GI1602B) sowie
ersten Wochen nach Anwendung eine Bayer Healthcare, Biogen, Novartis, Sanofi-Genzyme
größere Infektionsgefahr, daher sollte in In der Zusammenschau hat man bei und Teva sowie Honorare und Reisekostenunter-
stützung durch Almirall, Bayer Healthcare, Biogen,
dieser Zeit besonders sorgfältig auf die der Behandlung der Multiplen Sklerose Celgene, Medimmune, Merck, Novartis, Roche, Sa-
Vermeidung von Infektionserkrankun- in den letzten Jahren viel erreicht; die nofi-Genzyme, VielaBio und Teva. H.-P. Hartung hat
gen geachtet werden. Bei älteren Pati- Zulassung von Ocrelizumab war ein wei- Honorare erhalten für Tätigkeit in Steering und Data
Monitoring Committees von Bayer Healthcare, Biogen,
enten oder Patienten mit begleitenden terer wichtiger Schritt in die Richtung Celgene Receptos, Geneuro, Medimmune, Merck, No-
Herz- oder Lungenerkrankungen sollte einer effektiven Behandlung von MS-Pa- vartis, Roche, Sanofi Genzyme, Teva, TG Therapeutics,
die Einleitung einer Ocrelizumab-The- tienten. Dieser humanisierte anti-CD20- VielaBio.
rapie ggf. verschoben werden [137]. Die monoklonale Antikörper, zweimal jähr- Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
Schweizerische Multiple Sklerose Gesell- lich intravenös verabreicht, zählt zu den Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
schaft empfiehlt Ocrelizumab-Patienten Hochwirksamkeitsmedikamenten zur Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
angegebenen ethischen Richtlinien.
in der Schweiz, die in einem Gebiet mit Behandlung der schubförmigen MS mit
vielen SARS-CoV-2-Fällen leben, sich einem bislang guten Sicherheitsprofil bei Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
so weit wie möglich zu isolieren, um halbjährlicher Anwendung. Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
ihr Infektionsrisiko zu verringern, und Hervorzuheben ist, dass Ocrelizumab Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
den Beginn einer Ocrelizumab-Therapie das erste Medikament mit Wirksamkeit chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
sorgsam abzuwägen [138]. Die Multiple bei PPMS ist. Wichtig, wie bei jeder im- ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
Sclerosis International Federation rät Pa- munmodulierenden Substanz, sind eine beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
tienten unter Therapie, sich bei Verdacht rigorose Pharmakovigilanz, die Analyse men wurden.
auf, oder bei einer bestätigten Infekti- von Registerdaten und die Ergebnis-
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
on mit SARS-CoV-2 nach vorheriger se von Phase-4-Studien (Beispiel die Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
telefonischer Absprache, beim behan- in Deutschland aktuell rekrutierende Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
delnden Arzt vorzustellen. Das Risiko CONFIDENCE-Studie [64]). Weitere dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
treffende Material nicht unter der genannten Creative
einer schwerwiegenden SARS-CoV-2- mechanistische Studien zur Aufklärung Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
Infektion wird unter Glatirameracetat, der Wirkweise der CD20 B-Zell-Deple- nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
Interferon-β oder Natalizumab als am tion sind angezeigt. die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
geringsten eingeschätzt [139]. Eine ver- einzuholen.
zögerte Ocrelizumab-Gabe kann auch Korrespondenzadresse
aus Sicht des Multiple Sclerosis Trust und Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
Prof. Dr. Hans-Peter Hartung, FRCP Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
der Association of British Neurologists licenses/by/4.0/deed.de.
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum
erwogen werden, um ein Infektionsrisiko Düsseldorf, Medizinische Fakultät, Heinrich-
zu reduzieren [140, 141]. Heine-Universität
Um Infektionskrankheiten vorzubeu- Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, Literatur
gen, sollten alle Patienten, die Ocreli- Deutschland
hans-peter.hartung@uni-duesseldorf.de 1. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, Hemmer B,
zumab bekommen, vor Erstgabe nach
Ciccarelli O (2018) Multiple sclerosis. Lancet
den Empfehlungen der Ständigen Impf- 391:1622–1636. https://doi.org/10.1016/S0140-
Funding. Open Access funding provided by Projekt
kommission (STIKO) für immunsuppri- DEAL.
6736(18)30481-1
mierte Patienten inkl. jährlicher Grip- 2. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR,
Sørensen PS, Thompson AJ et al (2014) Defining
peschutz- und Pneumokokkenimpfung the clinical course of multiple sclerosis: the 2013
vakziniert werden. Zwischen Impfung Einhaltung ethischer Richtlinien revisions. Neurology 83:278–286. https://doi.org/
und Ocrelizumab-Infusion sollte ein 10.1212/WNL.0000000000000560
3. LublinFD(2014)Newmultiplesclerosisphenotypic
Abstand von 6 Wochen liegen, Leben- Interessenkonflikt. J. Graf hat Kongress- und Fort- classification. Eur Neurol 72(Suppl 1):1–5. https://
dimpfungen sind unter Ocrelizumab bildungsunterstützung von Biogen, Merck Serono, doi.org/10.1159/000367614
kontraindiziert. Sanofi-Genzyme, Grifols sowie ein Forschungsstipen- 4. Kinzel S, Weber MS (2016) B cell-directed
dium von der Deutschen Forschungsgemeinschaft therapeutics in multiple sclerosis: rationale and
Ocrelizumabdarfwährend derSchwan- (Projektnummer 438899010) erhalten. P. Albrecht clinical evidence. CNS Drugs 30:1137–1148.
gerschaft und Stillzeit nicht angewendet erhielt Forschungsförderung durch den Europäischen https://doi.org/10.1007/s40263-016-0396-6
werden, weswegen eine wirksame Emp- Fonds für Regionale Entwicklung (EFRE, FKZ 0801739) 5. Gingele S, Skripuletz T, Jacobs R (2020) Role of
sowie Allergan, Biogen, Celgene, Ipsen, Merz, Merck, CD20+ T cells in multiple sclerosis: implications
fängnisverhütung unter Ocrelizumab
730 Der Nervenarzt 8 · 2020for treatment with ocrelizumab. Neural Regen Res 18. Leussink VI, Lehmann HC, Meyer zu Hörste G, eu/en/documents/product-information/ocrevus-
15:663–664. https://doi.org/10.4103/1673-5374. Hartung H-P, Stüve O, Kieseier BC (2008) Rituximab epar-product-information_de.pdf. Zugegriffen:
266913 induces clinical stabilization in a patient with 01.02.2020
6. Beers SA, Chan CHT, French RR, Cragg MS, fulminant multiple sclerosis not responding to 31. Havrdová E, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G,
Glennie MJ (2010) CD20 as a target for therapeutic natalizumab. Evidence for disease heterogeneity. Hartung H-P, Kappos L et al (2018) No evidence
type I and II monoclonal antibodies. Semin J Neurol 255:1436–1438. https://doi.org/10.1007/ of disease activity (NEDA) analysis by epochs in
Hematol 47:107–114. https://doi.org/10.1053/j. s00415-008-0956-x patients with relapsing multiple sclerosis treated
seminhematol.2010.01.001 19. Stüve O, Leussink VI, Fröhlich R, Hemmer B, with ocrelizumab vs interferon beta-1a. Mult Scler
7. Greenfield AL, Hauser SL (2018) B-cell therapy for Hartung H-P, Menge T, Kieseier BC (2009) Long- J Exp Transl Clin 4:2055217318760642. https://doi.
multiple sclerosis: entering an era. Ann Neurol term B-lymphocyte depletion with rituximab org/10.1177/2055217318760642
83:13–26. https://doi.org/10.1002/ana.25119 in patients with relapsing-remitting multiple 32. McCoolR, WilsonK, ArberM, FleetwoodK, ToupinS,
8. Butler LA, Tam CS, Seymour JF (2017) Dancing sclerosis. Arch Neurol 66:259–261. https://doi.org/ ThomHetal(2019)Systematicreviewandnetwork
partners at the ball: rational selection of next 10.1001/archneurol.2008.551 meta-analysis comparing ocrelizumab with other
generation anti-CD20 antibodies for combination 20. Bar-Or A, Calabresi PAJ, Arnold D, Arnlod D, treatments for relapsing multiple sclerosis. Mult
therapy of chronic lymphocytic leukemia in the Markowitz C, Shafer S et al (2008) Rituximab in Scler Relat Disord 29:55–61. https://doi.org/10.
novel agents era. Blood Rev 31:318–327. https:// relapsing-remitting multiple sclerosis: A 72-week, 1016/j.msard.2018.12.040
doi.org/10.1016/j.blre.2017.05.002 open-label, phase I trial. Ann Neurol 63:395–400. 33. Alcalá C, Gascón F, Pérez-Miralles F, Gil-Perotín S,
9. Montalban X, Arnold DL, Weber MS, Staikov I, https://doi.org/10.1002/ana.21363 Navarré A, Boscá I et al (2018) Efficacy and
Piasecka-Stryczynska K, Willmer J et al (2019) 21. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, safety of rituximab in relapsing and progressive
Placebo-controlled trial of an oral BTK inhibitor in Antel J, Fox RJ et al (2008) B-cell depletion with multiple sclerosis: a hospital-based study. J Neurol
multiple sclerosis. N Engl J Med 380:2406–2417. rituximabinrelapsing-remittingmultiplesclerosis. 265:1690–1697. https://doi.org/10.1007/s00415-
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901981 N Engl J Med 358:676–688. https://doi.org/10. 018-8899-3
10. Bar-Or A, Grove RA, Austin DJ, Tolson JM, 1056/NEJMoa0706383 34. Durozard P, Maarouf A, Boutiere C, Ruet A,
VanMeter SA, Lewis EW et al (2018) Subcutaneous 22. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Brochet B, Vukusic S et al (2018) Efficacy of
ofatumumab in patients with relapsing-remitting Antel J, Simon J et al (2009) Rituximab in patients rituximab in refractory RRMS. Mult Scler. https://
multiple sclerosis: The MIRROR study. Neurology withprimaryprogressivemultiplesclerosis:Results doi.org/10.1177/1352458518772748
90:e1805–e1814. https://doi.org/10.1212/WNL. of a randomized double-blind placebo-controlled 35. Naegelin Y, Naegelin P, von Felten S, Lorscheider J,
0000000000005516 multicenter trial. Ann Neurol 66:460–471. https:// Sonder J, Uitdehaag BMJ et al (2019) Association
11. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen J, Comi G, Correale doi.org/10.1002/ana.21867 of Rituximab treatment with disability progression
J, Coyle PK, Cross AH, de Seze J, Montalban X, 23. Hartung H-P, Aktas O (2009) Bleak prospects for among patients with secondary progressive
Selmaj K, Wiendl H, Goodyear A, Häring DA, primary progressive multiple sclerosis therapy: multiple sclerosis. JAMA Neurol. https://doi.org/
Kerloeguen C, Tomic D, Willi R, Ramanathan downs and downs, but a glimmer of hope. Ann 10.1001/jamaneurol.2018.4239
K, Merschhemke M, Kappos L (2019) Efficacy Neurol 66:429–432. https://doi.org/10.1002/ana. 36. Turner B, Cree BAC, Kappos L, Montalban X,
and safety of ofatumumab versus teriflunomide 21880 Papeix C, Wolinsky JS et al (2019) Ocrelizumab
in relapsing multiple sclerosis: results of the 24. Kappos L, Li D, Calabresi PA, O’Connor P, Bar- efficacy in subgroups of patients with relapsing
phase 3 ASCLEPIOS I and II trials. https:// Or A, Barkhof F et al (2011) Ocrelizumab in multiple sclerosis. J Neurol. https://doi.org/10.
onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2019/ relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, 1007/s00415-019-09248-6
stockholm/279581/stephen.hauser.efficacy.and. randomised, placebo-controlled, multicentre trial. 37. D’Amico E, Zanghì A, Chisari CG, Lo Fermo S,
safety.of.ofatumumab.versus.teriflunomide.in. Lancet 378:1779–1787. https://doi.org/10.1016/ Toscano S, Arena S et al (2019) Effectiveness and
html. Zugegriffen: 30.01.2020 S0140-6736(11)61649-8 safety of Rituximab in demyelinating diseases
12. Svenningsson A, Bergman J, Dring A, Vågberg M, 25. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, spectrum: an Italian experience. Mult Scler Relat
BirganderR,LindqvistTetal(2015)Rapiddepletion Hartung H-P, Hemmer B et al (2017) Ocrelizumab Disord 27:324–326. https://doi.org/10.1016/j.
of B lymphocytes by ultra-low-dose rituximab versus interferon beta-1a in relapsing multiple msard.2018.09.041
delivered intrathecally. Neurol Neuroimmunol sclerosis. N Engl J Med 376:221–234. https://doi. 38. Zecca C, Bovis F, Novi G, Capobianco M, Lanzillo R,
Neuroinflamm 2:e79. https://doi.org/10.1212/ org/10.1056/NEJMoa1601277 Frau J et al (2019) Treatment of multiple sclerosis
NXI.0000000000000079 26. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, with rituximab: A multicentric Italian-Swiss
13. Komori M, Lin YC, Cortese I, Blake A, Ohayon J, Bar-Or A, Comi G et al (2017) Ocrelizumab versus experience. Mult Scler. https://doi.org/10.1177/
Cherup J et al (2016) Insufficient disease inhibition placebo in primary progressive multiple sclerosis. 1352458519872889
by intrathecal rituximab in progressive multiple N Engl J Med 376:209–220. https://doi.org/10. 39. Salzer J, Svenningsson R, Alping P, Novako-
sclerosis. AnnClinTranslNeurol3:166–179. https:// 1056/NEJMoa1606468 va L, Björck A, Fink K et al (2016) Rituximab
doi.org/10.1002/acn3.293 27. Fox EJ, Markowitz C, Applebee A, Montalban X, in multiple sclerosis: A retrospective observa-
14. Li R, Patterson KR, Bar-Or A (2018) Reassessing Wolinsky JS, Belachew S et al (2018) Ocrelizumab tional study on safety and efficacy. Neurology
B cell contributions in multiple sclerosis. Nat reduces progression of upper extremity impair- 87:2074–2081. https://doi.org/10.1212/WNL.
Immunol 19:696–707. https://doi.org/10.1038/ mentinpatientswithprimaryprogressivemultiple 0000000000003331
s41590-018-0135-x sclerosis: findings from the phase III randomized 40. Spelman T, Frisell T, Piehl F, Hillert J (2018)
15. Monson NL, Cravens PD, Frohman EM, Hawker K, ORATORIO trial. Mult Scler 24:1862–1870. https:// Comparative effectiveness of rituximab relative
Racke MK (2005) Effect of rituximab on the doi.org/10.1177/1352458518808189 to IFN-β or glatiramer acetate in relapsing-
peripheral blood and cerebrospinal fluid B cells 28. Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, Arnold DL, remitting MS from the Swedish MS registry.
in patients with primary progressive multiple Wang Q, Bernasconi C, Model F, Koendgen H, MultScler24:1087–1095. https://doi.org/10.1177/
sclerosis. Arch Neurol 62:258–264. https://doi.org/ Manfrini M, Belachew S, Hauser SL (2020) 1352458517713668
10.1001/archneur.62.2.258 Progression independent of relapse activity 41. Granqvist M, Boremalm M, Poorghobad A,
16. Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, in patients with typical relapsing multiple Svenningsson A, Salzer J, Frisell T, Piehl F (2018)
Lyons J-A (2006) Rituximab reduces B cells and sclerosis: pooled analysis of 2 randomized clinical Comparative effectiveness of rituximab and other
T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis trials. JAMA Neurol. https://doi.org/10.1001/ initial treatment choices for multiple sclerosis.
patients. J Neuroimmunol 180:63–70. https://doi. jamaneurol.2020.1568 JAMA Neurol 75:320–327. https://doi.org/10.
org/10.1016/j.jneuroim.2006.06.029 29. Nosadini M, Alper G, Riney CJ, Benson LA, 1001/jamaneurol.2017.4011
17. Stüve O, Cepok S, Elias B, Saleh A, Hartung H-P, Mohammad SS, Ramanathan S et al (2016) 42. Cree BA (2018) Rituximab is an acceptable
Hemmer B, Kieseier BC (2005) Clinical stabilization Rituximab monitoring and redosing in pediatric alternative to ocrelizumab for treating multiple
and effective B-lymphocyte depletion in the neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol sclerosis—commentary. MultScler24:1161–1162.
cerebrospinal fluid and peripheral blood of Neuroimmunol Neuroinflamm 3:e188. https://doi. https://doi.org/10.1177/1352458518760717
a patient with fulminant relapsing-remitting org/10.1212/NXI.0000000000000188 43. Piehl F, Hillert J (2018) Rituximab is an acceptable
multiple sclerosis. Arch Neurol 62:1620–1623. 30. European Medical Agency (EMA) (2018) Ocre- alternative to ocrelizumab for treating multiple
https://doi.org/10.1001/archneur.62.10.1620 lizumab: Zusammenfassung der Merkmale sclerosis—Yes. Mult Scler 24:1157–1159. https://
des Arzneimittels. https://www.ema.europa. doi.org/10.1177/1352458518757930
Der Nervenarzt 8 · 2020 731Sie können auch lesen
